CN117538461A - 一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法 - Google Patents

一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，涉及药物分析检测技术领域，所述检测方法包括以下步骤：配制溶液；采用高效液相色谱法对所述盐酸贝那普利片有关物质进行检测。该检测方法具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，且相较于现有检测方法，本发明提高了检测效率和检测准确性、缩减了检测成本、改善了所得图谱中杂质的峰型和分离度等，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。

Description

一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其涉及一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法。
背景技术
盐酸贝那普利片的活性成分为盐酸贝那普利（化学名称为：3-{[（1-乙氧羰基）-3-苯基-（1s）-丙基]氨}-2，3，4，5-四氢-2-氧-1-氢-1-（3s）-苯并氮卓-1-乙酸单盐酸盐），其剂型为片剂，规格有5 mg、10 mg、20 mg。盐酸贝那普利片的适应症为各期高血压充血性心力衰竭作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA分级Ⅱ-Ⅳ)的辅助治疗。
药品的有关物质的控制对药品质量控制至关重要，而目前针对盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，中国药典中未收录盐酸贝那普利片的有关物质检测方法，仅美国药典（USP-NF2021）及国家药品标准（WS1-（X-347）-2003Z）中收载盐酸贝那普利片的有关物质检测的方法。但经发明人方法重现后发现，现有盐酸贝那普利片有关物质检测方法主要存在不能有效分离已知杂质和未知杂质，且美国药典的流动相中含有离子对试剂，不利于色谱柱的使用等缺陷。为了保证该制剂在研究、生产、贮存、销售和使用过程中的质量，确保药品安全有效，亟需提供一种分离度高、灵敏度佳、专属性强且各杂质之间的分离度好的盐酸贝那普利片有关物质检测方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，针对盐酸贝那普利片中多个有关物质进行快速高效检测，分离度好、灵敏度高，有利于提高盐酸贝那普利片的质量标准。尤其是针对盐酸贝那普利片中如盐酸贝那普利杂质C等降解杂质，建立了一种分离度高、专属性强、简单高效的有关物质检测方法，利于产品的质量控制。
本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，如图1所示，所述检测方法包括以下步骤：
配制溶液；
采用高效液相色谱法对所述盐酸贝那普利片有关物质进行检测；
其中，所述溶液包括供试品溶液、对照溶液和对照品溶液；
所述高效液相色谱法的条件包括：
流动相A：由体积比为（15~20）:（35~40）:（40~50）的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成；
流动相B：甲醇；
以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.07~0.12 mol的氯化钾、0.008~0.012mol的盐酸和3.4~3.8 g的高氯酸钠一水合物。
进一步地，所述流动相A是由体积比为17:38:45的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成。
进一步地，以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.09 mol的氯化钾、0.01mol的盐酸和3.6 g的高氯酸钠一水合物。
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
洗脱方式：采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，梯度洗脱程序如下：
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱；
检测波长：235~245 nm；
柱温：25~35 ℃；
流速：0.8~1.2 ml/min；
进样量：15~25 μl。
进一步地，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：Ultimate XB-C18；
检测波长：240 nm；
柱温：30 ℃；
流速：1.0 ml/min；
进样量：20 μl。
进一步地，所述盐酸贝那普利片有关物质包括盐酸贝那普利杂质A（简称为杂质A）、盐酸贝那普利杂质B（简称为杂质B）、盐酸贝那普利杂质D（简称为杂质D）、盐酸贝那普利杂质E（简称为杂质E）、盐酸贝那普利杂质F（简称为杂质F）、盐酸贝那普利杂质G（简称为杂质G）、降解杂质；所述降解杂质包括盐酸贝那普利杂质C（简称为杂质C）。优选地，所述盐酸贝那普利片有关物质为盐酸贝那普利杂质C。
进一步地，供试品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片溶解于所述流动相A中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.05~0.15 mg的供试品溶液。优选地，供试品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片溶解于所述流动相A中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.1 mg的供试品溶液。
进一步地，供试品溶液中含有：对照溶液的配制包括以下过程：取适量所述供试品溶液并用所述流动相A稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.5~1.5 μg的对照溶液。优选地，对照溶液的配制包括以下过程：取适量所述供试品溶液并用所述流动相A稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利1 μg的对照溶液。
进一步地，对照品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片有关物质对照品溶解于0.08~0.12 mol/L氢氧化钠溶液中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利片有关物质对照品2~4 μg的对照品溶液；所述盐酸贝那普利片有关物质对照品包括盐酸贝那普利杂质C。优选地，对照品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片有关物质对照品溶解于0.1 mol/L氢氧化钠溶液中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利片有关物质对照品3 μg的对照品溶液；所述盐酸贝那普利片有关物质对照品包括盐酸贝那普利杂质C。
本发明实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
1）本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。
2）相较于现有盐酸贝那普利片有关物质检测方法（如美国药典记载和国家药品标准记载），本发明提供的检测方法所得结果，不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性。
3）相较于现有盐酸贝那普利片有关物质检测方法（如美国药典记载和国家药品标准记载），本发明提供的检测方法中流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命。同时，无辅料干扰，专属性更优。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法的流程示意图。
图2为本发明实施例1中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图3为本发明实施例2中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图4为本发明实施例3中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图5为本发明对比例1中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图6为本发明对比例2中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图7为本发明对比例3中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图8为本发明对比例4中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图9为本发明对比例5中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
图10为本发明对比例6中测定盐酸贝那普利片有关物质的典型图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
下面结合具体的实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
下述实施例、对比例和测试例所涉及的主要设备信息和主要原料信息如下：
表 1 主要仪器信息列表
表 2 主要物料信息列表
表 3 主要试剂信息列表
表 4 主要对照品信息列表
实施例1
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
步骤（1）、配制溶液：
步骤（1.1）供试品溶液： 取本品细粉适量，精密称定，加流动相A（流动相A是由体积比为17:38:45的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成；以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.09 mol的氯化钾、0.01mol的盐酸和3.6 g的高氯酸钠一水合物；下同）使盐酸贝那普利溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.1mg的溶液，滤过，取续滤液，得供试品溶液；
步骤（1.2）对照溶液：精密量取步骤（1.1）所得供试品溶液适量，用流动相A稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利1μg的溶液，得对照溶液；
步骤（1.3）对照品溶液：取盐酸贝那普利杂质C对照品适量，精密称定，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，用流动相A定量稀释制成每1ml中含3μg的溶液，得对照品溶液；
步骤（2）、采用高效液相色谱法对所述盐酸贝那普利片有关物质进行检测：
步骤（2.1）色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱（月旭Ultimate XB-C18（4.6mm×250mm，5μm））；以氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：38：45，v/v/v）为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，按如下所示的梯度洗脱程序进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0 ml；检测波长为240 nm；柱温30 ℃；进样体积20 μl；梯度洗脱程序如下：
步骤（2.2）测定：精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；限定：限度 供试品溶液的色谱图中，如有与杂质C保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过3.0%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%）；除杂质C峰外各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积的2倍（2.0%）。
测定结果：本例测定的典型图谱如图2所示。由图2可知，本例中（1）空白溶剂对主成分、已知杂质及其他杂质检出均无干扰；（2）对照品溶液中，已知杂质之间，主成份与相邻杂质之间的分离度均不小于2.0。因此，本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1和对比例2所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性；同时，流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命。同时，无辅料干扰，专属性更优。
实施例2
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤（2.1）中：流动相A：由体积比为15:35:50的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成，以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.07 mol的氯化钾、0.008mol的盐酸和3.4g的高氯酸钠一水合物；检测波长：235~245 nm；柱温：25 ℃；流速：0.8 ml/min；进样量：15 μl。
测定结果：本例测定的典型图谱如图3所示。由图3可知，本例中（1）空白溶剂对主成分、已知杂质及其他杂质检出均无干扰；（2）对照品溶液中，已知杂质之间，主成份与相邻杂质之间的分离度均不小于2.0。因此，本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1和对比例2所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性；同时，流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命。同时，无辅料干扰，专属性更优。
实施例3
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，与实施例1的区别仅在于：
步骤（2.1）中：流动相A：由体积比为20:40:40的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成，以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.12 mol的氯化钾、0.012mol的盐酸和3.8 g的高氯酸钠一水合物；检测波长：235~245 nm；柱温：35 ℃；流速：1.2 ml/min；进样量：25 μl。
测定结果：本例测定的典型图谱如图4所示。由图4可知，本例中（1）空白溶剂对主成分、已知杂质及其他杂质检出均无干扰；（2）对照品溶液中，已知杂质之间，主成份与相邻杂质之间的分离度均不小于2.0。因此，本发明提供了一种盐酸贝那普利片有关物质检测的新方法，具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性；同时，相较于对比例1和对比例2所得典型图谱可知，本发明提供的检测方法不管是杂质的峰型还是分离度，较原色谱条件均有显著改善，提高了检测准确性；同时，流动相的组成更为简单，配制过程更为简洁，且未使用离子对试剂。提高了试验效率，延长了色谱柱使用寿命。同时，无辅料干扰，专属性更优。
对比例1
本例采用现有国家药品标准[WS1-（X-347）-2003Z]记载的方法进行盐酸贝那普利片有关物质的检测，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：月旭Ultimate XB-C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：25：58）；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；
（2）溶液配制：溶剂：流动相；盐酸贝那普利贮备液：取盐酸贝那普利原料10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；杂质C贮备液：取杂质C（贝那普利拉）对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；混合溶液：精密量取盐酸贝那普利贮备液和杂质C贮备液各5ml，置同一50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；供试品溶液：精密量取盐酸贝那普利贮备液1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质C定位溶液：精密量取杂质C贮备液5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；
（3）测定：精密量取空白溶剂、混合溶液、供试品溶液和定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图5和表5所示。由图5可知：在该色谱条件，该色谱图中供试品溶液中杂质C峰与相邻未知峰间的分离度较差。
表 5 国家药品标准[WS1-（X-347）-2003Z]方法重现结果
对比例2
本例采用现有美国药典记载的方法进行盐酸贝那普利片有关物质的检测，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：Waters μBondapak C18 125A（3.9mm×30cm，10μm）；流动相：四丁基溴化铵溶液（取四丁基溴化铵0.81g，加水360ml，含0.2ml冰醋酸）-甲醇（36：64）；
检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；
（2）溶液配制：溶剂：流动相；供试品溶液：取盐酸贝那普利原料10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释制至刻度，摇匀；杂质B贮备液（1）：取杂质B对照品10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；杂质B贮备液（2）：精密量取杂质B贮备液（1）1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；杂质B定位溶液：精密量取杂质B贮备液（2）1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质C贮备液：取“国家药品标准[WS1-（X-347）-2003Z]有关物质方法重现”项下配制；杂质C定位溶液：精密量取杂质C贮备液5ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质D定位溶液：取杂质D对照品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质D贮备液；精密量取杂质D贮备液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质E定位溶液：取杂质E对照品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质E贮备液；精密量取杂质E贮备液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质F定位溶液：取杂质F对照品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质F贮备液；精密量取杂质F贮备液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质G定位溶液：取杂质G对照品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质G贮备液；精密量取杂质G贮备液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；盐酸贝那普利贮备液：取盐酸贝那普利原料10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；系统适用性溶液：精密量取盐酸贝那普利贮备液和杂质B贮备液（1）各0.4ml，用溶剂稀释至1ml，摇匀；
（3）测定：精密量取空白溶剂、系统适用性溶液、各杂质定位和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图6和表6（表格中“NA”表示不适用，下同）所示。由图6可知：在该色谱条件下，供试品溶液中杂质C峰与相邻未知峰间的分离度较差，且流动相中含有较高比例离子对试剂，对色谱柱损耗较大，故不采用。
表 6 美国药典药典方法重现结果
对比例3
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：月旭Ultimate XB-C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：33：50）；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；
进样体积：20μl；
（2）溶液配制：溶剂：流动相；供试品溶液：取盐酸贝那普利原料10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释制至刻度，摇匀；其余混合溶液和杂质C定位溶液与对比例1相同；
（3）测定：精密量取溶剂、混合溶液、杂质C定位溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图7和表7所示。由图7可知：在该色谱条件下溶剂峰干扰未知杂质检出。
表 7
对比例4
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：Inertsil® ODS-3 C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：30：53）；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；
（2）溶液配制：溶剂：流动相；杂质B贮备液、杂质D贮备液、杂质E贮备液、杂质F贮备液、杂质G贮备液与对比例2相同；杂质B定位溶液：精密量取杂质B贮备液1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；杂质C定位溶液与对比例1相同；杂质D、杂质E、杂质F、杂质G定位溶液：精密量取各杂质贮备液0.1ml，分别置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；供试品溶液：取盐酸贝那普利片（处方12-20180823-2-0天）1片，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液；
（3）测定：精密量取空白溶剂、供试品溶液和各杂质定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图8和表8所示。由图8可知：在该色谱条件下杂质E与溶剂峰重合，干扰杂质E峰检出；杂质F与未知峰有重叠，干扰杂质F检出。
表 8
对比例5
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：月旭Ultimate XB-C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：38：45）；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；
（2）溶液配制：溶剂：取自对比例4；杂质B、杂质E、杂质F定位溶液取自对比例4；杂质C定位溶液取自对比例1；
（3）测定：精密量取空白溶剂和各杂质定位溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图9和表9所示。由图9可知：在该色谱条件下杂质B在40min内未出峰。
表 9
对比例6
本例提供一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，包括以下过程：
（1）色谱条件：色谱柱：月旭Ultimate XB-C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相A：氯化钾高氯酸钠缓冲液（每1000ml水中含氯化钾0.09mol、盐酸0.01mol和高氯酸钠一水合物3.6g）-水-甲醇（17：38：45）；流动相B：甲醇；按如下进行梯度洗脱；检测波长：240nm；
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl；梯度洗脱程序：时间为0 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为10 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为30 min，流动相A:流动相B为70:30，v/v；时间为50 min，流动相A:流动相B为70:30，v/v；时间为51min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；时间为60 min，流动相A:流动相B为100:0，v/v；
（2）溶液配制：溶剂：流动相A；杂质B、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G定位溶液：取自对比例4下；杂质C定位溶液：取自对比例1下；盐酸贝那普利贮备液：取自对比例2下；混合溶液：精密量取杂质C定位溶液3ml，杂质B、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G定位溶液和盐酸贝那普利贮备液各1ml，置同一10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；
（3）测定：精密量取空白溶剂和混合溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：本例测定的典型图谱如图10和表10所示。由图10可知：在该色谱条件下基线波动大，不符合要求。
表 10
测试例
为了验证本发明提供的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法的科学性及合理性，对此方法（以实施例1提供检测条件参数为例）按照《中国药典》(2020年版第四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则)进行方法学验证，验证项目包括系统适用性(进样精密度)、专属性、定量限及检测限、准确度、线性与范围、校正因子、精密度(重复性和中间精密度)、溶液稳定性、滤膜及耐用性，测试结果表明上述测试项目均符合要求。
部分测试结果具体如下：
1）专属性：空白干扰及系统适用性试验：空白溶剂及空白辅料均不干扰各待测成分的检测；各成分之间均能良好分离，互不干扰测定；滤膜吸附试验：如表11所示，使用津腾尼龙滤膜弃去初滤液2ml及以上体积，测得回收率在98%~102%之间，滤膜（津腾，尼龙，孔径0.45μm，直径25mm）对各成分均无吸附，弃去初滤液至少2ml即可；强制降解试验：1.空白辅料在各破坏条件下均不干扰各成分检出；2.盐酸贝那普利原料、自制制剂及参比制剂在各破坏条件下主峰峰纯度均符合要求（最小峰纯度指数为正值或纯度角度＜纯度阈值）；3.盐酸贝那普利原料、自制制剂及参比制剂在各破坏条件下均物料守恒；4.盐酸贝那普利原料在干热、高湿条件下稳定，未降解出杂质；在光破坏条件下相对稳定；在其他条件下均不稳定。
2）定量限检测限：定量限：如表12所示，各待测成分的定量限浓度色谱峰峰面积重复性好（RSD≤20%），符合各杂质的检测灵敏度要求。检测限：如表13所示，各待测成分的检测限浓度色谱峰信噪比均大于3，符合测定要求。
3）线性与范围：如表14所示，各待测成分的线性关系均好，符合要求。
4）溶液稳定性：1.对照溶液室温放置24小时内，峰面积的RSD值小于2%，溶液稳定。2.供试品（加标）溶液室温放置24小时内，各成分含量（按面积归一化法计）基本无变化，无新增杂质，溶液稳定。3.混合对照品溶液室温放置24小时内，杂质C和盐酸贝那普利峰面积的回收率均在98%~102%之间，溶液稳定。
5）精密度：如表15所示，杂质C含量的RSD均小于2%，杂质B、D、E、F、G含量的RSD均小于3%，方法的重复性好。
6）准确度：如表16所示，测定杂质C回收率均值在92%~105%之间，杂质B、D、E、F、G回收率均值在90%~108%之间，各成分的RSD值均符合要求，方法的准确度好。
7）耐用性：在流速（±0.1ml/min）、波长（±2nm）、柱温（±5℃）、高氯酸钠溶液浓度（±5%）、不同色谱柱（同厂家同规格不同序列号、不同厂家同规格）的微小变动条件下，测定各成分含量与原条件比较无明显差异（差异在±0.1%以内），混合溶液中各成分间的分离度均符合要求（>1.5），方法耐用性好。
表 11
表 12
表 13
表 14
表 15
表 16
综上所述，本发明提供的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，该检测方法具有分离度好、灵敏度高、简单高效、成本低等特点，可准确反映盐酸贝那普利片中有关物质的含量，适合盐酸贝那普利片有关物质的检测及质量控制，从而为合理的质量标准制定提供依据，以便更好控制和掌握产品质量，确保食用和药用的安全性。
本发明的各种实施例可以以一个范围的形式存在；应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所述范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
配制溶液；
采用高效液相色谱法对所述盐酸贝那普利片有关物质进行检测；
其中，所述溶液包括供试品溶液、对照溶液和对照品溶液；
所述高效液相色谱法的条件包括：
流动相A：由体积比为（15~20）:（35~40）:（40~50）的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成；
流动相B：甲醇；
以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.07~0.12 mol的氯化钾、0.008~0.012mol的盐酸和3.4~3.8 g的高氯酸钠一水合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A是由体积比为17:38:45的氯化钾高氯酸钠缓冲液、水和甲醇组成。
3. 根据权利要求1所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，以每1000 ml水计，所述氯化钾高氯酸钠缓冲液中含有0.09 mol的氯化钾、0.01mol的盐酸和3.6g的高氯酸钠一水合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
洗脱方式：采用梯度洗脱方式，以体积百分数计，梯度洗脱程序如下：
。
5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充的色谱柱；
检测波长：235~245 nm；
柱温：25~35 ℃；
流速：0.8~1.2 ml/min；
进样量：15~25 μl。
6.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法的条件还包括：
色谱柱：Ultimate XB-C18；
检测波长：240 nm；
柱温：30 ℃；
流速：1.0 ml/min；
进样量：20 μl。
7.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，所述盐酸贝那普利片有关物质包括盐酸贝那普利杂质A、盐酸贝那普利杂质B、盐酸贝那普利杂质D、盐酸贝那普利杂质E、盐酸贝那普利杂质F、盐酸贝那普利杂质G、降解杂质；所述降解杂质包括盐酸贝那普利杂质C。
8. 根据权利要求1-4任一项所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，供试品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片溶解于所述流动相A中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.05~0.15 mg的供试品溶液。
9. 根据权利要求8所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，对照溶液的配制包括以下过程：取适量所述供试品溶液并用所述流动相A稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利0.5~1.5 μg的对照溶液。
10. 根据权利要求1-4任一项所述的盐酸贝那普利片有关物质的检测方法，其特征在于，对照品溶液的配制包括以下过程：取适量盐酸贝那普利片有关物质对照品溶解于0.08~0.12 mol/L氢氧化钠溶液中并定量稀释制成每1ml中含盐酸贝那普利片有关物质对照品2~4 μg的对照品溶液；所述盐酸贝那普利片有关物质对照品包括盐酸贝那普利杂质C。
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