CN113533542A - 一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法，包括如下步骤：取待测样品，采用高效液相色谱法检测，其中，固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶、辛烷基硅烷键合硅胶或苯基键合硅胶任意一种为填充剂；流动相：以缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺的混合溶液为流动相A和流动相B。本发明盐酸米那普仑中有关物质的检测方法可以对盐酸米那普仑存在的杂质进行有效分离并定量测定，从而有效控制盐酸米那普仑原料药和制剂的质量。本发明方法专属性强，灵敏度高，重复性好，准确度良好。

Description

一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法，属于医药领域。
背景技术
盐酸米那普仑(Milnacipran Hydrochloride)是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，由法国Pierre Fabre Medicament公司研制开发，并于1997年上市的一种治疗抑郁症的药物，2009年获得美国FDA批准用于治疗纤维肌痛综合症。
盐酸米那普仑对5-羟色胺及去肾上腺素具有高亲和力，而对α1-肾上腺素受体、毒蕈碱受体和H1组胺受体无亲和力，对单胺氧化酶活性也没有影响。由于其不参与细胞色素P450酶的反应，因而与其他药物很少发生相互作用，耐受性较好，即使长期持久性用药，也没有发现受体调节的异常现象。与三环类和SSRIs类抗抑郁药相比，盐酸米那普仑的抗抑郁效果更加显著，明显优于安慰剂，且无三环类常见的嗜睡和抗胆碱能作用，恶心、呕吐等胃肠道不良反应也较SSRIs少见，但以排尿困难和震颤较为明显。盐酸米那普仑不仅可以用于抑郁症的急性期治疗和维持期治疗，还可以用于治疗中风后抑郁、脑外伤后抑郁以及慢性疼痛综合征，是一种十分有前景的抗抑郁药。
盐酸米那普仑化学名称为：2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，分子式为：C15H22N2O·HCl，化学结构如下：
Figure BDA0002452164180000011
盐酸米那普仑的通用合成方法已在专利EP0200638A1和CN101107228中公开，其以内酯为起始物料，经开环及酰胺化，然后用二氯亚砜氯代得到中间体，后再经烷基化，脱保护得到米那普仑，最后经盐酸酸化成盐，得到盐酸米那普仑。在合成盐酸米那普仑过程中，会产生较多杂质，包括制备过程中引入的反应原料，反应中间体，生成的反应副产物以及药物自生降解产生的降解杂质等。以上杂质均称为盐酸米那普仑的有关物质，需要进行严格的质量控制。其包含的杂质结构如下表所示：
Figure BDA0002452164180000021
Figure BDA0002452164180000031
现有报道的盐酸米那普仑分析检测方法，主要是针对盐酸米那普仑进行定量或定性分析，以及对一些生物样品中含有的微量盐酸米那普仑进行定量或定性分析，但对盐酸米那普仑有关物质的分析研究报道还比较少，目前并无能同时分离检测盐酸米那普仑上述11种杂质的分析检测方法报道。盐酸米那普仑中的有关物质会严重影响药品的纯度，是决定药品是否合格的关键因素之一。因此，实现对盐酸米那普仑所有潜在杂质的有效分离检测对于控制产品质量具有重要意义。
发明内容
为了有效控制盐酸米那普仑的质量品质，本发明提供了一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法，取待测样品，采用高效液相色谱法检测，其中，固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶、辛烷基硅烷键合硅胶或苯基键合硅胶任意一种为填充剂；流动相：以缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺的混合溶液为流动相A和流动相B。
进一步地，包括如下步骤：
a、取待测样品，加稀释液溶解，得供试品溶液；
b、取盐酸米那普仑和有关物质对照品，用稀释液溶解，得对照品溶液；
c、采用高效液相色谱法对供试品溶液、系统适应性溶液进行检测，其中，
流动相A中，缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺体积比1600～1700：160：160：3～6；流动相B中，缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺体积比600：700：700：3～6；
流动相梯度洗脱程序为：0～3min，90～100％→90～100％A，3～25min，90～100％→50～60％A，25～35min，50～60％→60～67％A，35～50min，60～67％→60～67％A，50～50.5min，60～67％→0～10％A，50.5～65min，0～10％→0～10％；
所述稀释液为含10～90％乙腈或甲醇的水溶液。
进一步地，所述检测方法还包括制备对照溶液，采用高效液相色谱法检测，其中对照溶液是步骤a供试品溶液加稀释液稀释100～1000倍制备而成，优选稀释1000倍。
进一步地，步骤a)所述待测样品与稀释液的质量体积比为5～25mg：10ml。
更进一步地，所述待测样品为盐酸米那普仑粗品、盐酸米那普仑原料药或盐酸米那普仑片；所述稀释液为含20％乙腈的水溶液。
更进一步地，步骤b)所述有关物质为IMA、IML、IMK、IMB、1C、IMD、IME、1D、IMF、IMJ和/或IMI。
更进一步地，步骤c)所述流动相A是缓冲盐溶液，甲醇，乙腈和三乙胺体积比1680：160：160：3～6的混合溶液；
梯度洗脱程序为：0～3min，100％→100％A，3～25min，100％→56％A，25～35min，56→65％A；35～50min，65％→65％A，50～50.5min，65％→0％A，50.5～65min，0％→0％。
进一步地，所述固定相为Agilent Infinity Lab Poroshell 120SB-Aq，填料粒径为2.7μm；所述检测波长为200～230nm，流速为0.5～1.5ml/min，柱温为20～40℃，进样量5～20μl，优选：检测波长为220nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，进样量5μl。
进一步地，所述流动相pH值为1.0～3.0，优选流动相pH值1.5～1.8，进一步优选1.6；所述流动相pH值调节剂选自磷酸、甲酸、乙酸、高氯酸、三氟乙酸任意一种或几种，优选高氯酸；所述缓冲盐溶液为磷酸缓冲盐溶液，优选0.005mol/L磷酸二氢钠溶液。
进一步地，所述检测方法得到的待测样品色谱图中呈现与对照品色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即待测样品中含有有关物质；所述有关物质的含量通过主成分自身稀释对照法或加校正因子的主成分自身稀释对照法以峰面积计算，其中，有关物质IMA、IMB、IMD、IME、IMI、IMJ、IMK、IML、1C、1D按加校正因子的主成分自身稀释对照法以峰面积计算，有关物质IMF及其他未知杂质按主成分自身稀释对照法以峰面积计算。
本发明盐酸米那普仑中有关物质的检测方法可以对盐酸米那普仑存在的杂质进行有效分离并定量测定，从而有效控制盐酸米那普仑原料药和制剂的质量。本发明方法专属性强，灵敏度高，重复性好，准确度良好。
本发明方法填补了现有技术中对盐酸米那普仑质量控制的技术空白，为盐酸米那普仑质量标准的建立提供依据，并避免了用多种分析方法多次检测所造成的时间、人力、资金的耗费，同时，本发明分析检方法条件温和，对高效液相色谱仪器、分析试剂和色谱柱没有苛刻要求，能够适用于一般的色谱柱和高效液相分析仪器。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1中空白溶剂的高效液相色谱图
图2实施例1中盐酸米那普仑与已知杂质的混合溶液的高效液相色谱图
图3实施例2中盐酸米那普仑原料药粗品的高效液相色谱图
图4实施例3中盐酸米那普仑原料药的高效液相色谱图
图5为实施例4中盐酸米那普仑片(规格：25mg)的高效液相色谱图
图6为实施例5中盐酸米那普仑原料药酸破坏的高效液相色谱图
图7为实施例5中盐酸米那普仑原料药碱破坏的高效液相色谱图
图8实施例5中盐酸米那普仑原料药高温破坏的高效液相色谱图
图9实施例5中盐酸米那普仑原料药氧化破坏的高效液相色谱图
图10实施例5中盐酸米那普仑原料药光照破坏的高效液相色谱图
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、试剂和仪器均为已知产品；其中，杂质(IMA、IMB、IMD、IME、IMF、IMK、IML、1C、1D)对照品和盐酸米那普仑对照品、盐酸米那普仑原料药、盐酸米那普仑片、盐酸米那普仑原料药粗品通过市售购买获得或者按照已有方法制备，杂质(IMI、IMJ)对照品按照如下方法制备：
1、杂质IMI对照品制备
杂质IMI：
Figure BDA0002452164180000061
合成路线：
Figure BDA0002452164180000062
制备方法：
合成路线中的原料溶于异丙醇/水体系，加入硼氢化钠，反应结束，浓缩去除异丙醇，加水/乙酸乙酯分层，水洗，食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯/正己烷结晶，即得目标杂质IMI对照品。
2、杂质对照品IMJ制备
杂质IMJ：
Figure BDA0002452164180000063
合成路线：
Figure BDA0002452164180000064
制备方法：
合成路线中的原料溶于异丙醇/水体系，缓慢加入硼氢化钠，加热，反应结束，分去水层，有机层浓缩，去除异丙醇，加水/乙酸乙酯分层，水洗，食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯/正己烷结晶，即得目标杂质IMJ对照品。
实施例1
(1)色谱条件
仪器：高效液相线色谱仪Agilent 1260
色谱柱：Agilent Infinity Lab Poroshell 120SB-Aq，4.6mmx150mm，2.7μm
流动相A：取0.005mol/L磷酸二氢钠溶液1680ml、甲醇160ml与乙腈160ml，混匀，加入三乙胺3ml，用高氯酸调节pH值至1.6；
流动相B：取0.005mol/L磷酸二氢钠溶液600ml、甲醇700ml与乙腈700ml，混匀，加入三乙胺3ml，用高氯酸调节pH值至1.6；
梯度洗脱程序：
Figure BDA0002452164180000071
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
柱温：30℃
采集时间：65min
(2)溶液配制
稀释液：20％乙腈
空白溶液：稀释液
混合溶液：分别取盐酸米那普仑对照品、IMA、IMB、IMD、IME、IMF、IMI、IMJ、IMK、IML、1C及1D适量，加稀释液制成含各物质单体约为2.7μg/mL的混合溶液。
(3)测定法
按上述色谱条件试验，取空白溶液、混合溶液分别进样，记录色谱图，即得。
(4)测定结果
典型色谱图见图1，图2，表1。图2中保留时间为18.693min的色谱峰为盐酸米那普仑色谱峰，其余各峰为盐酸米那普仑11个杂质的色谱峰，图中各色谱峰依次为IMA、IML、IMK、IMB、1C、IMD、盐酸米那普仑、IME、1D、IMF、IMJ及IMI。由图1与图2可以看出，空白溶剂不干扰测定，盐酸米那普仑与其各杂质均能达到良好的分离，杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，符合中国药典的要求。
表1混合溶液测定结果
Figure BDA0002452164180000081
用盐酸米那普仑和各杂质对照品，分别制备一系列溶液进样测定，按最小二乘法以样品浓度对响应值(峰面积)进行线性回归，求得盐酸米那普仑和各杂质的标准曲线，曲线的斜率之比即为校正因子。此校正因子可直接用于校正样品中杂质的实测峰面积。杂质相对保留时间和校正因子结果如下：
Figure BDA0002452164180000082
杂质IMA、IMB、IMD、IME、IMI、IMJ、IMK、IML、1C、1D按加校正因子的主成分自身稀释对照法以峰面积计算；杂质IMF及其他单个杂质按主成分自身稀释对照法以峰面积计算，各杂质的和记为总杂质。
加校正因子的主成分自身稀释对照法公式如下：
杂质含量(％)＝As*f/(D*A)*100％
其中，As为杂质峰面积，f为校正因子，D为自身稀释对照溶液稀释倍数，A为自身稀释对照溶液峰面积。
主成分自身稀释对照法公式如下：
杂质含量(％)＝As/(D*A)*100％
其中，As为杂质峰面积，D为自身稀释对照溶液稀释倍数，A为自身稀释对照溶液峰面积。
实施例2
(1)色谱条件：同实施例1。
(2)溶液配制
稀释液：20％乙腈
空白溶液：稀释液
供试品溶液：称取18mg盐酸米那普仑原料药粗品，精密称定，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取1.0ml供试品溶液到100ml容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0ml到10ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取杂质IMA、IMB、IMD、IME、IMF、IMI、IMJ、IMK、IML、1C及1D对照品各适量，精密称定，用50％乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含杂质IMA、IMB、IMD、IME、IMF、IMI、IMJ、IMK、IML、1C及1D各270μg的杂质贮备溶液；取盐酸米那普仑对照品约18mg，置10ml量瓶中，精密加入杂质贮备溶液0.1ml，加20％乙腈溶液(v/v)溶解并定量稀释至刻度，作为系统适用性溶液。
(3)测定法
按上述色谱条件试验，取空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液与供试品溶液按上述方法分别进样，记录色谱图，即得。
典型色谱图见图3。供试品检测结果见表2。
表2供试品杂质含量
Figure BDA0002452164180000101
实施例3
(1)色谱条件：同实施例1。
(2)溶液配制
稀释液：20％乙腈
空白溶液：稀释液
供试品溶液：称取18mg盐酸米那普仑原料药，精密称定，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取1.0ml供试品溶液到100ml容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0ml到10ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：同实施例2。
(3)测定法
按上述色谱条件试验，取空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液与供试品溶液按上述方法分别进样，记录色谱图，即得。
典型色谱图见图4。图4中，保留时间为18.380min的色谱峰为盐酸米那普仑色谱峰，未检出杂质。
实施例4
(1)色谱条件：同实施例1
(2)溶液配制
稀释液：20％乙腈
空白溶液：稀释液
供试品溶液：取规格为25mg的盐酸米那普仑片，研细，取细粉适量(约相当于盐酸米那普仑18mg)，精密称定，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取1.0ml供试品溶液到100ml容量瓶中，用稀释液稀释到刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0ml到10ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：同实施例2。
(3)测定法
按上述色谱条件试验，取空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液与供试品溶液按上述方法分别进样，记录色谱图，即得。
(4)测定结果
典型色谱图见图5。供试品检测结果见表3。
表3供试品杂质含量
Figure BDA0002452164180000111
实施例5
(1)色谱条件：同实施例1
(2)溶液配制
稀释液：20％乙腈
空白溶液：稀释液
供试品溶液：取盐酸米那普仑原料药适量，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，混匀。
酸破坏：取盐酸米那普仑原料药适量，置10ml容量瓶中，加入2mol/L盐酸溶液2ml，常温放置8小时，加2mol/L氢氧化钠溶液2ml中和，再加入乙腈溶解并定容作为酸降解溶液。
碱破坏：取盐酸米那普仑原料药适量，置10ml容量瓶中，加入2mol/L氢氧化钠溶液2ml，常温放置1小时，加2mol/L盐酸溶液2ml中和，再加入乙腈溶解并定容作为碱降解溶液。
高温破坏：取盐酸米那普仑原料药适量，置扁形称量瓶内，于120℃下放置48h，取出后放冷，精密称取适量，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，混匀，作为固体高温降解溶液。
氧化破坏：取盐酸米那普仑原料药适量，精密称定，置锥形瓶中，加入20％过氧化氢溶液2ml，置水浴中加热1小时，加稀释液稀释至刻度，作为氧化降解溶液。
光照破坏：取盐酸米那普仑原料药适量，置扁形称量瓶内，于光照箱(D65复合光源，4500±500lx，25℃)内照射48h，精密称取适量，置10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释到刻度，混匀，作为固体光降解溶液。
(3)测定法
按上述色谱条件试验，分别取上述溶液，记录色谱图，即得。
典型色谱图见图6～10，其中图6为酸破坏样品的色谱图；图7为碱破坏样品的色谱图；图8为高温破坏样品的色谱图；图9为氧化破坏样品的色谱图；图10为光照破坏样品的色谱图。
图6保留时间为18.406min的色谱峰为盐酸米那普仑的色谱峰，有一个降解杂质，保留时间为11.489min，为杂质IMB。各主要杂质峰分离度良好。
图7保留时间为18.394min的色谱峰为盐酸米那普仑的色谱峰，有一个降解杂质，保留时间为11.455min，为杂质IMB。各主要杂质峰分离度良好。
图8保留时间为18.401min的色谱峰为盐酸米那普仑的色谱峰，有一个降解杂质，保留时间为11.461min，为杂质IMB。各主要杂质峰分离度良好。
图9保留时间为18.444min的色谱峰为盐酸米那普仑的色谱峰，有12个降解杂质，保留时间分别为3.422min，3.656min，4.648min，5.186min，8.212min，8.486min，11.205min，11.478min，11.828min，13.480min，14.476min，16.868min，其中11.478min为杂质IMB。各主要杂质峰分离度良好。
图10保留时间为18.406min的色谱峰为盐酸米那普仑的色谱峰，无明显新增杂质。
从以上实施例可以看出，本发明提供的方法简便、快捷、准确度高、重复性好，专属性强。本发明方法能使上述盐酸米那普仑、11个已知杂质以及其他未知杂质得到较好的分离和检测，使本发明方法能够准确检测出盐酸米那普仑中的有关物质，从而有效控制盐酸米那普仑的质量，有利于保证用药安全性和有效性。

Claims (10)

1.一种盐酸米那普仑中有关物质的检测方法，其特征在于：包括如下步骤：取待测样品，采用高效液相色谱法检测，其中，固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶、辛烷基硅烷键合硅胶或苯基键合硅胶任意一种为填充剂；流动相：以缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺的混合溶液为流动相A和流动相B。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取待测样品，加稀释液溶解，得供试品溶液；
b、取盐酸米那普仑和有关物质对照品，用稀释液溶解，得系统适应性溶液；
c、采用高效液相色谱法对供试品溶液、系统适应性溶液进行检测，其中，
流动相A中，缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺体积比1600～1700：160：160：3～6；流动相B中，缓冲盐溶液、甲醇、乙腈和三乙胺体积比600：700：700：3～6；
流动相梯度洗脱程序为：0～3min，90～100％→90～100％A，3～25min，90～100％→50～60％A，25～35min，50～60％→60～67％A，35～50min，60～67％→60～67％A，50～50.5min，60～67％→0～10％A，50.5～65min，0～10％→0～10％；
所述稀释液为含10～90％乙腈或甲醇的水溶液。
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述检测方法还包括制备对照溶液，采用高效液相色谱法检测，其中对照溶液是步骤a)供试品溶液加稀释液稀释100～1000倍制备而成，优选稀释1000倍。
4.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：步骤a)所述待测样品与稀释液的质量体积比为5～25mg：10ml。
5.如权利要求2～4任意一项所述的检测方法，其特征在于：所述待测样品为盐酸米那普仑粗品、盐酸米那普仑原料药或盐酸米那普仑片；所述稀释液为含20％乙腈的水溶液。
6.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：步骤b)所述有关物质为IMA、IML、IMK、IMB、1C、IMD、IME、1D、IMF、IMJ和/或IMI。
7.如权利要求2所述的检测方法，其特征是：步骤c)所述流动相A是缓冲盐溶液，甲醇，乙腈和三乙胺体积比1680：160：160：3～6的混合溶液；所述梯度洗脱程序为：0～3min，100％→100％A，3～25min，100％→56％A，25～35min，56→65％A，35～50min，65％→65％A，50～50.5min，65％→0％A，50.5～65min，0％→0％。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述固定相为Agilent Infinity LabPoroshell 120SB-Aq，填料粒径为2.7μm；所述检测波长为200～230nm，流速为0.5～1.5ml/min，柱温为20～40℃，进样量5～20μl，优选：检测波长为220nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，进样量5μl。
9.如权利要1所述的检测方法，其特征是：所述流动相pH值为1.0～3.0，优选流动相pH值1.5～1.8，进一步优选1.6；所述流动相pH值调节剂选自磷酸、甲酸、乙酸、高氯酸、三氟乙酸任意一种或几种，优选高氯酸；所述缓冲盐溶液为磷酸缓冲盐溶液，优选0.005mol/L磷酸二氢钠溶液。
10.如权利要求1～9任意一项所述的检测方法，其特征在于：所述检测方法得到的待测样品色谱图中呈现与对照品色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即待测样品中含有有关物质；所述有关物质的含量通过主成分自身稀释对照法或加校正因子的主成分自身稀释对照法以峰面积计算，其中，有关物质IMA、IMB、IMD、IME、IMI、IMJ、IMK、IML、1C、1D按加校正因子的主成分自身稀释对照法以峰面积计算，有关物质IMF及其他未知杂质按主成分自身稀释对照法以峰面积计算。
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