CN116818953A - 一种帕拉米韦起始物料及杂质a的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，涉及一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法。本发明提供了一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法，其采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸盐缓冲液及有机碱的混合溶液为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，对帕拉米韦起始物料及杂质A进行高效液相色谱分析。本发明通过对色谱柱、流动相和梯度洗脱参数的选择，能实现帕拉米韦起始物料与杂质A的有效检测分离，该分析方法高效准确、专属性强，检测灵敏度高、分离度好并且检测限及定量限低。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，涉及一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法。
背景技术
帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，现有临床试验证明对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织的通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型，初步试验结果显示，神经氨酸酶抑制剂或许会对该病毒起作用。(3AR，4R，6S，6AS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3A，5，6，6A-四氢-4H-环戊并[D]异恶唑-6-羧酸甲酯为合成帕拉米韦的起始物料。
根据国际公认的药品注册要符合人用药品注册技术国际协调会(ICH)及欧洲药典等的要求，其对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。可见杂质的研究对药品质量和患者安全用药有着重要的意义。
发明内容
本发明人通过对帕拉米韦的杂质研究过程中，发现了帕拉米韦起始物料杂质A。本发明的目的在于实现帕拉米韦起始物料与杂质A的有效检测分离。
基于上述目的，本发明提供了一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法来满足本领域内的这种需要。
一方面，本发明涉及一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法，其包括：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸盐缓冲液及有机碱的混合溶液(磷酸盐缓冲液与有机碱的比例为1000：1)为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，对帕拉米韦起始物料及杂质A进行高效液相色谱分析；
所述帕拉米韦起始物料如式(Ⅰ)所示，所述杂质A如式(Ⅱ)所示
进一步，本发明提供的分析方法中，根据帕拉米韦起始物料的理化性质及化学性质，所述磷酸盐缓冲液选自磷酸水溶液、磷酸二氢钾缓冲液或磷酸二氢钠缓冲液中的一种；
所述有机碱选自氨水、三乙胺或二乙胺中的一种。
进一步，本发明提供的分析方法中，根据帕拉米韦起始物料的理化性质，所述流动相A的pH为2.5～7。
进一步，本发明提供的分析方法中，所述流动相A的pH为4.8。
进一步，本发明提供的分析方法中，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器，检测波长为200～220nm；
所述色谱柱的柱温为33℃～40℃；
所述梯度洗脱的流动相的流速为0.8～1.0mL/min。
进一步，本发明提供的分析方法中，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器，检测波长为210nm；
所述色谱柱的柱温为35℃；
所述梯度洗脱的流动相的流速为1.0mL/min。
进一步，本发明提供的分析方法中，所述梯度洗脱的程序为：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 83 | 17 |
| 5 | 83 | 17 |
| 20 | 70 | 30 |
| 50 | 40 | 60 |
| 55 | 30 | 70 |
| 70 | 30 | 70 |
| 70.1 | 83 | 17 |
| 80 | 83 | 17 |
。
进一步，本发明提供的分析方法中，还包括供试品溶液配制：取帕拉米韦起始物料供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，所述稀释液为甲醇。
本发明与现有技术相比有以下优点：
杂质A为合成帕拉米韦起始物料为帕拉米韦起始物料在碱性条件下的降解产物，极性较大，分离较为困难，现有技术中未见对上述起始物料及杂质进行检测分析的报道。因此，开发一种检测灵敏度高、专属性强，能有效分离帕拉米韦起始物料与杂质A的分析方法显得尤为重要。本发明选择十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，该色谱柱对样品成分保留能力强，峰形好。本方法专属性强：空白溶液对检测无干扰；帕拉米韦起始物料与杂质蜂之间的分离度基本均远大于1.5。对帕拉米韦起始物料的杂质A的检测限(信噪比3:1)低于0.05μg/mL；对帕拉米韦起始物料的杂质A的定量限(信噪比10:1)低于0.11μg/mL。本发明的方法空白无干扰、专属性好，可以较好的应用于帕拉米韦起始物料的杂质控制。该方法能有效地检测并分离上述帕拉米韦起始物料与杂质A，灵敏度高；并且操作简便，可实现帕拉米韦起始物料及杂质A的检测分析。
附图说明
图1为本发明实施例1中帕拉米韦起始物料系统适用性溶液的高效液相色谱图。按出峰时间先后顺序依次为：杂质A、帕拉米韦起始物料。
图2为本发明实施例2中空白溶液的高效液相色谱图。
图3为本发明实施例2中帕拉米韦起始物料系统适用性溶液的高效液相色谱图。按出峰时间先后顺序依次为：杂质A、帕拉米韦起始物料。
图4为本发明实施例2中帕拉米韦起始物料杂质A定位溶液的高效液相色谱图。
图5为本发明实施例2中帕拉米韦起始物料供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本申请提供了一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法，其采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸盐缓冲液及有机碱的混合溶液为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，对帕拉米韦起始物料及杂质A进行高效液相色谱分析。
在实施方案中，帕拉米韦起始物料为(3aR，4R，6S，6aS)-4-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯：
杂质A为(3aR，4R，6S，6aS)-4-((叔丁氧羰基)氨基))-3-(1-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊并[d]异恶唑-6-羧酸：
在实施方案中，流动相A中磷酸盐缓冲液优先选择磷酸水溶液、磷酸二氢钾缓冲液或磷酸二氢钠缓冲液。
在实施方案中，流动相A中有机碱优先选择氨水、三乙胺或二乙胺。
在实施方案中，流动相A为磷酸盐缓冲液及有机碱混合溶液的pH为2.5～7。优先选择磷酸盐缓冲液及有机碱混合溶液的pH为4.8。
在实施方案中，分析方法采用紫外检测器，检测波长为200～220nm。优先选择检测波长为210nm。
在实施方案中，色谱柱的柱温为33℃～40℃。优先选择色谱柱的柱温为35℃。
在实施方案中，流动相的流速为0.8～1.0mL/min。优先选择流速为1.0mL/min。
在实施方案中，洗脱梯度的程序为：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 83 | 17 |
| 5 | 83 | 17 |
| 20 | 70 | 30 |
| 50 | 40 | 60 |
| 55 | 30 | 70 |
| 70 | 30 | 70 |
| 70.1 | 83 | 17 |
| 80 | 83 | 17 |
在实施方案中，色谱柱规格为：内径4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm；进样量为5～50μL，优选50μL。
在实施方案中，分析方法包括供试品溶液配制：取帕拉米韦起始物料供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，其中稀释液为甲醇。
在实施方案中，该分析方法包括：分别取杂质A、帕拉米韦起始物料适量，加适量甲醇溶解并稀释，得到各定位溶液；取杂质A和帕拉米韦起始物料，用甲醇溶解并稀释，得到系统适用性溶液；使用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱和紫外检测器，以磷酸盐缓冲液及有机碱的混合溶液为流动相A，甲醇为流动相B，分别取50μL空白溶液、各定位溶液和系统适用性溶液，以梯度洗脱进行色谱分析；按照加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的含量。
实施例1
本实施例提供了一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析对比试验。本实施例采用的磷酸盐缓冲液中不加有机碱。
仪器：高效液相色谱仪；色谱柱：LP-C18(十八烷基硅烷键合硅胶)，250mm×4.6mm，5μm；柱温：35℃；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。
流动相A：磷酸水溶液；流动相B：甲醇，按表1进行梯度洗脱。
表1：梯度洗脱程序
系统适用性溶液：取帕拉米韦起始物料适量、杂质A，加甲醇溶解并稀释，得到帕拉米韦起始物料和杂质A浓度为分别为1mg/mL和1μg/mL的系统适用性溶液。
样品测定：量取系统适用性溶液50μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，实验图谱见图1。
结论：帕拉米韦起始物料与杂质A系统适用性溶液中帕拉米韦起始物料的峰形较差；因此，在现有色谱条件的基础上优化流动相A的组成。
实施例2
本实施例提供了一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析试验过程。本实施例采用的系统适用性溶液中帕拉米韦起始物料浓度为1mg/mL，杂质A杂质的浓度为1μg/mL。
仪器：高效液相色谱仪；色谱柱：LP-C18(十八烷基硅烷键合硅胶)，250mm×4.6mm，5μm；柱温：35℃；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。
流动相A：磷酸水溶液及氨水的混合溶液(pH为4.8)；流动相B：甲醇，按表2进行梯度洗脱。
表2：梯度洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 83 | 17 |
| 5 | 83 | 17 |
| 20 | 70 | 30 |
| 50 | 40 | 60 |
| 55 | 30 | 70 |
| 70 | 30 | 70 |
| 70.1 | 83 | 17 |
| 80 | 83 | 17 |
稀释剂(空白溶液)：甲醇。
定位溶液配制：取帕拉米韦起始物料适量、杂质A，加甲醇溶解并稀释，得到帕拉米韦起始物料和杂质A浓度为分别为1mg/ml和1μg/ml的定位溶液。
系统适用性溶液：取帕拉米韦起始物料适量、杂质A，加甲醇溶解并稀释，得到帕拉米韦起始物料和杂质A浓度为分别为1mg/mL和1μg/mL的系统适用性溶液。
供试品溶液：取帕拉米韦起始物料适量，加甲醇溶解并稀释，得到帕拉米韦起始物料1mg/mL的供试品溶液。
样品测定：分别量取空白溶液、定位溶液、供试品溶液及系统适用性溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。空白溶液色谱图见图2，帕拉米韦起始物料系统适用性色谱图见图3，帕拉米韦起始物料杂质A定位溶液色谱图见图4，帕拉米韦起始物料供试品溶液色谱图见图5。各化合物保留时间及分离度见表3。
表3：帕拉米韦起始物料及杂质A专属性试验结果
| 名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 杂质A | 54.980 | / |
| 帕拉米韦起始物料 | 61.371 | 5.9 |
结论：空白溶液对检测无干扰；该色谱条件下，帕拉米韦起始物料与杂质A可较好分离，分离度基本都远大于1.5，符合中国药典标准，因而该方法专属性较好。
实施例3
本实施例提供了检测限定量限试验。
取杂质A对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并逐级稀释。按实施例1的色谱条件，分别进样，信噪比3:1时的样品浓度为检测限浓度。结果如下：杂质A的检测限为0.05μg/mL。
取杂质A对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并逐级稀释。按实施例1的色谱条件，分别进样，信噪比10:1时的样品浓度为检测限浓度。结果如下：杂质A的定量限为0.11μg/mL。
结论：在低于0.05μg/mL的检测限及低于0.11μg/mL的定量限下，能够很好地检测出帕拉米韦起始物料及相关杂质，有助于后续产品的质量控制和收率提高。
在对色谱条件分别进行上述微小改变，如柱温为34℃～36℃；流速为0.95mL/min～1.05mL/min；流动相A磷酸盐缓冲液及有机碱混合溶液的pH为4.7～4.9时，分离度均远大于1.5，符合要求，因而该方法耐用性良好。
以上所述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。在依据本发明构思的条件下本领域普通技术人员进行的相关推演和替换，在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种帕拉米韦起始物料及杂质A的分析方法，其特征在于，包括：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸盐缓冲液及有机碱的混合溶液为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，对帕拉米韦起始物料及杂质A进行高效液相色谱分析；
所述帕拉米韦起始物料如式(Ⅰ)所示，所述杂质A如式(Ⅱ)所示
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液选自磷酸水溶液、磷酸二氢钾缓冲液或磷酸二氢钠缓冲液中的一种；
所述有机碱选自氨水、三乙胺或二乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流动相A的pH为2.5～7。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流动相A的pH为4.8。
5.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器，检测波长为200～220nm；
所述色谱柱的柱温为33℃～40℃；
所述梯度洗脱的流动相的流速为0.8～1.0mL/min。
6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析采用紫外检测器，检测波长为210nm；
所述色谱柱的柱温为35℃；
所述梯度洗脱的流动相的流速为1.0mL/min。
7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述梯度洗脱的程序为：
。
8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，还包括供试品溶液配制：取帕拉米韦起始物料供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，所述稀释液为甲醇。
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