CN105125514A - 一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法,属于医药技术领域。本发明优选马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作为稳定的马来酸依那普利片剂的药物成分,相互协同作用显著降低了马来酸依那普利的降解速度,大大提高了马来酸依那普利片剂产品的稳定性,有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂,尤其涉及一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
马来酸依那普利,化学名称为N~[(S)~1~(乙氧羰基)~3~苯丙基]~L~丙氨酰~L~脯氨酸顺丁烯二酸盐,结构式如下:
马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物,其作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用,使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ,由此引起全身血管的舒张,最终达到降低血压的作用,并可有效地治疗充血性心力衰竭,对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用;由于其不含有巯基,病人服用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应;药理作用比卡托普利强十倍,血压下降呈平衡、持续状态,可以在二十四小时内有效控制血压,是一种安全有效,服用方便的降压药,受到广大高血压患者的欢迎。
现有马来酸依那普利多为片剂,如中美杭州默沙东制药有限公司生产的悦定宁以及江苏扬子江药业集团公司的依苏等,但片剂在生产中存在如下问题:马来酸依那普利由于结构本身的原因有可能发生水解反应,虽然原料本身非常稳定,但是制剂中特别容易降解产生依那普利拉和依那普利双酮两种杂质,说明制剂中的辅料加速了依那普利的降解。据报道,现有片剂常用的辅料硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和常用的崩解剂,如淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等都会加速依那普利的降解。
为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性,已有多篇专利发表。美国专利5,562,921在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂,同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂;WO98/26765和WO01/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂;CN201110306043.9称加入苹果酸、酒石酸也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲,效果并不理想,仍然无法解决马来酸依那普利片剂生产中的问题。有研究数据表明,上市产品中,生产后1~2年有关物质不合格的产品比例能够达到70%,生产后2~3年有关物质不合格的产品比例高达近90%,造成货架期内降解超标,所以马来酸依那普利片降解仍然是个普遍存在的问题,该问题制约着现有马来酸依那普利片剂产品品质,无法保证临床上的安全使用和长期存放。
因此需要对现有技术进行改进,提供一种新型的稳定的马来酸依那普利片剂来维持马来酸依那普利的稳定性,获得耐长期存贮的高质量、高稳定性的依那普利片剂产品,以确保临床用药的安全有效。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术之缺陷,提供一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法,使得所述马来酸依那普利片剂能够提高马来酸依那普利的稳定性,长期放置后依那普利拉和依那普利双酮的含量无明显变化,并且制备工艺简单、生产成本低廉。
为实现本发明的目的,本发明采用以下技术方案:
一种稳定的马来酸依那普利片剂,药物成分包括马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸。
作为优选,以重量份计,所述药物成分包括90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
更优选地,包括100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000、10份L-精氨酸。
针对现有马来酸依那普利片剂易产生货架期内马来酸依那普利降解超标现象,稳定性不高的缺陷,本发明经过长期深入研究,考察了各种组分之间的影响,优化了马来酸依那普利片剂的组成配方,选择马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸作为药物组成成分,避免了马来酸依那普利片剂在储存过程中的降解超标现象,增强了其在高温高湿条件下的稳定性。
本发明采用的各种组分,不仅协同作用增加了马来酸依那普利片剂的稳定性,而且其还有各自的优点:微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒,可促进药物进入胃后崩解而为人体吸收,同时不为人体所吸收对所承载的药物不容易起反应,具有高度的可压性,大大提高了本发明所述的稳定的马来酸依那普利片剂的硬度、崩解性及可压性;一水一水乳糖含有N~乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白,可促进肠道一些非病原菌得繁殖并有效地抑制病原菌的生长,有抗感染作用,本发明加入一水乳糖后使得药物服用后容易被人体吸收,同时使药片维持足够的强度,避免贮存时破碎;海藻酸钠是一种可食用而又不易被人体消化的高分子多糖,可增加饱腹感,加快肠胃蠕动,具有吸水性、吸附性、阳离子的交换和凝胶过滤等作用,可调节人体新陈代谢,阻碍人体对胆固醇的吸收,预防人体发胖及动脉硬化,是一种有益身体健康的安全性物质;L-精氨酸是一种白色结晶性粉末,其水溶性呈强碱性,是鸟氨酸循环的中间代谢物,可促使尿素的生成和排泄,纠正氨中毒而能解除肝昏迷,它也是精子蛋白的主要成分,有促进精子生成的作用,在本发明中还可起到稳定剂的作用,促进了产品稳定性的提高;聚乙二醇4000是环氧乙烷水解产物的聚合物,无毒、无刺激性,是一种渗透型缓泻剂,在肠腔内可增加渗透压,吸收水分,使粪便软化,促使肠蠕动而排便,同时具有可塑性,可提高片剂释放药物的能力,可使片剂表面有光泽而且平滑,也可作为制造片剂的粘合剂、分散剂和润滑剂使用。
另一方面,本发明还提供一种稳定的马来酸依那普利片剂的制备方法,以马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸为药物成分,将各成分分别过100目筛备用,采用简单方便易于操作,并且稳定性相对较好的直接混合压片工艺:先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,压片即得。
作为优选,以重量份计,各药物成分用量为:
90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
更优选地,以重量份计,各药物成分用量为:
100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
通过对本发明所制备的稳定的马来酸依那普利片剂和现有技术产品进行稳定性考察,结果显示,在温度40℃、相对湿度75%加速稳定性试验3个月内和温度25℃、相对湿度60%长期稳定性试验36个月内,依那普利拉含量以及依那普利双酮含量指标非常稳定,与现有技术制备的对照样品相比,本发明两种降解杂质的变化幅度均明显小于对照样品的变化幅度,产品降解速度快的特点得到明显改善,产品稳定性更强。由此,本发明还提供一种由本发明制备方法制备的稳定的马来酸依那普利片剂。
本发明的有益效果:
本发明优选马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作为稳定的马来酸依那普利片剂的药物成分,以其特定的配比组成相互协同作用显著降低了马来酸依那普利的降解速度,大大提高了马来酸依那普利片剂产品的稳定性,解决了现有产品一直以来存在的质量问题,有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。
本发明通过严格筛选、优化配方,取得了特定处方配比,意外的发现该特定处方配比整体协同作用使得药物成分在制备过程中总混后的物料流动性能好,不需经过湿法制粒步骤,采用直接粉末压片工艺,生产过程无需制粒无需干燥,不仅避免了加热和水分对马来酸依那普利降解的影响,提高了药物稳定性,同时,生产工艺简单,缩短了生产周期,提高了生产效率,节能节时,适应工业化大生产,也大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
成分 | 处方量 |
马来酸依那普利 | 100g |
一水乳糖 | 450g |
微晶纤维素 | 340g |
淀粉 | 24g |
羟丙甲基纤维素 | 18g |
海藻酸钠 | 22g |
泊洛沙姆407 | 10g |
聚乙二醇4000 | 15g |
L-精氨酸 | 10g |
将各成分分别过100目筛备用,先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,测定马来酸依那普利的含量,根据含量确定片重,然后压片即得。
实施例2:制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
成分 | 处方量 |
马来酸依那普利 | 95g |
一水乳糖 | 500g |
微晶纤维素 | 380g |
淀粉 | 30g |
羟丙甲基纤维素 | 10g |
海藻酸钠 | 15g |
泊洛沙姆407 | 8g |
聚乙二醇4000 | 12g |
L-精氨酸 | 8g |
将各成分分别过100目筛备用,先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,测定马来酸依那普利的含量,根据含量确定片重,然后压片即得。
实施例3:制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
成分 | 处方量 |
马来酸依那普利 | 90g |
一水乳糖 | 550g |
微晶纤维素 | 400g |
淀粉 | 20g |
羟丙甲基纤维素 | 20g |
海藻酸钠 | 20g |
泊洛沙姆407 | 5g |
聚乙二醇4000 | 10g |
L-精氨酸 | 5g |
将各成分分别过100目筛备用,先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,测定马来酸依那普利的含量,根据含量确定片重,然后压片即得。
实施例4:制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
成分 | 处方量 |
马来酸依那普利 | 110g |
一水乳糖 | 400g |
微晶纤维素 | 300g |
淀粉 | 15g |
羟丙甲基纤维素 | 25g |
海藻酸钠 | 30g |
泊洛沙姆407 | 12g |
聚乙二醇4000 | 20g |
L-精氨酸 | 12g |
将各成分分别过100目筛备用,先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,测定马来酸依那普利的含量,根据含量确定片重,然后压片即得。
实施例5:制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
成分 | 处方量 |
马来酸依那普利 | 120g |
一水乳糖 | 350g |
微晶纤维素 | 250g |
淀粉 | 25g |
羟丙甲基纤维素 | 15g |
海藻酸钠 | 25g |
泊洛沙姆407 | 15g |
聚乙二醇4000 | 18g |
L-精氨酸 | 15g |
将各成分分别过100目筛备用,先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,测定马来酸依那普利的含量,根据含量确定片重,然后压片即得。
试验例1:稳定性对比实验(一)
(1)加速试验
按照片剂加速试验方法,将本发明实施例1样品与200910234299.6专利实施例1样品(对照1)和201110306043.9专利实施例1样品(对照2)置于加速稳定性试验箱中,加速试验箱温度为40℃±2℃,相对湿度为75%±5%,放置3个月,分别于第1、2、3个月末取样,进行有关物质测定,试验结果见表1。
表1加速试验马来酸依那普利片降解数据
以上数据可以看出,本发明实施例1产品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下,依那普利拉和依那普利双酮的含量变化非常小,稳定性高于对照样品。
(2)长期试验
按照片剂加速试验方法,将本发明实施例1样品与200910234299.6专利实施例1样品(对照1)和201110306043.9专利实施例1样品(对照2)置于长期稳定性试验箱中,长期稳定性试验箱温度为25℃±2℃,相对湿度为60%±5%,放置36个月,分别于第6、12、24、36个月末取样,进行有关物质测定,试验结果见表1。
表2长期试验马来酸依那普利片降解数据
以上数据可以看出,本发明实施例1产品在温度为25℃±2℃,相对湿度为60%±5%的长期试验条件下,依那普利拉含量和依那普利双酮含量变化幅度均比对照样品小很多,稳定性更好。
试验例2:稳定性对比试验(二)
对照实施例1:比实施例5少添加L-精氨酸,将L-精氨酸用量并入到聚乙二醇4000,其他相同,具体见表3。
对照实施例2:比实施例5少添加聚乙二醇4000,将聚乙二醇4000用量并入到L-精氨酸,其他相同,具体见表3。
对照实施例3:比实施例5少添加海藻酸钠,将海藻酸钠用量并入微晶纤维素,其他相同,具体见表3。
对照实施例4:比照实施例5用硬脂酸镁代替泊洛沙姆407和聚乙二醇6000,用量为原两种总用量,其他相同,具体见表3。
表3对照实施例药物成分用量
按照片剂加速试验方法,将本发明实施例5样品与对照实施例1、2、3、4样品置于加速稳定性试验箱中,加速试验箱温度为40℃±2℃,相对湿度为75%±5%,放置3个月,分别于第1、2、3个月末取样,进行有关物质测定,试验结果见表4。
表4加速试验马来酸依那普利片降解数据
以上数据可以看出,本发明实施例5产品在温度为40±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下,依那普利拉含量、依那普利双酮含量均比对照实施例1~4的样品稳定。表明未按照本发明配方组成和配比制备的产品是无法达到较高的稳定性的,随意替换本发明的组分可引起稳定性的变化,也即,其他有效成分的选择并不是随意的,需要根据其他成分加以配合方能达到发明目的。
上述仅是本发明的优选实施方式,特别需要指出的是,本技术领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现,但所有不脱离本发明原理、精神的类似替换和改动,对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。
Claims (7)
1.一种稳定的马来酸依那普利片剂,其特征在于,药物成分包括马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸。
2.根据权利要求1所述的稳定的马来酸依那普利片剂,其特征在于,以重量份计,所述药物成分包括90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000和5~15份L-精氨酸。
3.根据权利要求2所述稳定的马来酸依那普利片剂,其特征在于,以重量份计,所述药物成分包括100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
4.一种如权利要求1至3任一项所述的稳定的马来酸依那普利片剂的制备方法,其特征在于,以马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸为药物成分,将各成分分别过100目筛备用,采用简单方便易于操作,并且稳定性相对较好的直接混合压片工艺:先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均匀,再加入L-精氨酸混合均匀,然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸混和均匀,最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混,压片即得。
5.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于,以重量份计,各药物成分用量为:
90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
6.根据权利要求5所述制备方法,其特征在于,以重量份计,各药物成分用量为:
100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
7.权利要求4~6任意一项所述制备方法制备的稳定的马来酸依那普利片剂。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |