CN107951835A - 一种马来酸依那普利制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种马来酸依那普利制剂及其应用。本发明马来酸依那普利制剂的pH为6.4‑7.4，通过控制马来酸依那普利制剂的pH，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，能够有效控制粉剂、颗粒剂和片剂等不同剂型的马来酸依那普利制剂中的马来酸依那普利降解产生依那普利双酮(DKP)、依那普利拉、N‑[1‑(S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸(杂质B)等杂质，充分提高生物利用度，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。

Description

一种马来酸依那普利制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种马来酸依那普利制剂及其应用。
背景技术
通常情况下，在药物组合物设计、生产、存储期间，药物组合物的稳定性是非常重要的考虑因素。稳定性不佳的药物可能降解成某些降解产物引起一些不必要副反应或减低药物本身具备的疗效或生物利用度，从而很难达到令人满意的效果。
马来酸依那普利(Enalapril maleate)化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，分子式为C20H28N2O5C4H4O4，分子量492.52，CAS号76095-16-4，其酸碱解离常数如下所示。1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。
依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，由默克公司研制成功。与第一代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巯基(-SH)，降低了第一代卡托普利的副作用，如异常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少等。同时，依那普利是前体药物，在体内被肝脏脂酶水解为依那普利拉(Enalaprilate)而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥抑制转化酶的作用。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力，增加肾血流量，降压作用强且持久。
所有的N-羧烷基二肽型(N-carboxyalkyl dipeptide)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。依那普利固态下很稳定，单独原料无论是在干燥的还是不同湿度条件下均对温度稳定，但与辅料混合后就变得不稳定，主要产生依那普利双酮(DKP)、依那普利拉、N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(杂质B)的降解杂质。降解的速率和途径取决于pH值。在酸性条件下，主要降解产物是DKP，碱性条件下，主要降解产生依那普利拉和杂质B。
相关技术中，马来酸依那普利制剂处方中常见使用碳酸氢钠、碳酸钠或其他碱性辅料作为稳定剂，但在加速试验或者强制降解试验中发现，当辅料吸收水分，辅料微环境呈碱性，还会产生新杂质，影响制剂质量。
制剂辅料pH微环境受多种因素影响，如原料本身pH、制剂水分含量、辅料的pH以及辅料用量等。相同来源的辅料，由于批次不同，pH也会有一定差异。从而影响制剂处方中的pH微环境，最终也会对药物杂质的产生有一定影响。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种马来酸依那普利制剂，所述的马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4，通过控制马来酸依那普利制剂的pH，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，降低杂质含量，提高生物利用度。
本发明的第二目的在于提供一种所述的马来酸依那普利制剂的应用，所述的马来酸依那普利制剂杂质少，生物利用度高，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种马来酸依那普利制剂，所述马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4。
本发明马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4，通过控制马来酸依那普利制剂的pH，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，降低杂质含量，提高生物利用度。
可选地，所述马来酸依那普利制剂主要由马来酸依那普利和pH调节剂制备得到。
可选地，所述pH调节剂包括一对缓冲盐辅料和两性离子缓冲辅料中的一种或多种。
可选地，所述pH调节剂包括三羟甲基氨基甲烷-磷酸盐、甘氨酸-HCl、组氨酸、磷酸氢二钠-柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠和磷酸氢二钠-磷酸二氢钾中的一种或多种。
可选地，所述马来酸依那普利制剂中马来酸依那普利的质量分数为2.5％-10％，可选为5％。
可选地，所述马来酸依那普利制剂中pH调节剂的质量分数为90％以下，可选为85％。
可选地，所述马来酸依那普利制剂中还包括医用辅料。
可选地，所述医用辅料包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂和释放阻滞剂中的一种或多种。
可选地，所述马来酸依那普利制剂中还包括乳糖、淀粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
可选地，所述淀粉包括玉米淀粉和预胶化淀粉中的一种或两种。
可选地，所述马来酸依那普利制剂的剂型包括胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型中的一种或多种。
可选地，所述胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂中的一种或多种。
可选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型中的一种或多种。
上述的一种马来酸依那普利制剂的应用，所述马来酸依那普利制剂用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
本发明马来酸依那普利制剂杂质少，生物利用度高，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4，通过控制马来酸依那普利制剂的pH，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，能够有效控制粉剂、颗粒剂和片剂等不同剂型的马来酸依那普利制剂中的马来酸依那普利降解产生依那普利双酮(DKP)、依那普利拉、N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(杂质B)等杂质，充分提高生物利用度，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种马来酸依那普利制剂，所述马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4。
本发明马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4，通过控制马来酸依那普利制剂的pH，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，降低杂质含量，提高生物利用度。
其中，所述6.4-7.4包括在此范围内的任意点值或范围。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂主要由马来酸依那普利和pH调节剂制备得到。
通过pH调节剂可将本发明马来酸依那普利制剂的pH控制在所需范围内，有效提高马来酸依那普利的稳定性，减少杂质含量，提高生物利用度。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述pH调节剂包括一对缓冲盐辅料和两性离子缓冲辅料中的一种或多种。
可根据实际需要，选择适当的pH调节剂，使本发明马来酸依那普利制剂的pH控制在所需范围内，有效提高马来酸依那普利的稳定性，减少杂质含量，提高生物利用度。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述pH调节剂包括三羟甲基氨基甲烷-磷酸盐、甘氨酸-HCl、组氨酸、磷酸氢二钠-柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠和磷酸氢二钠-磷酸二氢钾中的一种或多种。
当所采用的pH调节剂具有两种以上组分时，可通过调整其先对含量，得到不同的pH值，使本发明马来酸依那普利制剂的pH控制在所需范围内，有效提高马来酸依那普利的稳定性，减少杂质含量，提高生物利用度。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂中马来酸依那普利的质量分数为2.5％-10％，可选为5％。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂中pH调节剂的质量分数为90％以下，可选为85％。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂中还包括医用辅料。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述医用辅料包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂和释放阻滞剂中的一种或多种。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂中还包括乳糖、淀粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述淀粉包括玉米淀粉和预胶化淀粉中的一种或两种。
可根据实际需要，选择特定成分和用量的医用辅料。然而制剂的原辅料微环境对杂质的产生有很大影响。因此，为了提高依那普利的稳定性，选择合适的辅料，维持相对平衡的pH微环境，对提高依那普利的稳定性具有关键作用，这与化合物本身的pKa具有很大关系。当马来酸依那普利制剂辅料微环境pH维持在6.4-7.4范围时，其结构的电子云密度发生变化，阻碍了分子内环化反应及水解反应，从而能有效控制杂质。同时，依那普利pKa＝5.4(针对依那普利仲胺基团)，故在辅料微环境pH为6.4-7.4范围内依那普利99％以上均以离子态存在，提高了药物在体内的溶解度，使药物溶出速率加快，提高了药物的生物利用度。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述马来酸依那普利制剂的剂型包括胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型中的一种或多种。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂中的一种或多种。
本发明一种可选的具体实施方式中，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型中的一种或多种。
可根据实际剂型需要，选择合适的原料及制备方法制备得到所需剂型。
上述的一种马来酸依那普利制剂的应用，所述马来酸依那普利制剂用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
本发明马来酸依那普利制剂杂质少，生物利用度高，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
实施例
一种马来酸依那普利制剂，其成分和用量如表1所示(其中百分数表示该成分在马来酸依那普利制剂中的质量分数)：
表1马来酸依那普利制剂成分及用量数据
注：A、B分别为稳定剂组成成分，A和B的总质量占整个马来酸依那普利制剂处方片重的5.0％。
稳定剂组成(pH为稳定剂溶解到水中测得)：
1)磷酸氢二钠(A)–柠檬酸(B)：其中磷酸氢二钠可选择无水磷酸氢二钠或二水磷酸氢二钠，柠檬酸选择一水柠檬酸，所得不同配比的磷酸氢二钠(A)–柠檬酸(B)体系及对应pH如表2所示：
表2磷酸氢二钠(A)–柠檬酸(B)体系不同配比pH数据
2)柠檬酸(A)–柠檬酸钠(B)，其中柠檬酸选择一水柠檬酸，柠檬酸钠选择二水柠檬酸钠，所得不同配比的柠檬酸(A)–柠檬酸钠(B)体系及对应pH如表3所示：
表3柠檬酸(A)–柠檬酸钠(B)体系不同配比pH数据
pH 柠檬酸C6H8O7·H2O(g) 柠檬酸钠Na3C6H5O7·2H2O(g)
5.6 1.2 4.3
5.8 1.0 4.5
6.0 0.8 4.8
6.2 0.6 5.0
6.4 0.5 5.3
6.6 0.4 5.5
6.8 0.3 5.7
7.2 0.2 5.9
7.4 0.1 6.1
3)磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钠(B)，其中磷酸氢二钠选择二水磷酸氢二钠，所得不同配比的磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钠(B)体系及对应pH如表4所示：
表4磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钠(B)体系不同配比pH数据
4)磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钾(B)，所得不同配比的磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钾(B)体系及对应pH如表5所示：
表5磷酸氢二钠(A)–磷酸二氢钾(B)体系不同配比pH数据
pH Na2HPO4(g) KH2PO4(g)
5.9 1.2 8.1
6.2 2.4 7.2
6.4 3.6 6.3
6.6 4.8 5.4
6.8 5.9 4.5
7.2 6.8 3.4
7.4 7.9 2.3
5)混合体系，其中不同体系分别选择对应pH至时的原料用量配比，磷酸氢二钠(A)–柠檬酸(B)中磷酸氢二钠选择无水磷酸氢二钠，所得不同用量配比的上述体系及对应pH如表6所示：
表6本发明一种具体实施方式混合体系不同配比pH数据
检测数据(其中不同pH的稳定剂成分，按照表1-6对应的成分及用量比例配制得到)：
1)稳定剂与原料粉末混合考察稳定性：
按照表1中5mg处方的原料成分及配比，由无稳定剂、马来酸作为稳定剂、碳酸氢钠作为稳定剂以及四组不同组成的稳定剂与马来酸依那普利原料粉剂，在40℃、75％RH条件下进行考察，主要考察药物在高温、高湿的条件下稳定剂是否起到药物稳定的效果，其主要检测DKP、依那普利拉、杂质B，其DKP应小于等于1.00％(以马来酸依那普利全部分解得到DKP为最大理论值，计算检测数据中DKP质量占最大理论值的百分比)、依那普利拉应小于等于1.50％(以马来酸依那普利全部分解得到依那普利拉为最大理论值，计算检测数据中依那普利拉质量占最大理论值的百分比)、杂质B应小于0.10％(以马来酸依那普利全部分解得到杂质B为最大理论值，计算检测数据中杂质B质量占最大理论值的百分比)，采用HPLC进行检测，检测方法包括：色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(体积比75：25)为流动相；检测波长为215nm；柱温为50℃。取马来酸适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中约含马来酸0.5mg的溶液；另分别取依那普利拉对照品、马来酸依那普利对照品、DKP对照品和杂质B对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中各约含20μg的混合溶液。取马来酸溶液和混合溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，定量分析计算得出表7-9中的含量数据结果。
作为对比的马来酸作为稳定剂和碳酸氢钠作为稳定剂分别以马来酸和碳酸氢钠完全替换配方中的A和B成分，无稳定剂表示在配方中未添加任何稳定剂成分，检测数据如表7-9所示：
表7不同稳定剂所得马来酸依那普利粉剂中DKP杂质考察数据(40℃、75％RH)
表8不同稳定剂所得马来酸依那普利粉剂中依那普利拉杂质考察数据(40℃、75％RH)
表9不同稳定剂所得马来酸依那普利粉剂中杂质B考察数据(40℃、75％RH)
2)稳定剂与马来酸依那普利原料及辅料混合制粒(各成分粉料充分混合后喷雾造粒)考察颗粒稳定性：
按照表1中10mg处方的原料成分及配比，由无稳定剂、马来酸作为稳定剂、碳酸氢钠作为稳定剂以及四组不同组成的稳定剂与马来酸依那普利原辅料，其辅料为填充剂、粘合剂、润滑剂等制成颗粒剂，在40℃、75％RH条件下进行考察，主要考察药物在高温、高湿的条件下稳定剂是否起到药物稳定的效果，其主要检测DKP、依那普利拉、杂质B，其DKP应小于等于1.00％(以马来酸依那普利全部分解得到DKP为最大理论值，计算检测数据中DKP质量占最大理论值的百分比)、依那普利拉应小于等于1.50％(以马来酸依那普利全部分解得到依那普利拉为最大理论值，计算检测数据中依那普利拉质量占最大理论值的百分比)、杂质B应小于0.10％(以马来酸依那普利全部分解得到杂质B为最大理论值，计算检测数据中杂质B质量占最大理论值的百分比)，采用HPLC进行检测，检测方法包括：色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(体积比75：25)为流动相；检测波长为215nm；柱温为50℃。取马来酸适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中约含马来酸0.5mg的溶液；另分别取依那普利拉对照品、马来酸依那普利对照品、DKP对照品和杂质B对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中各约含20μg的混合溶液。取马来酸溶液和混合溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，定量分析计算得出表10-12中的含量数据结果。
作为对比的马来酸作为稳定剂和碳酸氢钠作为稳定剂分别以马来酸和碳酸氢钠完全替换配方中的A和B成分，无稳定剂表示在配方中未添加任何稳定剂成分，检测数据如表10-12所示：
表10不同稳定剂所得马来酸依那普利颗粒剂中DKP杂质考察数据(40℃、75％RH)
表11不同稳定剂所得马来酸依那普利颗粒剂中依那普利拉杂质考察数据(40℃、75％RH)
表12不同稳定剂所得马来酸依那普利颗粒剂中杂质B考察数据(40℃、75％RH)
3)采用稳定剂制成的马来酸依那普利片剂(各成分粉料充分混合后压片成型)稳定性：
按照表1中20mg处方的原料成分及配比，由4组不同组成的稳定剂与马来酸依那普利原辅料，其辅料为填充剂、粘合剂、润滑剂等制成片剂，在25℃、60％湿度；30℃、65％湿度、40℃、75％湿度三种条件下考察药物的稳定性主要考察药物在高温、高湿的条件下稳定剂是否起到药物稳定的效果，其主要检测DKP和依那普利拉，其DKP应小于等于1.00％(以马来酸依那普利全部分解得到DKP为最大理论值，计算检测数据中DKP质量占最大理论值的百分比)、依那普利拉应小于等于1.50％(以马来酸依那普利全部分解得到依那普利拉为最大理论值，计算检测数据中依那普利拉质量占最大理论值的百分比)，采用HPLC进行检测，检测方法包括：色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(体积比75：25)为流动相；检测波长为215nm；柱温为50℃。取马来酸适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中约含马来酸0.5mg的溶液；另分别取依那普利拉对照品、马来酸依那普利对照品和DKP对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每lmL中各约含20μg的混合溶液。取马来酸溶液和混合溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，定量分析计算得出表13-19中的含量数据结果。
作为对比无稳定剂表示在配方中未添加任何稳定剂成分，检测数据如表13-19所示：
表13磷酸氢二钠–柠檬酸体系(pH＝6.4)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表14混合体系(pH＝6.6)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表15柠檬酸–柠檬酸钠体系(pH＝6.8)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表16磷酸氢二钠–磷酸二氢钠体系(pH＝7.0)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表17磷酸氢二钠–磷酸二氢钾体系(pH＝7.2)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表18混合体系(pH＝7.4)马来酸依那普利片剂中相关杂质考察数据(40℃、75％RH)
表19无稳定剂马来酸依那普利片(20mg处方，pH6.7)有关物质检测结果
通过上述实验结果可以看出，与无稳定剂和采用现有技术中相关稳定剂相比，本发明将本发明马来酸依那普利制剂的pH有效控制在所需6.4-7.4范围内，能够有效增强马来酸依那普利制剂的稳定性，能够有效控制粉剂、颗粒剂和片剂等不同剂型的马来酸依那普利制剂中的马来酸依那普利降解产生依那普利双酮(DKP)、依那普利拉、N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(杂质B)等杂质，充分提高生物利用度，可用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (10)

1.一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂的pH为6.4-7.4。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂主要由马来酸依那普利和pH调节剂制备得到。
3.根据权利要求2所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述pH调节剂包括一对缓冲盐辅料和两性离子缓冲辅料中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述pH调节剂包括三羟甲基氨基甲烷-磷酸盐、甘氨酸-HC l、组氨酸、磷酸氢二钠-柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠和磷酸氢二钠-磷酸二氢钾中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂中马来酸依那普利的质量分数为2.5％-10％，可选为5％；
可选地，所述马来酸依那普利制剂中pH调节剂的质量分数为90％以下，可选为85％。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂中还包括医用辅料中的一种或多种；
可选地，所述医用辅料包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂和释放阻滞剂中的一种或多种；
可选地，所述马来酸依那普利制剂中还包括乳糖、淀粉、硬脂酸镁中的一种或多种；
可选地，所述淀粉包括玉米淀粉和预胶化淀粉中的一种或两种。
7.根据权利要求1-5任一所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂的剂型包括胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的一种马来酸依那普利制剂，其特征在于，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型中的一种或多种。
10.如权利要求1-9任一所述的一种马来酸依那普利制剂的应用，其特征在于，所述马来酸依那普利制剂用于制备血管紧张素转化酶抑制剂类药物。
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