CN110917151A - 一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法。本发明片剂组合物由马来酸依那普利、有机酸及辅料组成；所述有机酸为苹果酸与枸橼酸的混合物，二者的质量比为1:2‑6。本发明片剂组合物在保证药效不变的情况下，显著的降低了毒性，提高了制剂稳定性，加速稳定性试验6个月，未降解的马来酸依那普利含量保持在99％以上。

Description

一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物及其制备方法。
背景技术
马来酸依那普利，化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。
化学结构式为：
Figure BDA0001806146850000011
马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物，其作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，由此引起全身血管的舒张，最终达到降低血压的作用，并可有效地治疗充血性心力衰竭，对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用；由于其不含有巯基，病人服用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应；药理作用比卡托普利强十倍，血压下降呈平衡、持续状态，可以在二十四小时内有效控制血压，是一种安全有效，服用方便的降压药，受到广大高血压患者的欢迎。
马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定的问题，才储存过程中常常降解为依那普利和依那普利双酮。
有研究数据表明，上市产品中，生产后1～2年有关物质不合格的产品比例能够达到70％，生产后2～3年有关物质不合格的产品比例高达近90％，造成货架期内降解超标，所以马来酸依那普利片降解仍然是个普遍存在的问题，该问题制约着现有马来酸依那普利片剂产品品质，无法保证临床上的安全使用和长期存放。
为解决马来酸依那普利片剂的存储稳定性，现有技术CN102357084A公开了一种马来酸依那普利片剂，以马来酸依那普利为活性成分，以苹果酸、酒石酸中的一种或几种为有机酸，加入相应份数的辅料，所得片剂组合物60℃加热10天后，有效成分含量保持在99％以上。然而，发明人发现，该片剂组合物在加速稳定性实验条件下放置3个月，杂质即有明显增加，至6个月，有限成分含量不足95％。
发明内容
为解决现有技术存在的稳定性问题，本发明提供了一种稳定的片剂组合物，以一定比例的苹果酸与枸橼酸的混合物为有机酸，加入辅料，采用湿法制粒压片，得到了一种稳定性较好的马来酸依那普利片剂组合物。
具体地，本发明的技术方案为：
一方面，本发明提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物，由马来酸依那普利、有机酸及辅料组成；所述有机酸为苹果酸与枸橼酸的混合物，二者的质量比为1:2-6。
进一步地，所述马来酸依那普利与有机酸的质量比为1:0.2-0.5。
进一步地，所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10:1。
进一步地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
进一步地，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖分中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种。
进一步地，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述粘合剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
进一步地，所述苹果酸与枸橼酸的质量比为1：3。
另一方面，本发明提供了一种马来酸依那普利片剂组合物的制备方法，所述制备方法为湿法制粒压片，包括如下步骤：将原料与除润滑剂、粘合剂外的其他辅料混合，然后加入粘合剂制软材，再制备颗粒，干燥后整粒，加入润滑剂混合后压片。
本发明技术方案相对于现有技术具有如下优点：本发明片剂组合物在保证药效不变的情况下，显著的降低了毒性，提高了制剂稳定性，加速稳定性试验6个月，未降解的马来酸依那普利含量保持在99％以上。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的内容做进一步解释。应理解，实施例仅用于解释、说明本发明，并非限制本发明的范围。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员，在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，均应落入本发明保护范围。
实施例1
按以下处方制备片剂：
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 100g
枸橼酸 200g
乳糖 7000g
低取代羟丙基纤维素 1650g
硬脂酸镁 50g
5％淀粉浆(质量体积比g/mL) 1300g
制成10万片
制备方法：首先配制5％淀粉浆，然后将马来酸依那普利、苹果酸，枸橼酸、乳糖、低取代羟丙基纤维素按处方量混合均匀，加入处方量5％淀粉浆制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2
按以下处方制备片剂
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 100g
枸橼酸 200g
淀粉 5000g
糊精 2500g
羧甲基淀粉钠 500g
滑石粉 300g
微粉硅胶 50g
10％聚维酮水溶液(质量体积比g/mL) 1100mL
制成10万片
制备方法：首先配制10％水聚维酮溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠按处方量混合均匀，加入处方量10％聚维酮水溶液制成软材，过20目筛制成颗粒，流化床50℃，控制残留水分在3％以下，加入处方量滑石粉和微粉硅胶，混匀，压片。
实施例3
按以下处方制备片剂
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 70g
枸橼酸 430g
乳糖 7250g
干淀粉 1750g
硬脂酸镁 50g
5％甲基纤维素水溶液(质量体积比g/mL) 1100mL
制成10万片
制备方法：首先配制5％甲基纤维素水溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、乳糖按处方量混合均匀，加入处方量5％甲基纤维素水溶液制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量干淀粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例4
按以下处方制备片剂
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 100g
枸橼酸 400g
微晶纤维素 5400g
交联聚维酮 750g
PFG4000 500g
20％PEG4000水溶液(质量体积比g/mL) 1600mL
制成10万片
制备方法：首先配制20％PEG4000水溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、微晶纤维素、交联聚维酮按处方量混合均匀，加入处方量20％PEG4000水溶液制成软材，过24目筛制颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量PEG4000，混匀，压片。
实施例5
按以下处方制备片剂：
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 150g
枸橼酸 350g
预胶化淀粉 3000g
微晶纤维素 3000g
蔗糖 1000g
交联聚维酮 450g
硬脂酸镁 100g
5％淀粉浆(质量体积比g/mL) 1000g
制成10万片
制备方法：首先配制5％淀粉浆，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、微晶纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、交联聚维酮安处方量混合均匀，加入处方量5％淀粉制成软材，过24目筛制颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例6
按以下处方制备片剂：
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 50g
枸橼酸 150g
乳糖 2900g
微晶纤维素 4500g
交联羧甲基纤维素钠 1000g
硬脂酸镁 50g
5％羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC)(质量体积比g/mL) 1500mL
制成10万片
制备方法：首先配制5％HPMC水溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量混合均匀，加入处方量5％HPMC水溶液制成软材，过20目筛制成颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
对比例1
按以下处方制备片剂：
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 100g
牛磺酸 300g
乳糖 3000g
微晶纤维素 4500g
交联羧甲基纤维素钠 1000g
硬脂酸镁 50g
5％羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC)(质量体积比g/mL) 1500mL
制成10万片
制备方法：首先配制5％HPMC水溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、枸橼酸、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量混合均匀，加入处方量5％HPMC水溶液制成软材，过20目筛制成颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
对比例2
按以下处方制备片剂：
马来酸依那普利 1000g
苹果酸 100g
牛磺酸 200g
乳糖 7000g
低取代羟丙基纤维素 1650g
硬脂酸镁 50g
5％淀粉浆(质量体积比g/mL) 1300g
制成10万片
制备方法：首先配制5％淀粉浆，然后将马来酸依那普利、苹果酸，枸橼酸、乳糖、低取代羟丙基纤维素按处方量混合均匀，加入处方量5％淀粉浆制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱60℃烘干，控制残留水分在3％以下，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
对比例3
按以下处方制备片剂
马来酸依那普利 0.51kg
乳糖 8kg
玉米淀粉 1.2kg
二硬脂酸甘油酯 0.2kg
色淀粉 0.15kg
制备方法：(1)按处方量称取马来酸依那普利，乳糖，玉米淀粉混合均匀，得混合物料；领取剩余的玉米淀粉加入适量水采用冲浆法制成粘合剂浆料，将粘合剂浆料加入到混合物料中，进行湿法制粒；
(3)对湿颗粒进行整粒、减压干燥，减压干燥时间15min，干燥失重1.5％，过20目筛，得依那普利片中间产品干颗粒，残留水分在3％以下；
(4)将二硬脂酸甘油酯和色淀粉加入依那普利中间产品干颗粒，总混，总混的时间为15min，压片，批量为10万片。
稳定性试验
加速试验
按照片剂加速试验方法，将本发明上述各实施例样品至于加速稳定性试验箱中，加速试验箱温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％，放置6个月，分别于第0、3、6个月末取样，进行有关物质测定(试验结果见表1)。具体测定方法为：取样品片剂进行研磨，所得细粉以HPLC流动相分散并超声5分钟，定容后静止30分钟，取上清液，以0.45μm有机滤头过滤，弃去初滤液，收集续滤液作为样品HPLC进样。同时以流动相配制一系列不同浓度的马来酸依那普利对照品，HPLC进样，建立标准曲线。根据标准曲线计算马来酸依那普利在片剂中的含量，根据放置前后马来酸依那普利的保留百分比，比较处方的存储稳定性。
HPLC条件：C18色谱柱，流动相为10mmol/L Ph2.2磷酸盐缓冲液：乙腈＝75:25，检测波长215nm，柱温50℃，流速1.2ml/min。其中10mmol/LpH2.2磷酸二氢钾溶液的配制方法：称取1.36g磷酸二氢钾溶液在1000ml超纯水中，用磷酸调节pH至2.2即得。
表1加速稳定性试验结果
Figure BDA0001806146850000081
Figure BDA0001806146850000091

Claims (10)

1.一种马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：由马来酸依那普利、有机酸及辅料组成；所述有机酸为苹果酸与枸橼酸的混合物，二者的质量比为1:2-6。
2.根据权利要求1所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述马来酸依那普利与有机酸的质量比为1:0.2-0.5。
3.根据利要求1所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
5.根据权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖分中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述粘合剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于：所述苹果酸与枸橼酸的质量比为1:3。
10.权利要求1-3、5-9任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为湿法制粒压片，包括如下步骤：将原料与除润滑剂、粘合剂外的其他辅料混合，然后加入粘合剂制软材，再制备颗粒，干燥后整粒，加入润滑剂混合后压片。
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