HU223075B1 - Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására - Google Patents

Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU223075B1
HU223075B1 HU9802741A HUP9802741A HU223075B1 HU 223075 B1 HU223075 B1 HU 223075B1 HU 9802741 A HU9802741 A HU 9802741A HU P9802741 A HUP9802741 A HU P9802741A HU 223075 B1 HU223075 B1 HU 223075B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tocopherol
tiagabine
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
hydrochloride
Prior art date
Application number
HU9802741A
Other languages
English (en)
Inventor
Tina Meinertz Andersen
Thyge Borup Hjorth
Lars Nygaard
Jorgen Svensson
Helle Weibel
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of HUP9802741A2 publication Critical patent/HUP9802741A2/hu
Publication of HUP9802741A3 publication Critical patent/HUP9802741A3/hu
Publication of HU223075B1 publication Critical patent/HU223075B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (a)tiagabint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, (b)tiagabint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját astabilizáláshoz kielégítő mennyiségű gyógyászatilag elfogadhatóantioxidánst, éspedig ?-tokoferolt vagy ?-tokoferol és aszkorbil-palmitát elegyét, és (c) kívánt esetben valamely gyógyászatilagelfogadható vivőanyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárása fenti gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerintigyógyszerkészítmény stabil, és antiepileptikus aktivitássalrendelkezik. ŕ

Description

A találmány tárgya hatóanyagként tiagabin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására.
A találmány szerinti N-(4,4-di(3-metil-tién-2-il)-but3-enil)-nipekotinsav R-izomerje, generikus nevén (INN): tiagabine, mely jól tolerált gyógyszerhatóanyag, amely antiepileptikus aktivitással rendelkezik.
Az N-(4,4-di(3-metil-tién-2-il)-but-3-enil)-nipekotinsavat az 5,010,090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A tiagabin-hidrokloridon alapuló gyógyszerkészítmények előállítására számos megoldást javasoltak.
A jelen találmány célja növelt stabilitású tiagabinhidrokloridot tartalmazó új gyógyszerkészítmény előállítási eljárásának kidolgozása, különösen a szilárd dózisegységformák létrehozása.
Azt találtuk, hogy a tiagabin-hidroklorid oxigén és víz jelenlétében, és ezekkel érintkezve bomlik.
Közelebbről a találmány tárgya gyógyszerkészítmény és eljárás a gyógyszerdózisforma előállítására, különösen a szilárd dózisforma előállítására, amely hatékony mennyiségű tiagabin-hidrokloridot vagy annak egyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként oly módon, hogy a készítmény legalább egy gyógyászatilag elfogadható antioxidáns szert tartalmaz olyan mennyiségben, amely elegendő a hatóanyag stabilizálásához.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a tiagabin-hidroklorid vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának stabilitása nagymértékben emelkedik, amennyiben a gyógyszerkészítmény tiagabin-hidrokloridot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit és antioxidáns szert tartalmaz.
A tiagabin-hidrokloridot valamely szokásos adjuvánssal, antioxidáns vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal és kívánt esetben annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójával gyógyszerkészítmény formába és dózisegység formába visszük, adott esetben ilyen dózisegységformaként szilárd dózisegységformát alkalmazunk, mint a tabletták vagy töltött kapszulák vagy folyékony gyógyszerkészítmények, vagy oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, elixíreket vagy ugyanígy töltött kapszulákat állítunk elő orális használatra, vagy végbélkúpokat készítünk rektális adagolásra vagy pesszáriumokat vaginális használatra, vagy steril injektálható oldatokat készítünk paranterális (beleértve a szubkután alkalmazást) felhasználásra.
A találmány leírása és az igénypontok magukban foglalják a porokat is, melyek bármely komponenskeveréket tartalmaznak vagy granulátumokat, illetve azokat nem tartalmazó készítményeket, melyek előállítása során azokat oldatba és/vagy vizes szuszpenzióba visszük, vagy közvetlenül vagy más módon használjuk például valamely élelmiszertermékkel elkeverve.
A találmány szerint eljárva a granulálási olvadékgranulálásos eljárással végezzük.
A találmány szerint eljárva a találmány szerinti gyógyszerkészítmény valamely gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot is tartalmazhat.
A találmány szerint eljárva a fent említett antioxidáns szerek egyebek között az α-tokoferol, a γ-tokoferol, a δ-tokoferol, a természetes eredetű tokoferonban gazdag extraktumok, az L-aszkorbinsav és annak nátrium- vagy kalciumsója, az aszkorbil-palmitát, a propil-gallát (PG), az oktil-gallát, a dodecil-gallát, a butilezett hidroxi-anizol (BHA) és a butilezett hidroxi-toluol (BHT).
A találmány szerint eljárva antioxidáns szerként előnyösen α-tokoferolt használunk.
A találmány szerint eljárva hígítószerként laktózt és/vagy polietilénglikolt használunk.
A találmány szerint eljárva azonban bármely más gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot használhatunk.
A hígítóanyagok mennyisége a szakember számára könnyen meghatározható a végső gyógyszerforma igényének megfelelően.
Általánosan elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény a tabletta gyógyszerforma esetében tömegrészben kifejezve 100 tömegrész tiagabin-hidrokloridra vagy annak egyik gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkoztatva
100-4000 tömegrész vízmentes tejcukrot;
1-100 tömegrész antioxidánst, az α-tokoferol esetében 1-50 tömegrész tokoferont;
50-500 tömegrész prezselatinizált keményítőt; 1000-10 000 tömegrész mikrokristályos cellulózt; 10-500 tömegrész kroszpovidont;
10-500 tömegrész szilícium-dioxidot;
10-500 tömegrész hidrogénezett növényi olajat; 10-500 tömegrész magnézium-sztearátot;
10-500 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózt; 10-500 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt;
1000-10 000 tömegrész Mannitolt;
10-500 tömegrész sztearinsavat, és 10-500 tömegrész titán-dioxidot tartalmaz.
Valamennyi vivőanyag gyógyászatilag elfogadható minőségű.
A találmány szerinti valamely előnyös gyógyszerkészítményben az antioxidáns mennyisége 1-5 tömegrész a tiagabin-hidroklorid 100 részére vonatkoztatva.
A találmány szerinti különösen előnyös gyógyszerkészítményben az antioxidáns típusa valamely zsíroldékony antioxidáns, a legelőnyösebb gyógyszer formában az antioxidáns a-tokoferol.
A találmány szerinti előnyös eljárást megvalósítva a hígítószer víztartalma nagyon alacsony. Közelebbről a víztartalom a hígítószerben nagyon alacsony abból a célból, hogy a gyógyszerkészítmény víztartalmát minimalizáljuk. A tejcukrot annak vízmentes formájában használjuk.
Valamennyi hígítóanyagot száraz formában alkalmazzuk, előnyösen a keverés előtt a hígítóanyagokat melegítjük abból a célból, hogy a gyógyszerkészítmény víztartalmát minimalizáljuk.
Egy másodlagos szemponttal összhangban a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, mely tabletta- vagy porforma, amely a fentiekben definiált részeket tartalmazza oly módon, hogy legalább egy additívumot foglal magában az édesítőszerek, az ízanyagok, a színezőanyagok és a lubrikánsok közül.
HU 223 075 Bl
Az additívumokat és azok mennyiségét a szakember könnyen meg tudja választani.
A gyógyszerkészítmény előnyös előállítási eljárása során a találmány szerint úgy járunk el, hogy a tiagabin-hidrokloridot egy vagy több antioxidánssal és gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverjük, melyet nagy nyírófeszültségű keveréssel történő olvadékgranulálás követ. Az eljárás során polietilénglikolokat, viaszokat, sztearinsavat és más alacsony olvadáspontú kötőanyagokat használunk. A granulátumokat kapszulákba töltjük vagy tablettává nyomjuk, vagy más gyógyászati dózisegységformákat állítunk elő.
Különösen előnyösen a találmány szerinti eljárás során a tablettákat direkt módon nyomjuk oly módon, hogy a tiagabin-hidrokloridot, egy vagy több antioxidánst és más direkt tablettázásra alkalmas vivőanyagokat a tablettázás előtt elkeverünk.
Más, előnyös találmány szerinti gyártó eljárás a nedvesgranulálási módszer, ahol a granulátumokat oly módon állítjuk elő, hogy a tiagabin-hidrokloridot tartalmazó, és egy vagy több antioxidánst és más hígítóanyagot magában foglaló nedves masszából nyeqük a granulátumokat.
A legelőnyösebb eljárási mód szerint olvadékgranulálási módszert használunk, ahol az eljárás során a tiagabin-hidrokloridot alacsony vízgőznyomás-atmoszférában tartjuk.
Adott esetben édesítőszerként természetes cukrot, így szacharózt, szorbitolt vagy valamely szintetikus terméket és szacharint vagy aszpartámot alkalmazunk. Előnyösen a szacharint használjuk.
Antioxidánsként α-tokoferolt használunk, mely hidrofób, előnyösen emulgeálható valamilyen alkalmas oldószerben, így például vízben vagy valamilyen szerves oldószerrel, mely szerves oldószer a tiagabin-hidrokloriddal kompatibilis.
A találmány szerinti eljárás során különböző emulgeálószereket alkalmazhatunk, melyek a gyógyszerészeiben általánosan elterjedtek, és adott esetben emulzió előállítására használhatók.
Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa d-Tokoferollal stabilizált tiagabin-hidrokloridtabletta előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 8 8
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
Tiagabin-hidroklorid-mono- hidrát 8,35 8,35
Polietilénglikol 6000, NF 16,0 16,0
Vízmentes tejcukor, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,800 0
| Talkum, Ph. Eur. 16,0 16.8
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, α-tokoferolt, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy sebességű keverőben elkeverünk és olvadékgranulálásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.
A tabletták stabilitása az α-tokoferolt nem tartalmazó tablettákkal összehasonlítva megnövekedett. Látható a stabilitási vizsgálatokból, hogy a tiagabin-hidroklorid bomlásának mértékét a teljes bomlási termék mennyiségében fejeztük ki. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
A tiagabin-hidroklorid-tabletták stabilitása
A bomlási termékek összege 18 havi raktározás után 25 °C hőmérsékleten/60% RH
α-Tokoferolt tartalmazó tabletták 0,5%
α-Tokoferolt nem tartalmazó tabletták 1,9%
2. példa α,-Tokoferóllal és aszkorbin-palmitáttal stabilizált tiagabin-hidroklorid-tabletták előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 8 8
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
Tiagabin-hidroklorid-mono- hidrát 8,35 8,35
Polietilénglikol 6000, NF Vízmentes tejcukor, NF α-Tokoferol, Ph. Eur. Aszkorbil-palmitát Talkum, Ph. Eur. 16,0 279 0,400 0,400 16,0 16,0 279 0 0 16,8
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, a-tokoferolt, aszkorbil-palmitátot, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy sebességű keverőben elkeverünk, és a keveréket nedvesgranulálási eljárásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeverjük, és tablettázógépen tablettává préseljük.
3. példa a-Tokoferollal stabilizált filmbevonatos tiagabinhidroklorid-tabletták előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 10 10
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
T iagabin-hidroklorid-monohidrát 11,5 11,5
Polietilénglikol 6000, NF 20,0 20,0
α-Tokoferol, Ph. Eur. 1,10 0
Talkum, Ph. Eur. 16,0 16,0
Vízmentes tejcukor, NF max. 320 max. 320
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, a-tokoferolt, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy se3
HU 223 075 Bl bességű keverőben elkeverünk, és a keveréket olvadékgranulálásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeverjük, és tablettázógépen tablettává préseljük.
A fénnyel történő védelem megvalósítására a tablettákat filmmel vonjuk be.
A tablettákat az alábbi filmbevonó kompozícióval vonjuk be, ahol a bevonóanyag mennyisége 5 mg/cm2, mely mennyiség eleget tesz a tabletták kívánt stabilitásának.
Metil-hidroxi-propil-cellulóz,
Ph. Eur.
Polietilénglikol 6000, NF Titán-dioxid, Ph. Eur. Desztillált víz, Ph. Eur.
4,34 mg/tabletta 5,20 mg/tabletta 1,73 mg/tabletta igény szerint
Talkum, Ph. Eur [mint fényesítőszert adjuk a filmbevonó eljárás végén (0,5 tömeg/tömeg% a tablettamagra vonatkoztatva)]. Az abszorbeált mennyiséget nem kvantifikáljuk.
4. példa
a.-Tokoferollal és aszkorbin-palmitáttal stabilizált filmbevonatos tiagabin-hidroklorid-tabletták előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 10 10 25
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
Tiagabin-hidroklorid-mono- hidrát 11,5 11,5 30
Polietilénglikol 6000, NF 20,0 20,0
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,55 θ
Aszkorbin-palmitát 0,55 0 35
Talkum, Ph. Eur. 16,0 16,0
Vízmentes tejcukor, NF max. 320 max. 320
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, α-tokoferolt, asz- 40 korbil-palmitátot, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy sebességű keverőben elkeverünk, és a keveréket olvadékgranulálási eljárásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeveijük, és tablettázógépen tablettává préseljük. 45
A fénnyel történő védelem megvalósítására a tablettákat filmmel vonjuk be.
A tablettákat az alábbi filmbevonó kompozícióval vonjuk be, ahol a bevonóanyag mennyisége 5 mg/cm2, mely mennyiség eleget tesz a tabletták kívánt stabilitá- 50 sának.
Metil-hidroxi-propil-cellulóz,
Ph. Eur. 4,34 mg/tabletta
Polietilénglikol 6000, NF 5,20 mg/tabletta
Titán-dioxid, Ph. Eur. 1,73 mg/tabletta 55
Desztillált víz, Ph. Eur. igény szerint
Talkum, Ph. Eur. [mint fényesítőszert adjuk a filmbevonó eljárás végén (0,5 tömeg/tömeg% a tablettamagra vonatkoztatva)]. Az abszorbeált mennyiséget nem kvantifikáljuk.
5. példa
a.-Tokoferollal és nátrium-citráttal mint kelátképző szerrel stabilizált tiagabin-hidroklorid-tabletták előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 8 8
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
Tiagabin-hidroklorid-monohidrát 8,35 8,35
Polietilénglikol 6000, NF 16,0 16,0
Vízmentes tejcukor, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,400 0
Nátrium-citrát 0,400 0
Talkum, Ph. Eur. 16,0 16,8
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, a-tokoferolt, nátrium-citrátot, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy sebességű keverőben elkeverünk, és a keveréket olvadékgranulálásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeverjük, és tablettázógépen tablettává préseljük.
6. példa
a.-Tokoferollal és EDTA(*)-val mint kelátképző szerrel stabilizált tiagabin-hidroklorid-tabletták előállítása
Tabletta törési szilárdsága, mg 8 8
Tabletta teljes tömege, mg 320 320
Tiagabin-hidroklorid-mono- hidrát 8,35 8,35
Polietilénglikol 6000, NF 16,0 16,0
Vízmentes tejcukor, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,270 0
EDTA(*) 0,530 0
Talkum, Ph. Eur. 16,0 16,8
Tiagabin-hidroklorid-monohidrátot, α-tokoferolt, EDTA(*)-t, polietilénglikol 6000-et és vízmentes tejcukrot nagy sebességű keverőben elkeverünk, és a keveréket olvadékgranulálásnak vetjük alá. Hűtés után a granulátumokat talkummal elkeverjük, és tablettázógépen tablettává préseljük.
(*) EDTA alatt annak diszódium-edetátját értjük.
7. példa
Tiagabin-hidrokloridot tartalmazó oldat előállítása Összetétel
Tiagabin-hidroklorid 1,14 mg
Glukóz-monohidrát 55,0 mg n nátrium-hidroklorid q. s.
Víz ad 1,00 ml a-Tokoferol 0,250 mg
Na-citrát 0,250 mg
Aszkorbil-palmitát 0,250 mg
Gyártási eljárás
A tiagabin-hidrokloridot, nátrium-citrátot és az antioxidánsokat lombikban vízben szobahőmérsékleten elkeveijük, amíg az anyagok körülbelül 5 perc alatt fel
HU 223 075 ΒΙ nem oldódnak. Ezután glukóz-monohidrátot adunk az oldathoz szobahőmérsékleten 2 perc alatt keverés közben. A pH-értéket legalább 7,4 értékre állítjuk be, és az oldatot vízzel hígítjuk.
Az előállított oldatot tiagabin-hidroklorid-injekció adagolására használjuk, mint intravénás infúziót. A gyógyszerformát nazális és pulmonális hatóanyagleadású készítményként, orális oldatként vagy keverékként használhatjuk.
8. példa
Tiagabin-hidrokloridot tartalmazó oldat előállítása
Összetétel
T iagabin-hidroklorid 1,14 mg
Glukóz-monohidrát 55,0 mg
2 n nátrium-hidroklorid q. s.
Steril víz ad 1,00 ml
a-Tokoferol 0,250 mg
Aszkorbin-palmitát 0,250 mg
EDTA (dinátrium-edetát) 0,500 mg
Gyártási eljárás
A tiagabin-hidrokloridot, az antioxidánsokat és a kelátképző szereket lombikban vízzel szobahőmérsékleten elkeverjük, amíg az anyagok körülbelül 5 perc alatt fel nem oldódnak. Ezután glukóz-monohidrátot adunk az oldathoz szobahőmérsékleten 2 perc alatt keverés közben. A pH-értéket legalább 7,4 értékre állítjuk be, és az oldatot vízzel hígítjuk.
Az előállított oldatot a tiagabin-hidroklorid-injekció adagolására használjuk mint intravénás infúziót. A gyógyszerkészítményt nazális és pulmonális hatóanyag-leadású készítményként, orális oldatként vagy annak keverékeként használhatjuk.
9. példa
Tiagabin-hidrokloridot tartalmazó gél előállítása
Összetétel
Tiagabin-hidroklorid 1,14 mg
Karbomer 940 5,00 mg
2 n nátrium-hidroklorid q. s.
Víz ad 1,00 ml
a-Tokoferol 0,250 mg
Na-citrát 0,250 mg
Aszkorbil-palmitát 0,250 mg
Gyártási eljárás
A tiagabin-hidrokloridot, nátrium-citrátot és az antioxidánsokat lombikban vízzel szobahőmérsékleten elkeverjük, amíg az anyagok körülbelül 5 perc alatt fel nem oldódnak. Keverés közben a karbomert kis adagokban adagoljuk egymásutánban. Az optimális viszkozitást nátrium-hidroxid 5 perc alatt történő keverés közbeni adagolásával végezzük.
A gélt dermális, vaginális vagy rektális adagolásra alkalmazhatjuk.
10. példa
Tiagabin-hidrokloridot tartalmazó gél előállítása Összetétel
Tiagabin-hidroklorid 1,14 mg
Karbomer 940 5,00 mg n nátrium-hidroklorid q. s.
Víz ad 1,00 ml a-Tokoferol 0,250 mg
Aszkorbil-palmitát 0,250 mg
EDTA (dinátrium-edetát) 0,500 mg
Gyártási eljárás
A tiagabin-hidrokloridot, az antioxidánsokat és a kelátképző szereket lombikban vízzel szobahőmérsékleten elkeverjük, amíg az anyagok körülbelül 5 perc alatt fel nem oldódnak. Keverés közben a karbomert kis adagokban adagoljuk egymásutánban. Az optimális viszkozitást nátrium-hidroxid 5 perc alatt történő keverés közbeni adagolásával végezzük.
A gélt dermális, vaginális vagy rektális adagolásra alkalmazhatjuk.
11. példa
Fémionok, kelátképző szerek és antioxidánsok hatása a tiagabin-hidroklorid-oldat stabilitására Bevezetés
A gyógyszerdózisformák alacsony stabilitása a néhány hónapos raktározási idő után gyakran észrevehető. A különböző vivőanyagok hatásának gyors kiértékelését az alábbiak szerint végezzük.
A modellkísérlet bevezető vizsgálatait oly módon végeztük, hogy a modellezés során C20H26NO2S2Cl-t, tiagabin-hidrokloridot oxidáltunk. Erre a célra hidrogén-peroxidot használtunk oxidálószerként abból a célból, hogy az oxidációs folyamatot meggyorsítsuk.
Kísérleti módszerek * Vegyszerek
Tiagabin-hidroklorid, Lót. no. 928L 315 (NN)-t használtunk a kísérletek során. Valamennyi vegyszer analitikai tisztaságú.
* Analitikai módszerek
Nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízist használtunk Waters model 501 és 516-os pumpával felszerelt készüléket alkalmazva Waters 490 UV-detektorral és Waters 700 WISP autoinjektorral. A vizsgálatok során 125 mm/4 mm oszlopot használtunk, melyet Nucleosil C18 (5 pm) töltettel láttunk el. A mobil fázis 0,1% ecetsav acetonitril/víz (35:65), a folyási sebesség 1,0 ml/perc, az injektálási térfogat 50 pl, az oszlop hőmérséklete szobahőmérséklet, a detektálási hullámhossz 250 nm.
* Tiagabin-hidroklorid bomlása a referenciaoldatokban
Tiagabin-hidroklorid-oldatokat [100 pg/ml (0,2 pmol/ml)] vizsgáltunk, melyek 60 térfogat/térfogat% etil-alkoholt tartalmaztak vízben. 1 térfogat/térfogat% hidrogén-peroxidot adtunk az oldathoz a tiagabinhidroklorid bomlásának iniciálására. A HPLC-vizsgálatokat zárt rendszerben végeztük, a tiagabin-hidroklorid bomlását szobahőmérsékleten 50 °C hőmérsékletértéken követtük nyomon. A megfelelő időintervallumban vett injekciókat HPLC-kvantifikációnak vetettük alá.
* A tiagabin-hidroklorid bomlása fémionok±kelátképző jelenlétében
Néhány kísérletben fémionokat adtunk a referenciaoldatokhoz abból a célból, hogy megvizsgáljuk a
HU 223 075 Bl fémionok esetleges katalitikus befolyását a tiagabin-hidroklorid bomlására. A fémionok mennyisége rendre 35 ppm (0,6 pmol/ml) Cr2+-, Fe3+-, Zn2+-, Ni2+-, Mg2+-, Cu2+- vagy Co2+-kation.
Más kísérletekben a kelátképző szereket 250 pg/ml (0,9 pmol/ml) nátrium-citrátként alkalmazzuk, melyet a fémionok katalizáló hatásának megelőzésére adagoltunk.
* A tiagabin-hidroklorid bomlása antioxidánsok jelenlétében
Az antioxidánsok adagolását a referenciaoldathoz abból a célból végeztük, hogy megelőzzük a tiagabinhidroklorid bomlását. Az antioxidánsok koncentrációját úgy választjuk meg, hogy amennyire lehet, az nagy érték legyen az etanol/víz közegben. Az antioxidánsokat a tiagabin-hidroklorid-oldatokban önmagukban vagy más antioxidánsokkal kombinációban vizsgáljuk.
* Számítások
A bomlási kinetikát minden esetben nulla rendű kinetikai vizsgálatokkal konzekvensen állandó kmax sebességnél számoltuk, a görbe deriváltja reprezentálta a tiagabin-hidroklorid bomlási funkciót egy adott időpontban.
Eredmények és megbeszélés
A tiagabin-hidroklorid bomlása fémionok±kelátképző szerek jelenlétében
A kapott értékeket a 2. táblázat mutatja, a megfigyelt 0 rendű kinetikának megfelelően konstans (kmax) értéknél a tiagabin-hidroklorid-oldatban történő bomlásakor. A Fe3+ és a Cr2+ a tiagabin-hidroklorid bomlását katalizálta, míg a Zn2+ vagy a Ni2+ nem fejtett ki számottevő hatást a bomlási folyamatra. A kísérletek azt mutatják, hogy a Cr2+ és Fe3+ katalizáló hatása nátrium-citrát adagolásával csökkenthető.
2. táblázat
100 pg/ml tiagabin-hidroklorid bomlása 1% hidrogén-peroxid és 60% víz/etanol rendszerben 35 ppm fémion, RT adagolásakor
(pg ml ' óra ') K„bs (pgml*1 óra ')+ nátrium-citrát
Referencia -0,1
Fémion
Cr2+ -8,8 -1,0
Fe3+ 6,1 -2,0
Ni2+ -0,2 -o,i
Zn2+ -0,7
A Cu2+- vagy Co2+-ionokat nem vizsgáltuk, mivel ezek az ionok az oldatból csapadékkiválást okoztak.
A tiagabin-hidroklorid bomlása antioxidánsok jelenlétében
A 3. táblázat 0 rendű kinetikai állandót mutat a tiagabin-hidroklorid bomlására oldatban, mely oldat különböző antioxidánsokat tartalmaz. A vizsgálat céljára
BHT, BHA és PG kombinációnak hatását vizsgáltuk, mivel ez a három anyag szinergetikus antioxidáns hatással ismert az élelmiszeriparban (Rf. 1).
Az α-tokoferol antioxidáns hatása elsődleges az antioxidánsok közül az aszkorbinsav és a BHT, BHA és PG vonatkozásában. A nátrium-biszulfid jelenléte csökkentette a tiagabin-hidroklorid-oldat stabilitását.
3. táblázat
100 pg/ml (0,2 pmol/ml) tiagabin-hidroklorid bomlása 1% hidrogén-peroxid és 60% etanol/víz rendszerben antioxidánsok adagolásakor 50 °C hőmérsékleten
pmol/ml Kobs (pgmHóra-1)
Referencia -0,12
BHT 0,45
BHA 0,55 -0,05
PG 0,47
a-Tokoferol 0,53 -0,08
Aszkorbinsav 14,0 -0,11
Nátrium-biszulfit 14,0
BHT 0,45
BHA 0,55 -0,09
PG 0,47
Aszkorbinsav 14,0
a-Tokoferol 0,53 stabil
Aszkorbil-palmitát 0,60 vizsgált
A vízoldható és a zsíroldékony antioxidánsok kombinációja nem növelte a tiagabin-hidroklorid stabilitását. Az α-tokoferol és az aszkorbin-palmitát kombinációja a tiagabin-hidroklorid stabilitását a vizsgált időtartam alatt biztosította. A két antioxidáns szinergikus hatása más rendszerekből ismert (Ref. 2).
Megbeszélés órás modellt állítottunk fel az eredmények kiértékelésére a különböző fémionok hatásának, továbbá a kelátképzők és az antioxidánsok befolyásának vizsgálatára a tiagabin-hidroklorid-oldat stabilitására.
A vizsgálatok azt jelzik, hogy nátrium-cifrát mint kelátképző szer és α-tokoferol, továbbá aszkorbin-palmitát adagolása antioxidánsként a tiagabin-hidrokloridhoz megfelelő dózisban a stabilitást növeli.
A tiagabin-hidroklorid dózis formájának vizsgálatakor a felállított modell alkalmas a kelátképző szerek és antioxidánsok hatásának gyorsscreenelésére a tiagabinhidroklorid-oldat-stabilitás-vizsgálatok során.
Irodalom [1] Τ. E. Furis, Handbook of Food Additives, 2nd Edition, Volume I, CRC Press, [2] Marinova & Yanishlievd. Fát Sci. Technoi. 94,
Jahrgang no. 12. 1992. Page 448-452.
HU 223 075 Bl
12. példa
0,04%, 0,4% és 1,0% α-tokoferolt és propil-gallátot tartalmazó 320 mg össztömegű tablettákat állítunk elő az
1. példában leírt módon. A tabletták stabilitását 40 °C-on és 75% RH-értéken vizsgáltuk. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja, ahol a bomlási termékeket az 1. táblázatban ismertetett módhoz hasonlóan fejeztük ki.
4. táblázat
A bomlási termékek összessége tablettákban 40 °C hőmérsékleten 75% RT-nál történő raktározás után
Antioxidáns Koncentráció % 1 hónap 3 hónap
0,04 0,5 2,2
a-Tokoferol 0,4 0,3 1,1
1,0 0,3 1,3
0,04 0,4 1,5
Propil-gallát 0,4 1,2 4,1
1,0 1,2 3,9
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (a) tiagabint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, (b) a tiagabin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója stabilizálásához kielégítő mennyiségű antioxidánst, éspedig α-tokoferolt vagy α-tokoferol és aszkorbil-palmitát elegyét, és (c) kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns a-tokoferol.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns α-tokoferol és aszkorbil-palmitát elegye.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns mennyisége 5-25 tömegrész a tiagabin-hidroklorid 100 részére vonatkoztatva.
  5. 5. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) tiagabint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, (b) a tiagabin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója stabilizálásához kielégítő mennyiségű antioxidánst, éspedig α-tokoferolt vagy α-tokoferol és aszkorbil-palmitát elegyét és (c) valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot elkeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiagabinból vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából, antioxidánsként α-tokoferolból, vagy a-tokoferol és aszkorbil-palmitát elegyéből és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból olvadékgranulálást hajtunk végre.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveleteket alacsony vízgőznyomáson és oxigénnyomáson hajtjuk végre.
HU9802741A 1995-05-05 1996-04-29 Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására HU223075B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK52395 1995-05-05
PCT/DK1996/000192 WO1996034606A1 (en) 1995-05-05 1996-04-29 Pharmaceutical composition containing tiagabine hydrochloride and the process for its preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802741A2 HUP9802741A2 (hu) 1999-03-29
HUP9802741A3 HUP9802741A3 (en) 1999-04-28
HU223075B1 true HU223075B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=8094516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802741A HU223075B1 (hu) 1995-05-05 1996-04-29 Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5866590A (hu)
EP (1) EP0830132B1 (hu)
JP (1) JP3195360B2 (hu)
KR (1) KR100440354B1 (hu)
CN (1) CN1092959C (hu)
AR (1) AR003418A1 (hu)
AT (1) ATE211911T1 (hu)
AU (1) AU707508B2 (hu)
BR (1) BR9608120A (hu)
CA (1) CA2220019C (hu)
CZ (1) CZ292256B6 (hu)
DE (1) DE69618586T2 (hu)
DK (1) DK0830132T3 (hu)
EG (1) EG23781A (hu)
ES (1) ES2171669T3 (hu)
HU (1) HU223075B1 (hu)
IL (1) IL118142A (hu)
MX (1) MX9708394A (hu)
MY (1) MY115016A (hu)
NO (1) NO318599B1 (hu)
NZ (1) NZ307159A (hu)
PL (1) PL183678B1 (hu)
PT (1) PT830132E (hu)
UA (1) UA43402C2 (hu)
WO (1) WO1996034606A1 (hu)
ZA (1) ZA963478B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
ATE212550T1 (de) * 1997-08-01 2002-02-15 Elan Corp Plc Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
WO1999017771A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 H. Lundbeck A/S Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
ZA99407B (en) * 1998-01-22 1999-07-20 Abbott Lab Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects.
AU2002325404B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-02 Abbott Laboratories Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
JP2004506609A (ja) 2000-05-26 2004-03-04 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法
AU2000249111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
WO2006067605A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation
CN102125693A (zh) * 2011-01-25 2011-07-20 福建科瑞药业有限公司 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法
SG11201407309XA (en) * 2012-05-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy
JP6793651B2 (ja) * 2015-08-28 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US501090A (en) * 1893-07-11 gennert
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies

Also Published As

Publication number Publication date
UA43402C2 (uk) 2001-12-17
MY115016A (en) 2003-03-31
CA2220019A1 (en) 1996-11-07
PT830132E (pt) 2002-07-31
CA2220019C (en) 2007-12-11
DE69618586D1 (de) 2002-02-21
CZ338897A3 (cs) 1998-03-18
HUP9802741A2 (hu) 1999-03-29
JP3195360B2 (ja) 2001-08-06
NZ307159A (en) 1998-10-28
DE69618586T2 (de) 2002-09-05
EP0830132B1 (en) 2002-01-16
PL323138A1 (en) 1998-03-16
ES2171669T3 (es) 2002-09-16
AU5644196A (en) 1996-11-21
EG23781A (en) 2007-08-13
US5866590A (en) 1999-02-02
IL118142A (en) 1999-11-30
AR003418A1 (es) 1998-08-05
WO1996034606A1 (en) 1996-11-07
CN1183721A (zh) 1998-06-03
NO975076D0 (no) 1997-11-04
CZ292256B6 (cs) 2003-08-13
AU707508B2 (en) 1999-07-15
HUP9802741A3 (en) 1999-04-28
BR9608120A (pt) 1999-02-09
ATE211911T1 (de) 2002-02-15
ZA963478B (en) 1996-11-13
MX9708394A (es) 1998-02-28
PL183678B1 (pl) 2002-06-28
KR100440354B1 (ko) 2004-09-18
CN1092959C (zh) 2002-10-23
NO975076L (no) 1997-11-04
IL118142A0 (en) 1996-09-12
NO318599B1 (no) 2005-04-18
DK0830132T3 (da) 2002-04-29
JPH10505359A (ja) 1998-05-26
EP0830132A1 (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3617055B2 (ja) ４，５―エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
HU224964B1 (en) Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
HU223075B1 (hu) Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására
RU2311900C2 (ru) Содержащие действующее вещество пленочные препараты с повышенной химической стойкостью и способы их получения
HUE032009T2 (hu) Helyi alkalmazású állatorvosi féreghajtó készítmények
EP2127651A1 (en) Stabilized medicinal composition containing donepezil, method of producing the same and method for stabilization
HU220632B1 (hu) Ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyászati kompozíció, és eljárás annak előállítására
EP1335747B1 (en) A composition of sodium channel blocking compound
KR20110039487A (ko) 안정한 트라넥삼산과 아스코르브산 함유 의약 조성물
JP2001011441A (ja) 酸素不安定種を安定化する組成物および方法
MXPA97008394A (en) Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation
EP3492083A1 (en) Solid preparation having improved light stability
DE69929635T2 (de) Neue pharmazeutische zusammenstellung und deren herstellungsprozess
EP2043612B1 (en) A stable olanzapine formulation with antioxidants
RU2173996C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения
CN113730335A (zh) 一种托法替布外用药物组合物及其应用
EP3348253B1 (en) Low-alcohol oral care compositions comprising ethyl lauroyl arginate
WO2017068673A1 (ja) 皮膚用の医薬組成物
EP1054666B1 (en) Liquid pharmaceutical formulation containing zotepine
EP2308463A1 (en) Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
EP2172202A1 (en) Prostaglandin derivative-containing aqueous liquid agent
MXPA00007410A (es) Formulacion farmaceutica
KR20050071437A (ko) 암프롤륨과 에토파베이트의 수용화 방법

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040114

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees