CN113730335A - 一种托法替布外用药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种托法替布外用药物组合物及其应用，属于药物技术领域。所述托法替布外用药物组合物的原料包括：托法替布或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，分子量低于700的聚乙二醇，pH调节剂和抗氧化剂；其中分子量低于700的聚乙二醇，其过氧化值小于5。本发明通过联合使用过氧化物含量较低的低分子量聚乙二醇、pH调节剂和抗氧剂，可有效改善外用托法替布药物组合物的稳定性以及皮肤刺激性问题，有良好的实用性和研究前景。

Description

一种托法替布外用药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种托法替布外用药物组合物及其应用。
背景技术
托法替布(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈)，作为JAK抑制剂，可治疗多种自身免疫疾病，如器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、斑秃、自身免疫甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、白血病等。一篇刊登于美国皮肤科学院学报的研究性文章报道了局部外用2％托法替布软膏用于治疗11例4-16岁的斑秃、普秃和全秃患儿，治疗后，11名患者中有8名患者的脱发严重程度有所改善，所有患者均能耐受治疗，且无不良反应。至今已有多组临床实验数据证实外用JAK抑制剂可用于治疗斑秃、白癜风、特应性皮炎、银屑病等炎症疾病，JAK1/2/3靶点均覆盖。
目前上市的托法替布产品有口服片剂和口服溶液两种剂型。Pfizer公司于2012年上市的枸橼酸托法替布片可用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者。但口服枸橼酸托法替布片会引起多种系统性副作用如严重感染、肺结核、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病、病毒活化、非黑色素皮肤癌、胃肠道穿孔、淋巴球减少症、嗜中性白血球减少症等。因此针对斑秃、白癜风、特应性皮炎、银屑病等皮肤疾病，开发局部外用制剂显得尤为重要。
专利CN103459394B公开了结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物的专利，此药物组合物是以局部软膏的形式治疗多种疾病，但存在药物化学稳定性差的问题。CN111670036A公开了包含托法替尼的局部调配物，但此局部调配物的药物处方中使用了大量的二甲基亚砜(DMSO)。DMSO有大蒜的臭味，对皮肤有一定刺激性作用，易引起皮肤发红、灼痛、瘙痒和荨麻疹等问题，全身症状包括恶心、呕吐、发冷、抽筋和嗜睡。
因此，如何改善托法替布外用药物组合物稳定性以及皮肤刺激性问题，具有重要研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种托法替布外用药物组合物，可有效改善稳定性以及皮肤刺激性。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种托法替布外用药物组合物，原料以重量百分数计包括：
0.1％-10％托法替布或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物
88％-99％分子量低于700的聚乙二醇
0.01-1％pH调节剂
0.01-1％抗氧化剂
所有原料的重量百分数之和为100％；
所述分子量低于700的聚乙二醇，其过氧化值小于5。
进一步地，所述分子量低于700的聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400或PEG600中的一种或几种。
优选地，所述分子量低于700的聚乙二醇为PEG400。
进一步地，所述pH调节剂选自醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、硼酸或己二酸中的一种或几种。
进一步地，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、异抗坏血酸、叔丁基对苯二酚、愈创树脂、抗坏血酸棕榈酸酯、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、偏亚硫酸氢钾或生育酚中的一种或几种。
上述托法替布外用药物组合物，还包括赋形剂，所述赋形剂选自PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG4000、PEG6000、甘油、明胶、白凡士林、液体石蜡、纤维素衍生物、聚卡波非、卡波姆中的一种或几种。
上述托法替布外用药物组合物在制备外用制剂中的应用。
进一步地，所述外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、涂膜剂或贴膏剂。
一种外用制剂，包括上述托法替布外用药物组合物和基质。
进一步地，所述基质为油脂性基质、水溶性基质、乳状液型基质、水性凝胶基质、油性凝胶基质。
本发明通过联合使用过氧化物含量较低的低分子量聚乙二醇、pH调节剂和抗氧剂，可有效改善外用托法替布药物组合物的稳定性以及皮肤刺激性问题，有良好的实用性和研究前景。
具体实施方式
发明人测定了托法替布在多种常用溶剂中的平衡溶解度，包括水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.0醋酸盐缓冲液、乙醇、油醇、丙二醇、PEG400、二乙二醇单乙基醚、甘油等，结果如表1所示。
表1托法替布在不同溶剂中的溶解度(25℃)
Figure BDA0003270254870000031
根据以上结果可知，托法替布在水中几乎不溶，在PEG400中溶解度较高。常用的乳膏剂和水性凝胶剂中含有水相，而托法替布在其中为混悬状态，不利于经皮渗透。PEG400为水溶性软膏常用辅料，适合开发水溶性基质软膏。
目前常用的水溶性基质是聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)类高分子化合物，无刺激性，具有良好的水溶性和保湿性，在化妆品、制药及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。在制药工业上，常用作油膏、乳剂、软膏、洗剂和栓剂的基质。平均分子量在700以下的聚乙二醇常温下是液体，PEG1000和PEG1500为半固体，平均分子量在2000-6000是固体。不同分子量的聚乙二醇，性质也有所差异，将这些聚乙二醇以适当比例混合，可制得稠度适宜的基质，类似处方的上市产品有莫匹罗星软膏，其处方组成含2％的药物，以PEG400和PEG3350为基质。
乙二醇(EG)是合成聚乙二醇的重要原料，目前合成乙二醇的工业方法主要是乙烯路线：由乙烯气体经氧化制得环氧乙烷，再经液相催化水合制成。但上述路线制得的聚乙二醇含有低水平的残留过氧化物，并且会在储存过程中积累，影响氧化敏感药物的稳定性。文献记载，自氧化可导致含有聚氧乙烯键的物质如聚山梨酯表面活性剂、poloxamers和PEG中形成氢过氧化物和过氧化物自由基，过氧化物的形成和分解同时发生，并且依赖于温度、光和氧气的存在。
本发明中，过氧化值系指供试品1000g中含有的其氧化力与一定量的氧相当的过氧化物量。参照中国药典2020年版0713脂肪与脂肪油测定法中过氧化值的检测方法进行检测。
具体如下：
除另有规定外，取供试品5g，精密称定，置250mL碘瓶中，加三氯甲烷-冰醋酸(2:3)混合液30mL，振摇溶解后，加入碘化钾试液0.5mL，准确振摇萃取1分钟，然后加水30mL，用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定，滴定时，注意缓慢加入滴定液，并充分振摇直至黄色几乎消失，加淀粉指示液5mL，继续滴定并充分振摇至蓝色消失，同时做空白试验。空白试验中硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的消耗量不得过0.lmL。以供试品消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的体积(mL)为A，空白试验消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的体积(mL)为B，供试品的重量(g)为W，按照下式计算过氧化值：
Figure BDA0003270254870000041
本发明中，过氧化值还可以用现行版药典中药用辅料“聚乙二醇400(供注射用)”中“还原性物质”项下的检测方法进行控制：取本品1.0g，置25mL比色管中，加1％间苯二酚溶液1mL，使溶解(必要时加热)，加盐酸2mL，放置5分钟，与同体积的橙红色2号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。
本发明中，采用以下方法检测托法替布有关物质，具体如下：
色谱柱：DIKMA Diamonsil C18(4.6×250mm，5μm)；
流动相A：10mmol/L K2HPO4(0.5％v/v三乙胺，磷酸调节pH值至7.0)；流动相B：乙腈；
检测波长：289nm；
柱温：30℃；
进样量：20μL。
按下表进行梯度洗脱：
Figure BDA0003270254870000042
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
本实施例对PEG400进行考察。
表2不同过氧化值含量的PEG400对应的托法替布组合物
Figure BDA0003270254870000051
上述托法替布组合物通过以下步骤制备：将托法替布和丁基羟基茴香醚溶解于PEG400中，保持搅拌至溶解。
对制得的托法替布组合物进行稳定性考察，结果如下：
表3不同过氧化物含量的PEG400对应的托法替布组合物稳定性结果
Figure BDA0003270254870000052
根据以上结果可知，托法替布溶解在含有较大过氧化值的PEG400中时稳定性较差。若降低PEG400中的过氧化值，托法替布的降解得以改善。优选的，PEG400的过氧化值在0-5之间时，组合物的稳定性好。
实施例2
托法替布为游离碱，虽然PEG400为弱酸性，但制备的含药组合物为弱碱性，故应加入pH调节剂，使组合物呈弱酸性，一方面接近人体皮肤表面正常生理环境，减小刺激性；另一方面改善组合物中托法替布的稳定性。本实施例对不同乳酸用量的托法替布组合物进行了考察。
表4不同乳酸的托法替布组合物
组成 用量 用量 用量 用量
托法替布 2g 2g 2g 2g
PEG400 30g 30g 30g 30g
乳酸 0g 0.05g 0.10g 0.20g
丁基羟基茴香醚 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
上述托法替布组合物通过以下步骤制备：将托法替布、乳酸和丁基羟基茴香醚溶解于过氧化值小于5的PEG400中，保持搅拌至溶解。
上述组合物的pH测量方法为：取1.0g组合物，量取不含CO2的去离子水4mL，混合搅拌至均匀，作为待测溶液。将电极插入待测样品中，待读数稳定后，读取pH值。
结果如下：
表5不同乳酸用量的托法替布组合物的稳定性结果
Figure BDA0003270254870000061
Figure BDA0003270254870000071
由以上结果可知，添加乳酸可进一步改进聚乙二醇(PEG)存在下托法替尼的稳定性。通过联合使用过氧化物含量较低的PEG400、pH调节剂和抗氧剂协同提高了托法替布的化学稳定性。优选的，乳酸用量约为0.10-0.20g之间时，组合物的稳定性最好。头皮pH值在4.5-5.5之间，皮肤的pH值通常在4-6之间，托法替布组合物使用0.1-0.20g乳酸作为pH调节剂时，得到药物组合物的pH值在合理区间内，不会对头皮及皮肤造成刺激。
实施例3
托法替布的分子结构中，除氰基和氮甲基外，其他的氮原子均易氧化。本发明的组合物中含有PEG400，PEG400在储存过程中受到光、氧气和温度的影响，会产生反应性过氧化物，故应加入抗氧剂，以减少药物的降解。本实施例对使用不同种类和用量的氧化剂的托法替布组合物进行了考察。
表6不同种类和用量的抗氧剂的托法替布组合物
组成 用量 用量 用量 用量 用量 用量
托法替布 2g 2g 2g 2g 2g 2g
PEG400 77.80g 77.70g 77.70g 77.70g 77.75g 77.775g
乳酸 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g
BHA / 0.1g / / / /
PG / / 0.1g / / /
BHT / / / 0.1g 0.05g 0.025g
注：BHA为丁基羟基茴香醚、BHT为二丁基羟基甲苯、PG为没食子酸丙酯。
上述托法替布组合物(以抗氧剂为BHA为例)的制备方法如下：
将托法替布、乳酸和丁基羟基茴香醚溶解于过氧化值小于5的PEG400中，保持搅拌至溶解。
表7不同抗氧剂的托法替布组合物稳定性结果
Figure BDA0003270254870000081
表8不同种类的抗氧剂的托法替布组合物的稳定性结果
Figure BDA0003270254870000091
注：长期试验条件为25℃/60％RH、中间试验条件为30℃/65％RH、加速试验条件为40℃/75％RH
由以上结果可知，添加各种抗氧剂均可不同程度地改进聚乙二醇(PEG)存在下托法替尼的稳定性，添加的抗氧剂越多，药物降解越少。抗氧剂的用量为0.1g时，可使得托法替布组合物在40℃/75％RH条件下储存3个月时总降解产物的含量不超过2％。
实施例4
平均分子量在700以下的聚乙二醇常温下是液体，加入粘度或者稠度较大的赋形剂，或者具有增粘或者增稠作用的赋形剂，以适当比例混合，可制得稠度适宜、有一定附着性的组合物，降低流动性，方便使用。本实施例对不同赋形剂进行考察。
表9加入不同赋形剂的托法替布组合物
组成 用量 用量
托法替布 2g 2g
PEG400 77.70g 77.70g
PEG3350 15g /
PEG4000 / 15g
乳酸 0.2g 0.2g
丁基羟基茴香醚 0.1g 0.1g
上述托法替布组合物的制备方法如下：称取处方量的过氧化值小于5的PEG400、PEG3350或PEG4000、丁基羟基茴香醚及乳酸至60℃水浴的容器中，搅拌至熔融。加入托法替布搅拌至溶解，冷却，即得。
将本品铺在光滑的玻璃表面皿上，在自然光线下目测，考察颜色和外观。可见加入赋形剂PEG3350或PEG4000后，均可得到均匀的类白色半固体组合物，具有一定的黏稠度，易涂布于皮肤上。
实施例5
本实施例对托法替布软膏的药物含量进行考察。
表10不同药物含量的托法替布软膏处方组成
组成 用量 用量 用量
托法替布 1.0g 2.0g 5.0g
PEG400 78.7g 77.7g 74.7g
PEG4000 20.0g 20.0g 20.0g
二丁基羟基甲苯 0.1g 0.1g 0.1g
乳酸 0.2g 0.2g 0.2g
上述托法替布软膏的制备方法，包含如下步骤：
步骤一：称取处方量的过氧化值小于5的PEG400、PEG4000、二丁基羟基甲苯及乳酸至60℃水浴的容器中，搅拌至熔融。
步骤二：加入托法替布搅拌至溶解，冷却得软膏。灌装。
表11不同托法替布含量的软膏稳定性
Figure BDA0003270254870000111
试验结果表明，不同含药规格的软膏均在加速实验条件下3个月后总降解产物的含量不超过2重量％。
实施例6
皮肤刺激性试验
将小鼠分为两组，分别为受试制剂组与空白基质对照组，每组动物数6只，雌性。受试制剂为实施例5中的2％托法替布软膏，空白基质为该处方不含托法替布的部分。采用同体左右侧自身对比法。试验前24h对给药区进行脱毛处理。去毛范围左、右各1.5cm×2cm。检查皮肤有无受损。分别吸取受试制剂或空白基质0.5mL，均匀涂布于一侧已去毛的皮肤上，制动5min；另一侧去毛皮肤不作处理，作为对照。连续在同一部位给药，每次给药时间相同，持续14天，观察皮肤有无红斑和水肿情况。
表12皮肤刺激反应评分标准
Figure BDA0003270254870000112
Figure BDA0003270254870000121
表13皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0.49 无刺激性
0.5-2.99 轻度刺激性
3.0-5.99 中度刺激性
6.0-8.0 强刺激性
表14皮肤刺激性结果
Figure BDA0003270254870000122
由上表可知小鼠受试制剂与空白基质对照组均未出现红斑、水肿等皮肤刺激反应，说明本发明制备的托法替布软膏及空白基质均无皮肤刺激性。

Claims (10)

1.一种托法替布外用药物组合物，其特征在于：
原料以重量百分数计包括：
0.1%-10% 托法替布或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物
88%-99% 分子量低于700的聚乙二醇
0.01-1% pH调节剂
0.01-1% 抗氧化剂
所有原料的重量百分数之和为100%；
所述分子量低于700的聚乙二醇，其过氧化值小于5。
2.根据权利要求1所述的托法替布外用药物组合物，其特征在于：所述分子量低于700的聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400或PEG600中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的托法替布外用药物组合物，其特征在于：所述分子量低于700的聚乙二醇为PEG400。
4.根据权利要求1所述的托法替布外用药物组合物，其特征在于：所述pH调节剂选自醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、硼酸或己二酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的托法替布外用药物组合物，其特征在于：所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂酯、异抗坏血酸、叔丁基对苯二酚、愈创树脂、抗坏血酸棕榈酸酯、2,4,5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、偏亚硫酸氢钾或生育酚中的一种或几种。
6.权利要求1所述的托法替布外用药物组合物，其特征在于：还包括赋形剂，所述赋形剂选自PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG4000、PEG6000、甘油、明胶、白凡士林、液体石蜡、纤维素衍生物、聚卡波非或卡波姆中的一种或几种。
7.权利要求1所述的托法替布外用药物组合物在制备外用制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、涂膜剂或贴膏剂。
9.一种外用制剂，包括权利要求1所述的托法替布外用药物组合物和基质。
10.根据权利要求9所述的外用制剂，其特征在于：所述基质为油脂性基质、水溶性基质、乳状液型基质、水性凝胶基质或油性凝胶基质。
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