CN109893502A - 一种枸橼酸托法替布组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及枸橼酸托法替布口服溶液，更特别的是涉及一种具有更稳定药学性质的枸橼酸托法替布口服溶液及其制备方法，其包括枸橼酸托法替布、pH值调节剂、防腐剂、矫味剂和水。本发明枸橼酸托法替布口服溶液稳定性更好，适合有吞咽障碍的儿童和老年人服用。

Description

一种枸橼酸托法替布组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-派啶-1-基)}-3-氧代-丙腈一枸橼酸盐的组合物，特别是涉及枸橼酸托法替布口服溶液的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布，化学名为3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-派啶-1-基)}-3-氧代-丙腈一枸橼酸盐，结构式如下所示：

托法替布是一种新型的JAK(Janus激酶)通路抑制剂。与当前多数其他RA(类风湿关节炎)药物主要作用于细胞外靶点不同，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子的核心部分。托法替布作为FDA十年来首次批准的新一类DMARDs药物，是一种新型JAK抑制剂，这是治疗这类疾病的新一类作用机理药物，与其他传统DMARDs药物相比，它不仅仅是缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害进展。最新的临床研究结果显示，该药对于生物制剂治疗无效的RA患者仍然有满意的临床效果，所以这些研究就进一步奠定了枸橼酸托法替布在中重度RA患者中的治疗地位。

类风湿性关节炎已不再是成年人的“专利”，16岁以下儿童得了类风湿关节炎，全身症状明显，与成人患的类风湿关节炎有所不同，但其病因、病理变化、发病机制均与成年类风湿关节炎相似。近年来儿童类风湿性关节炎的发病人群正在不断上升，严重影响了患儿的正常生长发育。儿童类风湿关节炎是儿童期常见的慢性病之一和失明的首要原因。在世界各地不同民族和不同气候地区均有发病。在美国，幼年类风湿关节炎发病率为每年13/10万，芬兰为9.2/10万，瑞典为12/10万。

目前国内外已上市的枸橼酸托法替布片或缓释片属于口服固体制剂，需要与水一起吞咽服用，通常只适合无吞咽障碍的成人使用，对于吞咽有困难的儿童或老年患者就无法给药了。因此开发一种适合于儿童或老年患者的口服溶液具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的枸橼酸托法替布口服溶液及其制备方法。本发明的枸橼酸托法替布口服溶液稳定性好，便于有吞咽困难的儿童或老年患者服用，且生物利用度高，易于工业化大生产。

为此，本发明第一方面提供了一种枸橼酸托法替布口服溶液，它是由枸橼酸托法替布和药用辅料组成，所述药用辅料包括pH调节剂、矫味剂、抑菌剂以及水。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其每100ml中枸橼酸托法替布的用量为1mg-500mg，例如5mg-400mg，例如20mg-200mg，例如约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约130mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中pH值调节剂选自：盐酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、富马酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、山梨酸、丙酸、马来酸、三乙胺、氢氧化钠、酒石酸钠、精氨酸、枸橼酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明枸橼酸托法替布口服溶液中使用的pH值调节剂选自：枸橼酸、枸橼酸钠及其组合。在另一个实施方案中，本发明枸橼酸托法替布口服溶液中使用的pH值调节剂选自丙酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中pH值调节剂的量是使所述溶液的pH值达到2.5-6.5范围的量，例如使pH值达到3.0-6.0的量，例如使pH值达到4.0-5.5的量。已经出人意料的发现，当将本发明口服溶液调节pH值到特定范围内，才能获得本发明相关的技术效果，例如优良的化学稳定性。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中矫味剂选自：阿斯巴甜、蔗糖、果糖、山梨醇、木糖醇、氯化蔗糖、甜菊苷、糖精钠、水溶性香精(例如草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、苹果香精、柠檬香精、菠萝香精、桔子香精等)等等及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中矫味剂的量根据所用矫味剂的具体品种确定，例如使用蔗糖为矫味剂时可以使用较大的量(例如10g/100ml)，而对于例如三氯蔗糖时可以使用较小的量(例如10mg/100ml)。通常而言，本发明口服溶液每100ml中矫味剂的量为1-10000mg，例如5-8000mg，例如5-3000mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中防腐剂选自：尼泊金类(尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸钠、苯甲醇、依地酸盐(依地酸二钠、依地酸钙钠)三氯叔丁醇等等及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中每100ml中防腐剂的量通常为5-1000mg，例如为10-500mg、例如为50-300mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中水是作为溶媒存在的，其量通常是使得溶液体积扩增到规定值。因此本领域技术人员在描述口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是“适量”，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至1000ml”等类似表述。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其中还可以包含着色剂，以赋予溶液以明显的颜色，各种类型的色剂是可以选择的，他们的量也是本领域技术人员根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，通常可以容易确定的。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其每100ml中包含：

枸橼酸托法替布，其量为1mg-500mg(例如为5mg-400mg，例如为10mg-300mg，例如为20mg-200mg，例如约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约130mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg；

pH值调节剂，其量是使所述溶液的pH值达到2.5-6.5范围的量(例如使pH值达到3.0-6.0的量，例如使pH值达到4.0-5.5的量)；

调味剂，其量为1-10000mg(例如5-8000mg，例如5-3000mg)；

防腐剂，其量为5-1000mg(例如为10-500mg、例如为50-300mg)；

水，适量，加至100ml。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其在40℃避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90％以上，例如维持在初始含量的92％以上，例如维持在初始含量的95％以上。上述短语“活性成分含量维持在初始含量的90％以上”是指样品6月时相对于0月时的相对含量(％)。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，其在40℃避光条件下放置6个月后，总有关物质不超过10％，例如不超过8％，例如不超过5％，例如不超过2％。总有关物质在本文中是指“该口服溶液中来源于活性成分的所有杂质”。

进一步地，本发明第二方面提供了改进枸橼酸托法替布口服溶液稳定性的方法。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液，由枸橼酸托法替布和药用辅料组成，所述药用辅料包括pH调节剂、矫味剂、抑菌剂以及水。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，其每100ml中枸橼酸托法替布的用量为1mg-500mg，例如5mg-400mg，例如20mg-200mg，例如约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约130mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，pH值调节剂选自：盐酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、富马酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、山梨酸、丙酸、马来酸、三乙胺、氢氧化钠、酒石酸钠、精氨酸、枸橼酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明枸橼酸托法替布口服溶液中使用的pH值调节剂选自：枸橼酸、枸橼酸钠及其组合。在一个实施方案中，本发明枸橼酸托法替布口服溶液中使用的pH值调节剂选自丙酸。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，其中pH值调节剂的量是使所述溶液的pH值达到2.5-6.5范围的量，例如使pH值达到3.0-6.0的量，例如使pH值达到4.0-5.5的量。已经出人意料的发现，当将本发明口服溶液调节pH值到特定范围内，才能获得本发明相关的技术效果，例如优良的化学稳定性。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，其中矫味剂选自：阿斯巴甜、蔗糖、果糖、山梨醇、木糖醇、氯化蔗糖、甜菊苷、糖精钠、水溶性香精(例如草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、苹果香精、柠檬香精、菠萝香精、桔子香精等)等等及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，矫味剂的量根据所用矫味剂的具体品种确定，例如使用蔗糖为矫味剂时可以使用较大的量(例如10g/100ml)，而对于例如三氯蔗糖时可以使用较小的量(例如10mg/100ml)。通常而言，本发明口服溶液每100ml中矫味剂的量为1-10000mg，例如5-8000mg，例如5-3000mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，防腐剂选自：尼泊金类(尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸钠、苯甲醇、丙酸、依地酸盐(依地酸二钠、依地酸钙钠)三氯叔丁醇等等及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，每100ml中防腐剂的量通常为5-1000mg，例如为10-500mg、例如为50-300mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，水是作为溶媒存在的，其量通常是使得溶液体积扩增到规定值。因此本领域技术人员在描述口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是“适量”，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至1000ml”等类似表述。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，还可以包含着色剂，以赋予溶液以明显的颜色，各种类型的色剂是可以选择的，他们的量也是本领域技术人员根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布口服溶液，通常可以容易确定的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其是通过向所述溶液中添加丙酸以使该枸橼酸托法替布口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其使所述枸橼酸托法替布口服溶液在40℃避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90％以上，例如维持在初始含量的92％以上，例如维持在初始含量的95％以上。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其使所述枸橼酸托法替布口服溶液在40℃避光条件下放置6个月后，总有关物质不超过10％，例如不超过8％，例如不超过5％，例如不超过2％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的枸橼酸托法替布口服溶液中，其每100ml中包含：

枸橼酸托法替布，其量为1mg-500mg(例如为5mg-400mg，例如为10mg-300mg，例如为20mg-200mg，例如约25mg、约30mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约130mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg；

pH值调节剂，其量是使所述溶液的pH值达到2.5-6.5范围的量(例如使pH值达到3.0-6.0的量，例如使pH值达到4.0-5.5的量)；

调味剂，其量为1-10000mg(例如5-8000mg，例如5-3000mg)；

防腐剂，其量为5-1000mg(例如为10-500mg、例如为50-300mg)；

水，适量，加至100ml。

进一步地，本发明第三方面提供了制备枸橼酸托法替布口服溶液的方法。其包括如下步骤：

(1)使枸橼酸托法替布、矫味剂、防腐剂和任选的其他辅料加至处方量约85％的水中，搅拌使溶解；

(2)向所得溶液中添加pH值调节剂，检测溶液pH值使其达到处方规定的pH值范围；

(3)补加水至全量，监测溶液pH值，必要时再添加pH值调节剂以使溶液达到处方规定的pH值范围，即得。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

具体实施方式

以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)50mg

三氯蔗糖30mg

枸橼酸适量(最终溶液pH值至3.8)

桔子香精20mg

苯甲醇50mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、三氯蔗糖、桔子香精、苯甲醇加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用1mol/L枸橼酸溶液调节溶液pH值为3.46，补足水至全量，再次检测pH值为3.83，即得。该口服液标记为Ex2。

实施例2

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)50mg

三氯蔗糖30mg

枸橼酸适量(最终溶液pH值至3.9)

桔子香精20mg

丙酸50mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、三氯蔗糖、桔子香精、丙酸加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用1mol/L枸橼酸溶液调节溶液pH值为3.38，补足水至全量，再次检测pH值为3.89，即得。该口服液标记为Ex2。

实施例3

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)10mg

蔗糖10g

盐酸适量(最终溶液pH值至3.3)

草莓香精5mg

苯甲酸钠25mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、草莓香精、苯甲酸钠加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用1mol/L盐酸溶液调节溶液pH值为3.04，补足水至全量，再次检测pH值为3.32，即得。该口服溶液标记为Ex3。

实施例4

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)100mg

阿斯巴甜20mg

乳酸适量(最终溶液pH值至4.3)

草莓香精25mg

胭脂红5mg

丙酸100mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、阿斯巴甜、草莓香精、胭脂红、丙酸加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用1mol/L乳酸溶液调节溶液pH值为3.96，补足水至全量，再次检测pH值为4.33，即得。该口服液标记为Ex4

实施例5

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)80mg

糖精钠30mg

富马酸适量(最终溶液pH值至4.8)

菠萝香精20mg

赤藓红10mg

依地酸二钠10mg

丙酸45mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、糖精钠、菠萝香精、赤藓红、依地酸二钠、丙酸加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用0.5mol/L富马酸溶液调节溶液pH值为4.46，补足水至全量，再次检测pH值为4.81，口服液标记为Ex5。

实施例6

处方：

枸橼酸托法替布(按托法替布计)150mg

阿斯巴甜40mg

枸橼酸适量(最终溶液pH值至4.2)

草莓香精20mg

丙酸30mg

水，适量加至100ml

制法：将处方量的枸橼酸托法替布、阿斯巴甜、草莓香精、丙酸加入85％纯化水中，充分搅拌使其溶解，然后用1mol/L枸橼酸溶液调节溶液pH值为3.95，补足水至全量，再次检测pH值为4.18，口服液标记为Ex6。

将实施例1和实施例2所得的口服溶液，标记为Ex1和Ex2的样品分别置于40℃，RH为25％±5％的条件下考察6个月，所得数据如下表1：

表1 加速6月月试验结果

从上表1结果可知，在加速试验条件下，Ex1样品的含量呈现下降的趋势，有关物质也有明显的增加；Ex2样品与0月相比，含量和有关物质均无明显变化。表明Ex2样品稳定性优于Ex1，即丙酸在本口服溶液中起到了提高溶液稳定性的作用。

Claims (9)

1.枸橼酸托法替布口服溶液，其每100ml中包含：

枸橼酸托法替布10mg-300mg；

pH值调节剂，其量是使所得溶液的pH值达到4.0-5.5的量；

防腐剂，其量为10mg-500mg；

矫味剂，其量为5mg-8000mg；

水，适量，加至100ml。

2.权利要求1的枸橼酸托法替布口服溶液，其每100ml中枸橼酸托法替布的量为20mg-200mg。

3.权利要求1的枸橼酸托法替布口服溶液，其每100ml中枸橼酸托法替布的量为20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、130mg、150mg、160mg、180mg或200mg。

4.权利要求1的枸橼酸托法替布口服溶液，其中pH值调节剂选自：盐酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、富马酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、山梨酸、丙酸、马来酸、三乙胺、氢氧化钠、酒石酸钠、精氨酸、枸橼酸钠及其组合。

5.权利要求1的枸橼酸托法替布口服溶液，其中矫味剂选自：阿斯巴甜、蔗糖、果糖、山梨醇、木糖醇、氯化蔗糖、甜菊苷、糖精钠、水溶性香精及其组合。

6.权利要求1的枸橼酸托法替布口服溶液，其中防腐剂选自：尼泊金类、苯甲酸钠、苯甲醇、丙酸、依地酸盐、三氯叔丁醇及其组合。

7.改进枸橼酸托法替布口服溶液稳定性的方法，该方法是向所述口服溶液中添加丙酸以使该橼酸托法替布口服溶液化学稳定性提高的方式实现的；所述枸橼酸托法替布口服溶液如权利要求1-6任一项所述。

8.丙酸在制备稳定的枸橼酸托法替布口服溶液中的用途，所述枸橼酸托法替布口服溶液如权利要求1-6任一项所述。

9.制备权利要求1-6任一项所述枸橼酸托法替布口服溶液的方法，其包括以下步骤：

(1)枸橼酸托法替布、矫味剂、防腐剂和任选的其他辅料加至处方量约85％的水中，搅拌使溶解；

(2)向所得溶液中添加pH值调节剂，检测溶液pH值使其达到处方规定的pH值范围；

(3)补加水至全量，监测溶液pH值，必要时再添加pH值调节剂以使溶液达到处方规定的pH值范围，即得。