CN102125693A - 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法。所述药物组合物的载体为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯作为载体，或者采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合；在非水条件下，采用熔融法、溶剂法或溶剂-熔融法，来制备新型盐酸噻加宾组合物。该制备方法可改善盐酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，制备的药物组合物具有更好的溶出度及稳定性，方便服用，该药物组合物还具有较高的生物利用度且波动性较小。

Description

一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法。

背景技术

癫痫是最常见的严重的神经性疾病，存在2种或更多种原发性惊厥，其危害到全球的人口数量大约5000万人。癫痫的惊厥是由神经元的不正常发电引起，其原因可能包括头部外伤、酒精、脑肿病或脑血管疾病等。服用抗癫痫药是癫痫治疗的主要办法，通过限制神经元的重复放电来阻断电信号的扩散。虽然单独用药是优选，但是许多患者也许需要多种药物，尽管是联合治疗，而优化的惊厥控制治疗效果并没有保证。

盐酸噻加宾(tiagabine，Gabitril )是第一个被发现的氨基酪酸(GABA)摄取抑制剂。盐酸噻加宾的化学名称为(R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐。其适应证为联合治疗癫痫部分发作，具有或不具有继发的全身大发作，并且是至少一种抗癫痫药的优化剂型无法控制的癫痫。1996年由Novo Nordisk 公司首先在丹麦和法国上市，1997年在美国。至今已在20多个国家上市， 但尚未在中国上市。

美国专利5,010,090中公开了化合物N-（4，4-二（3-甲基噻吩-2-基）丁烯-3-基）-3-哌啶甲酸，已提出了用于制备基于噻加宾氢氯化物的药物的各种溶液。但是因盐酸噻加宾不溶于水，属于疏水性化合物。当盐酸噻加宾采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时，可能会因为其难溶性，而导致溶出速率低，人体生物利用度低以及变异性大等问题。

研究发现盐酸噻加宾在氧气和水存在下，或在与它们接触中易发生分解。因此为解决药物制剂的稳定性问题，美国专利（USP 5,866,590，相关专利CN 1092959C）中提出一种药物组合物，在盐酸噻加宾加入α-生育酚或α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯混合物的抗氧化剂，以改善噻加宾氢氯化物制剂的稳定性。但该专利中并未提出有效的方法以解决盐酸噻加宾溶解度差，体外溶出速率低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法，旨在改善盐酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，方便服用。

本发明涉及的药物组合物含有盐酸噻加宾作为活性成分，以具有増溶抗氧作用的载体为药物辅料，以异抗坏血酸或异抗坏血酸钠作为抗氧化剂，在非水条件下制备盐酸噻加宾药物组合物。

本发明所述盐酸噻加宾的药物组合物，其载体采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，或采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合物，制备盐酸噻加宾固体分散物，从而有效解决盐酸噻加宾不溶于水，体外溶出速率低的问题。

其中维生素E聚乙二醇琥珀酸酯目前已广泛应用于制剂研究中，主要作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，如固体分散体的载体等。与其他增溶剂相比，由于其具有生育酚酯结构，从而也具有一定的抗氧化性，有助于增加制剂的稳定性（于永新等, 沈阳药科大学学报，2006, 23(6): 407-412; (2) Carrini R, et al. Biochem. Pharmacol, 1990, 39(10): 1597-1601）。因此，优选维生素E聚乙二醇琥珀酸酯作为载体介质。

所述其他载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸甘油酯等中的一种或多种组合。

如：

聚氧乙烯吡咯烷酮（PVP），优选平均分子量为8000~50000；

聚氧乙烯硬脂酸酯中的聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；

聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类中的泊洛沙姆188（Poloxamer188）；

聚乙二醇（PEG），包括平均分子量在1000~9000之间，优选平均分子量为1800~7000；

聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的Gelucire 44/14、Gelucire 53/10、Gelucire 35/10，优选Gelucire 44/14；

其他：卵磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂，优选大豆卵磷脂；糖类，如甘露醇；甾醇类，如乙氧基胆甾醇；胆酸类，包括胆酸或其盐，如胆酸、羟基乙酸或其盐、胆酸钠；有机酸类，如枸橼酸、琥珀酸；十二烷基硫酸钠等。

载体用量按照质量份数计与盐酸噻加宾的比例为0.1：1~100：1，优选比例为0.5：1~20：1。

本发明的药物组合物中还包含有抗氧化剂，可以解决盐酸噻加宾易被氧化的问题，使该药物组合物在长期放置过程中，盐酸噻加宾的杂质控制在0.5%以内。所述抗氧化剂包括异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、茶多酚、植酸、特丁基对苯二酚、甘草抗氧化物、抗坏血酸钙、硫代二丙酸二月桂酯、4－己基间苯二酚、迷香提取物，优选异抗坏血酸或者异抗坏血酸钠作为抗氧化剂。抗氧化剂的量按照质量份数计与盐酸噻加宾的比例为0.01：1~2：1，优选比例为0.05：1~1：1。

本发明中所提供的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法是在无水条件下进行，可以有效避免盐酸噻加宾遇水不稳定的问题。所述制备方法包括如下步骤：将盐酸噻加宾与载体采用直接熔融法；或通过添加非水溶剂后，采用溶剂法或溶剂-熔融法制成盐酸噻加宾固体分散物，再与抗氧化剂及其他辅料混匀，制成各种型态的制剂。

其中所述的非水溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一种或几种的混合物；按质量份数计，非水溶剂用量与盐酸噻加宾用量比例为0.1~20：1。

本发明的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法，可以通过（1）熔融法：将盐酸噻加宾、载体共同熔融形成混合溶液。（2）溶剂法或溶剂-熔融法：将盐酸噻加宾、载体在非水溶剂中溶解或熔融形成混合溶液；其中所述的溶剂可以是一种或几种非水溶剂组成的混合溶剂，且盐酸噻加宾与载体介质的溶解顺序可以改变。适用于该制备方法的非水溶剂可选用醇类，例如乙醇或异丙醇；酯类，例如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；或卤代烃类，例如二氯甲烷。优选乙醇作为溶剂。按质量份数计，溶剂用量与盐酸噻加宾比例为0.1：1~20：1，优选比例为1：1~10：1。采取上述其中一种方法制备含有盐酸噻加宾和载体介质的混合溶液，通过干燥形成盐酸噻加宾固体分散物，将所得的固体分散物与抗氧化剂及其它辅料混合均匀，制成盐酸噻加宾药物组合物。干燥方法可以通过真空减压干燥、喷雾干燥或流化床干燥等方法实现。

本发明的药物组合物含有的其他辅料，可以是一种或多种可药用的填充剂，例如蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精其中一种或几种组合物，填充剂用量占药物组合物总重量的50%~95%，优选占药物组合物总重量的60%~90%；可以是一种或多种润滑剂，润滑剂包括硬脂酸镁、胶态二氧化硅中一种或几种组合物，用量占药物组合物总重量的0.1%~3%，优选0.5%~1%。；也可以是一种或多种崩解剂，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中一种或几种组合物，用量占药物组合物总重量的0%~10%，优选1%~5%。所述其它辅料也可以是上述提到所有辅料的一种或几种，如填充剂、润滑剂、崩解剂中的一种或多种。

本发明的药物组合物可以制成任何传统的方便剂型服用的制剂。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂等。

本发明提供的盐酸噻加宾的药物组合物及其制备方法，该制备方法是在无水条件下进行，可改善盐酸噻加宾药物组合物的稳定性，同时提高药物组合物的体外溶出速率，方便服用，该药物组合物还具有较高的生物利用度且波动性较小。

具体实施方式

下面提供了本发明的有代表性的实施例，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不对保护范围造成限制。

实施例1

本发明的盐酸噻加宾的药物组合物包括以下组成配方：

盐酸噻加宾，5g

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，25g

乙醇，适量

异抗坏血酸，1.5g

微晶纤维素，133g

乳糖，100g

交联聚乙烯吡咯烷酮，9g

硬脂酸镁，1.5g，

共制1000片。

盐酸噻加宾完全溶解在适量乙醇中，待维生素E聚乙二醇琥珀酸酯于50~60℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷去成固体，再将此固体放置于真空干燥箱内40－50℃，真空度大于0.8Mpa,干燥24小时后取出，加入少量硬脂酸镁研磨（硬脂酸镁作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失），过80目筛后，与异抗坏血酸、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、剩余量硬脂酸镁（上述辅料经80目筛预处理），采用等量递加法混合均匀，粉末直接压片后，包一层有色防潮薄膜衣，即得。

该药物组合物所制成的片剂体外累积溶出百分率见表1：

表1片剂体外累积溶出情况（n=6）

溶出时间（min）	10	20	30	45	60
						溶出百分率（%）	31.45	76.33	81.84	90.68	91.32

实施例1片剂在温度为40℃±2℃，相对湿度为75%±5%的条件下，放置6个后，盐酸噻加宾的其它杂质为0.34%。

 

实施例2

本发明的盐酸噻加宾的药物组合物包括以下组成配方：

盐酸噻加宾，10g

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，10g

聚氧乙烯吡咯烷酮K30，90g

乙醇，适量

异抗坏血酸，10g

乳糖，150g

羧甲基淀粉钠，4g

10%聚氧乙烯吡咯烷酮K30溶液，适量

硬脂酸镁，2g，

共制1000片。

将盐酸噻加宾、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯吡咯烷酮K30用适量无水乙醇溶解后，将其转移到旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度为40~60℃，真空度大于0.8Mpa，析出物置于真空干燥箱40℃，真空度大于0.8Mpa,干燥12小时后取出，研磨，过80目筛后，与异抗坏血酸、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递加法混合均匀，加入适量10%聚氧乙烯吡咯烷酮K30溶液，过60目筛制粒，干燥后，过40目筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊或直接装袋，即得。

实施例3

本发明的盐酸噻加宾的药物组合物包括以下组成配方：

盐酸噻加宾，15g

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.5g

聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、泊洛沙姆188或聚乙二醇6000，5g

乙醇，适量

异抗坏血酸钠，7.5g

微晶纤维素，200g

交联聚乙烯吡咯烷酮，12.5g

5%聚氧乙烯吡咯烷酮K30溶液，适量

硬脂酸镁，1g，

共制1000片。

盐酸噻加宾完全溶解在适量乙醇中，待维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、泊洛沙姆188或聚乙二醇6000于50~60℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷去成固体，再将此固体放置于真空干燥箱40－50℃，真空度大于0.8Mpa,干燥24小时后取出，加入适量硬脂酸镁研磨（硬脂酸镁作为润滑剂，可以减少固体分散体在研磨过程中的损失），过80目筛后，与异抗坏血酸钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，采用等量递加法混合均匀，加入适量5%聚氧乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，置于挤出滚圆机中制备盐酸噻加宾微丸，通过流化床包衣技术包一层有色防潮薄膜衣，干燥后，充填胶囊，即得。

实施例4

本发明的盐酸噻加宾的药物组合物包括以下组成配方：

盐酸噻加宾，5g

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，20g

聚乙烯吡咯烷酮K30，80g

乙醇，适量

异抗坏血酸，0.25g

微晶纤维素，100g

乳糖，100g

10%聚氧乙烯吡咯烷酮K30溶液，适量

微粉硅胶，1g，

共制1000片。

将异抗坏血酸、微晶纤维素、乳糖，采用等量递加法混合均匀，置于离心造粒机中；盐酸噻加宾、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯吡咯烷酮K30用适量无水乙醇溶解后加入，混合均匀后，过60目筛制湿颗粒；将制得的颗粒放入真空干燥箱中，40－50℃，真空度大于0.8Mpa,干燥24小时后取出，过40目筛整粒，再加入适量的微粉硅胶混合均匀，压片，包一层有色防潮薄膜衣，即得。

Claims (9)

1.一种盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的载体采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，或采用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与其它载体的组合物。

2.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述其它载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇类、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种或多种组合。

3.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中按照质量份数计，载体用量与盐酸噻加宾用量的比例为0.1~100：1。

4.根据权利要求3所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中按照质量份数计，载体用量与盐酸噻加宾用量的优选比例为0.5~20：1。

5.据权利要求1所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括抗氧化剂，所述抗氧化剂为异抗坏血酸或异抗坏血酸钠。

6.根据权利要求5所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中按照质量份数计，抗氧化剂用量与盐酸噻加宾用量的比例为0.01~2：1。

7.根据权利要求6所述的盐酸噻加宾药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中按照质量份数计，抗氧化剂用量与盐酸噻加宾用量的优选比例为0.05~1：1。

8.一种如权利要求1-7中任一条所述盐酸噻加宾的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：将盐酸噻加宾与载体采用直接熔融法；或通过添加非水溶剂后，采用溶剂法或溶剂-熔融法制成盐酸噻加宾固体分散物，再与抗氧化剂及其他辅料混匀，制成各种型态的制剂。

9.根据权利要求8所述的盐酸噻加宾药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的非水溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮和二氯甲烷中一种或几种的混合物。