NO318599B1

NO318599B1 - Farmasoytisk preparat som inneholder tiagabin og fremgangsmate for dets fremstilling

Info

Publication number: NO318599B1
Application number: NO19975076A
Authority: NO
Inventors: Helle Weibel; Thyge Borup Hjorth; Jorgen Ryhl Svensson; Lars Nygaard; Tina Meinertz Andersen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1995-05-05
Filing date: 1997-11-04
Publication date: 2005-04-18
Also published as: PL183678B1; NO975076L; HUP9802741A2; IL118142A; DE69618586T2; NZ307159A; EG23781A; UA43402C2; EP0830132A1; DE69618586D1; KR100440354B1; CA2220019C; PT830132E; BR9608120A; DK0830132T3; JPH10505359A; MY115016A; AU5644196A; AR003418A1; IL118142A0

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er et nytt farmasøytisk preparat som inneholder tiagabin som aktiv bestanddel, og en fremgangsmåte for dets fremstilling.

Ved foreliggende oppfinnelse henvises R-isomeren av N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl-nipekotinsyre til ved sitt generiske navn (INN): tiagabin, som er en godt anerkjent medisinering med antiepileptisk aktivitet.

Forbindelsen N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl-nipekotinsyre er beskrevet i US patentskrift nr 5.010.090.

Forskjellige oppløsninger er blitt foreslått for fremstillingen av medikamenter basert på tiagabinhydroklorid. Målet ved foreliggende oppfinnelse er å levere et nytt preparat som er ment for fremstilling av tiagabinhydroklorid med forbedret stabilitet, særlig faste doseringsformer derav.

Det er faktisk blitt funnet at tiagabinhydroklorid dekomponerer i nærvær av og i kontakt med oksygen og vann.

Ut fra et første aspekt er således gjenstanden for foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som er ment for fremstilling av doseringsformer og særlig faste doseringsformer som inneholder en virkningsfull mengde av tiagabin eller av ett av dets farmasøytisk akseptable salter som aktiv bestanddel, og som er kjennetegnet ved at det omfatter: (a) tiagabin eller et farmasøytisk akseptabelt salt

derav,

(b) en antioksidant valgt fra a-tokoferol og en blanding av a-tokoferol og askorbylpalmitat i en tilstrekkelig mengde til å stabilisere tiagabin eller dets farmasøytisk akseptable salt, og (c) eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse er således basert på den overraskende oppdagelse av det faktum at stabiliteten til tiagabin eller til ett av dets farmasøytisk akseptable salter, kan forbedres betydelig i preparater som inneholder tiagabin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter og antioksy-dantmiddel.

Tiagabin sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig antioksydantbærer eller fortynner, og om ønsket et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kan plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller slike væsker som oppløsninger, sus-pensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller som pessarer for vaginal anvendelse, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parente-ral (inkludert subkutan) anvendelse.

Innenfor rammen til foreliggende beskrivelse og kravene er det med pulver ment enhver blanding av komponenter, granulerte eller ikke, som er ment for å plasseres i oppløs-ning og/eller i suspensjon i vann, eller som igjen skal tas inn direkte eller ved hjelp av hvilket som helst annet passende middel som f eks i en blanding med et matprodukt.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparat kjennetegnet ved at den omfatter dannelse av en blanding av: (a) tiagabin eller et farmasøytisk akseptabelt salt

derav,

(b) en antioksidant valgt fra a-tokoferol og en blanding av a-tokoferol og askorbylpalimitat i en tilstrekkelig mengde til å stabilisere tiagabin eller dets farmasøytisk akseptable salt, og

(c) en farmasøytisk akseptabel bærer.

I overensstemmelse med en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten utføres det en smeltegranulering av blandingen.

I overensstemmelse med et annet bestemt kjennetegn inneholder dette preparatet også farmasøytisk akseptable fortynningsmidler.

I overensstemmelse med en for tiden foretrukket ut-førelsesform vil antioksidantmidlet være a-tokoferol.

I overensstemmelse med et annet bestemt kjennetegn ved oppfinnelsen er fortynningsmidlet laktose og/eller polyetylenglykol.

Ethvert annet farmasøytisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel kan imidlertid anvendes.

Mengdene av fortynningsmidler kan lett bestemmes av fagfolk innen teknikken og avhenger selvsagt av den endelige

farmasøytiske form som er påkrevet.

Generelt sagt kan et preparat som er i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, og som er ment for fremstilling av tabletter, inneholde uttrykt i vektdeler per 100 deler tiagabinhydroklorid, eller et av dets farmasøytisk akseptable salter:

mellom 100 og 4000 vektdeler vannfri laktose,

mellom 1 og 100 vektdeler av en antioksidant, i tilfellet med a-tokoferol, fortrinnsvis mellom 1 og 50 vektdeler,

mellom 50 og 500 vektdeler forgelatinert stivelse,

mellom 1000 og 10000 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose, mellom 10 og 500 vektdeler crospovidon,

mellom 10 og 500 vektdeler silisiumdioksid,

mellom 10 og 500 vektdeler hydrogenert vegetabilsk olje, mellom 10 og 500 vektdeler magnesiumstearat,

mellom 10 og 500 vektdeler hydroksypropylmetylcellulose, mellom 10 og 500 vektdeler hydroksypropylcellulose,

mellom 1000 og 10000 vektdeler mannitol,

mellom 10 og 500 vektdeler stearinsyre,

mellom 10 og 500 vektdeler titandioksid.

Alle eksipienser har farmasøytisk akseptabel fin-het sgrad.

Ved et foretrukket preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er mengden av antioksidant mellom 1 og 50 vektdeler per 100 deler tiagabinhydroklorid.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er vanninnholdet i eksipiensene svært lav. Nærmere bestemt er vanninnholdet i fortynningsmidlene svært lavt for å minimalisere vanninnholdet i det farmasøytiske preparat. Laktose anvendes i sin vannfrie form.

Dessuten kan alle eksipienser tilføres i en tørr form, fortrinnsvis erholdt ved å varme opp eksipiensene før blanding for å minimalisere vanninnholdet i det farmasøytiske preparat.

I overensstemmelse med et andre aspekt er det farmasøytisk preparat i form av tablett eller pulver, kjennetegnet ved at det inneholder en sammensetning som definert tidligere, om nødvendig i forbindelse med minst ett vanlig additiv valgt blant søtningsstoffer, smaksmidlene, farge-stoffene og smøremidlene.

Valget av disse additivene og deres mengde kan lett bestemmes av fagfolk innen teknikken.

En foretrukket fremstillingsfremgangsmåte for farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen, er blanding av tiagabinhydroklorid, en eller to antioksidanter og andre farma-søytiske eksipienser, etterfulgt av smeltegranulering i et blandeapparat med høy skjærkraft. Polyetylenglykoler, vokser, stearinsyre eller andre bindemidler som smelter ved lav tempe-ratur, kan anvendes. Granulene kan fylles i kapsler, presses til tabletter eller brukes i andre farmasøytiske doseringsformer .

Mer foretrukket er den anvendte fremstillingsfrem-gangsmåten direkte pressing av tabletter, hvor tiagabinhydroklorid, en eller flere antioksidanter og andre eksipienser som er egnet for direkte pressing, blandes etterfulgt av tablet-tering.

Enda en annen foretrukket utførelsesform av fremstil-lings fremgangsmåt en er våtgranulering, hvor granuler fås ved våtkonsentrering av tiagabinhydroklorid, sammen med en eller flere antioksidanter og andre eksipienser.

Den mest foretrukne fremgangsmåte omfatter smeltegra-nuleringstrinnet hvorved tiagabinhydroklorid holdes ved be-tingelser med lavt vanndampstrykk.

Et søtningsstoff kan være et naturlig sukker, slik som sukrose eller sorbitol, eller et slikt syntetisk produkt som sakkarin eller aspartam. Sakkarin vil med fordel bli brukt.

Når den utvalgte antioksidant er a-tokoferol, som er hydrofob, kan den med fordel emulgeres i et slikt passende oppløsningsmiddel som f eks vann eller et organisk oppløs-ningsmiddel som er forenlig med tiagabinhydroklorid.

Forskjellige emulgeringsmidler som vanligvis anvendes innen farmasi, kan også brukes til å danne denne emulsjonen.

Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert med de følgende eksempler.

Tiagabinhydrokloridmonohydrat, a-tokoferol, polyetylenglykol 6000 og vannfri laktose blandes i et blandeapparat med hyy hastighet og det granuleres ved hjelp av smeltegranulering. Etter avkjøling blandes granulene med talkum og presses til tabletter pe en tabletteringsmaskin.

Stabiliteten til tablettene forbedres sammenlignet med tablettene uten a-tokoferol. Dette ses ut fra stabilitets-undersøkelser hvor omfanget av nedbrytning av tiagabinhydroklorid uttrykkes som den totale sum av nedbrytningsprodukter. Resultatene er vist i Tabell 1.

TABELL 1: Stabilitet av tiagabinhydrokloridtabletter

Sum av nedbrytningsprodukter etter 18

måneder lagret ved 25 °C/60 % relativ fuktighet

Eksempel 2

Tiagabinhydrokloridtabletter stabilisert med a-tokoferol og askorbylpalmitat

Tiagabinhydrokloridmonohydrat, a-tokoferol, askorbylpalmitat, polyetylenglykol 6000 og vannfri laktose blandes i et blandeapparat med høy hastighet og det granuleres ved hjelp av smeltegranulering. Etter avkjøling blandes granulene med talkum og presses til tabletter på en tabletteringsmaskin.

Eksempel 3

Filmbelagte tiagabinhydrkloridtabletter stabilisert med a-tokoferol

Tiagabinhydrokloridmonohydrat, a-tokoferol, polyetylenglykol 6000 og vannfri laktose blandes i et blandeapparat med høy hastighet og det granuleres ved hjelp av smeltegranulering. Etter avkjøling blandes granulene med talkum og presses til tabletter på en tabletteringsmaskin.

For å beskytte mot lys og forbedre utseendet til tablettene filmbelegges tablettene.

Tablettene ble belagt med det følgende filmbeleg-ningspreparat hvor en mengde av belegningsmaterialet på

5 mg/cm<2> ble valgt som tilfredsstillende når det gjelder tab-lettenes stabilitet:

Renset vann, Ph. Eur.

Talkum, Ph. Eur. (Tilsatt som poleringsmiddel ved slutten av filmbelegningsprosessen (0,5 % vekt/vekt av tablettkjerne).

Absorbert mengde er ikke kvantifisert.)

Eksempel 4

Filmbelagte tiagabinhydrokloridtabletter stabilisert med a-tokoferol og askorbylpalmitat

For å beskytte mot lys og forbedre utseendet til

tablettene filmbelegges tablettene.

Tablettene ble belagt med det følgende filmbeleg-ningspreparat hvor en mengde av belegningsmaterialet på 5 mg/cm<2> ble valgt som tilfredsstillende når det gjelder tab-lettenes stabilitet.

Renset vann, Ph. Eur.

Absorbert mengde er ikke kvantifisert.)

Eksempel 5

Tiagabinhydrokloridtabletter stabilisert med a-tokoferol og natriumcitrat som gelateringsmiddel

Tiagabinhydrokloridmonohydrat, a-tokoferol, natriumcitrat, polyetylenglykol 6000 og vannfri laktose blandes i et blandeapparat med høy hastighet og det granuleres ved hjelp av smeltegranulering. Etter avkjøling blandes granulene med talkum og presses til tabletter på en tabletteringsmaskin.

Eksempel 6

Tiagabinhydrokloridtabletter stabilisert med a-tokoferol og EDTA(<*>) som gelateringsmiddel

Tiagabinhydrokloridmonohydrat, a-tokoferol, EDTA(<*>), polyetylenglykol 6000 og vannfri laktose blandes i et blandeapparat med høy hastighet og det granuleres ved hjelp av smeltegranulering. Etter avkjøling blandes granulene med talkum og presses til tabletter på en tabletteringsmaskin.

(<*>) EDTA i form av dinatriumedetat.

Eksempel 7

Oppløsning inneholdende tiagabinhydroklorid

Sammensetning:

Frems t i11i ngsmet ode:

Tiagabinhydroklorid, Na-citrat og antioksidantene blandes i en kolbe med vann ved romtemperatur ved å omrøre inntil stoffet er oppløst (omtrent fem minutter). Glukosemonohydrat tilsettes til oppløsningen ved omrøring ved romtemperatur i to minutter. Til sist reguleres pH til 7,4 og oppløsningen fortynnes med vann.

Oppløsningen brukes til administrering av tiagabinhydroklorid som injeksjon og som intravenøs infusjon. Preparatet anvendes også for nasal og pulmonal avlevering, og som en oral oppløsning eller blanding.

Eksempel 8

Oppløsning som inneholder tiagabinhydroklorid

Fremstillingsmetode:

Tiagabinhydroklorid, antioksidantene og gelaterings-midlet blandes i en kolbe med vann ved romtemperatur ved om-røring inntil stoffet er oppløst (omtrent fem minutter). Glukosemonohydrat tilsettes til oppløsningen ved omrøring ved romtemperatur i to minutter. Til sist reguleres pH til 7,4 og oppløsningen fortynnes med vann.

Oppløsningen brukes til administrering av tiagabinhydroklorid som injeksjon og som intravenøs infusjon. Preparatet anvendes også til nasal og pulmonal avlevering, og som en oral oppløsning eller blanding.

Eksempel 9

Gel som inneholder tiagabinhydroklorid

Fremstillingsmetode:

Tiagabinhydroklorid, Na-citrat og antioksidantene blandes i en kolbe med vann ved romtemperatur ved omrøring inntil stoffet er oppløst {omtrent fem minutter). Mens det om-røres tilsettes karbomeren litt etter litt. For å lage optimal viskositet tilsettes natriumhydroksid mens det omrøres i fem minutter.

Gelen brukes til dermal, vaginal eller rektal administrering.

Eksempel 10

Gel som inneholder tiagabinhydroklorid

Fremstillingsmetode:

Tiagabinhydroklorid, antioksidantene og gelaterings-midlet blandes i en kolbe med vann ved romtemperatur ved om-røring inntil stoffet er oppløst (omtrent fem minutter). Mens det omrøres tilsettes karbomeren litt etter litt. For å lage optimal viskositet ble natriumhydroksid tilsatt mens det ble omrørt i fem minutter.

Gelen anvendes til dermal, vaginal eller rektal administrering.

Eksempel 11

Påvirkning av metallioner, chelator og antioksidanter på tia-gabinhydrokloridstabilitet i oppløsninger

Innledning

Legemidlers dårlige stabilitet i doseringsformer på-vises ofte etter lagring i flere måneder. På denne bakgrunn ble det oppstilt en modell for hurtig evaluering av effekten av forskjellige eksipienser.

Innledende undersøkelser viste at modellstoffet som ble valgt for arbeidet, (C2oH26N02S2Cl, tiagabinhydroklorid) kunne bli oksidert. Hydrogenperoksid ble derfor valgt som en oksidant for å fremme oksidasjonsprosessen.

Forsøksmetoder

<*> Kjemikalier

Tiagabinhydroklorid, parti nr. 9208L 315 (NN) ble brukt til forsøkene. Alle øvrige kjemikalier som ble brukt, var av analytisk finhetsgrad.

<*> Analytisk metode

HPLC-analyser ble utført ved å anvende en Waters modell 501 og 516-pumper utstyrt med en Waters 490 E UV-detektor og en Waters 700 WISP-autoinjektor. Kolonnen,

125 mm/4 mm, ble pakket med Nucleosil CiB (5um) . Den mobile fase var 0,1 % trifluoreddiksyre i acetonitril/vann (35:65). Strømningen var 1,0 ml/min, injeksjonsvolum 50 ul, omgivelses-temperatur i kolonnen og detektorbølgelengde 250 nm.

<*> Nedbrytning av tiagabinhydroklorid i referanseopp-løsninger

Oppløsninger av tiagabinhydroklorid (100 ug/ml

(0,2 umol/ml)) inneholdende 60 % (volum/volum) etanol i vann ble undersøkt. 1 % (volum/volum) hydrogenperoksid ble tilsatt til oppløsningen for å starte opp nedbrytningen av tiagabin-

hydroklorid. HPLC-ampullene ble lukket tett og nedbrytning av tiagabinhydroklorid ble fulgt ved romtemperatur eller ved 50 °C. Ved passende intervaller ble injeksjoner utført for HPLC-kvant ifisering.

<*> Nedbrytning av tiagabinhydroklorid i nærvær av metallioner ± chelator

Ved noen forsøk ble metallioner tilsatt til referan-seoppløsningene for å undersøke metallionenes mulighet for å katalysere nedbrytningen av tiagabinhydroklorid. Mengder av metallioner som tilsvarte 35 ppm (-0,6 umol/ml) av kationene Cr<2+>, Fe<3+>, Zn<2+>, Ni<2+>, Mg<2+>, Cu<2+> eller Co<2+> ble tilsatt.

Ved andre forsøk ble chelatoren, 250 ug/ml (-0,9 umol/ml) natriumcitrat, tilsatt for å forhindre den katalyserende effekt av metallionene.

<*> Nedbrytning av tiagabinhydroklorid i nærvær av antioksidanter

Tilsetning av antioksidanter til referanseoppløs-ningene ble utført for å forhindre nedbrytningen av tiagabinhydroklorid. Konsentrasjonene av antioksidanter som ble valgt, var så høye som mulig i etanol-vann-mediet. Antioksidantene ble testet i tiagabinhydrokloridoppløsningen alene eller i kombinasjon med andre oksidanter.

<*> Beregninger

I kinetikken for nedbrytningen fulgte i alle til-feller en nullte ordens kinetikk og hastighetskonstanten Kob8 ble følgelig beregnet som hellningsvinkelen til kurven som utgjør nedgangen i tiagabinhydroklorid som funksjon av tiden.

Resultater og diskusjon

Nedbrytning av tiagabinhydroklorid i nærvær av metallioner chelator

Verdiene som er angitt i Tabell 2, viser den observerte 0. ordens hastighetskonstanter (kobs) for nedbrytning av tiagabinhydroklorid i oppløsninger. Fe<3+> og Cr<2+> katalyserte nedbrytningen av tiagabinhydroklorid, mens Zn<2+> eller Ni<2+> ikke hadde noen merkbar effekt på nedbrytningsprosessen. Forsøket viste at den katalyserende effekt av Cr<2+> og Fe<3+> ble redusert ved tilsetning av natriumcitrat.

TABELL 2 : Nedbrytning av lOOug/ml tiagabinhydroklorid i

1 % hydrogenperoksid og 60 % etanol/vann ved tilsetning av 35 ppm metallioner, romtemperatur

Tilsetning av Cu<2+> eller Co<2+> ble ikke undersøkt ettersom disse ionene forårsaket utfellinger i oppløsningene.

Nedbrytning av tiagabinhydroklorid i nærvær av antioksidanter'

Tabell 3 viser de observerte 0. ordens hastighetskonstanter for nedbrytning av tiagabinhydroklorid i oppløsninger som inneholder forskjellige antioksidanter. Det ble valgt å undersøke effekten av en kombinajon av BHT, BHA og PG, ettersom de tre stoffene er kjent for å ha en synergistisk antiok-sidanteffekt i mat (ref. 1).

Antioksidanteffekten av a-tokoferol var bedre enn antioksidånteffekten av askorbinsyre og "BHT, BHA og PG". Til-stedeværelsen av natriumbisulfit reduserte stabiliteten til tiagabinhydroklorid i oppløsninger.

TABELL 3: Nedbrytning av 100 ug/ml (0,2 umol/ml) tiagabinhydroklorid i 1 % hydrogenperoksid og 60 % etanol/vann ved tilsetning av antioksidanter, 50 °C

Kombinasjoner av de vannoppløselige og de lipidopp-løselige antioksidantene forbedret ikke stabiliteten til tiagabinhydroklorid. Kombinajonen av a-tokoferol og askorbylpalmitat gjorde tiagabinhydrokloridet stabilt i løpet av ut-prøvingsperioden. Den synergistiske effekt av de to antioksidantene er kjent fra andre systemer (ref. 2).

Konklusjon

En modell ble oppstilt for en evaluering i løpet av 24 timer av effekten av forskjellige metallioner, chelator og antioksidanter på stabiliteten på tiagabinhydroklorid i opp-løsninger .

Undersøkelsen indikerer at tilsetning av natriumcitrat som chelator og a-tokoferol og askorbylpalmitat som antioksidanter for tiagabinhydroklorid i en relevant dosering-form ville øke stabiliteten.

For å starte opp formuleringsarbeidet for tiagabinhydroklorid i en relevant doseringsform er det tilgjengelig en modell for hurtig screening av påvirkningen av chelatorer og antioksidanter på stabiliteten til tiagabinhydroklorid.

Referanser

[1] T.E. Furis, Handbook of Food Additives, 2. utgave,

volum I. CRC Press

[2] Marinova & Yanishlievd. Fat Sei. Technol. 94. årgang nr. 12. 1992. Sider 448-452.

Eksempel 12

Tabletter som inneholder 0,04, 0,4 og 1,0 vekt% av den totale tablettvekt (320 mg) av hhv a-tokoferol og propyl-gallat, ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1. Stabiliteten til tablettene ble testet ved lagring ved 40 °C og 7 5 % relativ fuktighet. Resultatene er vist i Tabell 4 hvor nedbrytningsprodukter er uttrykt som i Tabell 1.

TABELL 4

Sum av nedbrytningsprodukter i tabletter etter lagring ved

40 °C/ 75 % relativ fuktighet

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter: (a) tiagabin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (b) en antioksidant valgt fra a-tokoferol og en blanding av a-tokoferol og askorbylpalmitat i en tilstrekkelig mengde til å stabilisere tiagabin eller dets farmasøytisk akseptable salt, og (c) eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at antioksidanten er a-tokoferol.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at antioksidanten er en blanding av a-tokoferol og askorbylpalmitat.

4. Preparat ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at mengden av antioksidant er fra 5 til 25 vektdeler per 100 deler tiagabinhydroklorid.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at den omfatter dannelse av en blanding av: (a) tiagabin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (b) en antioksidant valgt fra a-tokoferol og en blanding av a-tokoferol og askorbylpalimitat i en tilstrekkelig mengde til å stabilisere tiagabin eller dets farmasøytisk akseptable salt, og (c) en farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge krav 5( karakterisert ved at det utføres en smeltegranulering av blandingen av tiagabin eller et farmaøytiske akseptabelt salt derav, en antioksidant valgt fra a-tokoferol og en blanding av a-tokoferol og askorbylpalmitat, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den utføres ved et lavt vanndamptrykk og lavt oksygentrykk.