RU2173996C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее полученияInfo
- Publication number
- RU2173996C2 RU2173996C2 RU97120225A RU97120225A RU2173996C2 RU 2173996 C2 RU2173996 C2 RU 2173996C2 RU 97120225 A RU97120225 A RU 97120225A RU 97120225 A RU97120225 A RU 97120225A RU 2173996 C2 RU2173996 C2 RU 2173996C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tocopherol
- hydrochloride
- tiagabin
- pharmaceutically acceptable
- antioxidant
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims abstract description 15
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N Tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 3
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960002410 Tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 16
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 9
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 9
- 229940093429 Polyethylene Glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 5
- -1 3-methylthien-2-yl Chemical group 0.000 description 4
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229940043234 Carbomer-940 Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N gamma-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N (+)-Ascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229940090047 Auto-Injector Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, к новой стабильной фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид тиагабина и антиоксидант, выбранный из α-токоферола и аскорбилпальмитата. Композиция обладает повышенной стабильностью. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Предметом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина в качестве активного ингредиента, и способ ее получения.
В настоящем изобретении R-изомер N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил-нипекотиновой кислоты обозначают его родовым названием (INN): тиагабин, который является хорошо переносимым лекарственным препаратом, обладающим противоэпилептической активностью.
Соединение N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил-нипекотиновая кислота раскрыто в патенте США 5010090.
Для получения лекарственных препаратов на основе гидрохлорида тиагабина предложены различные растворы.
Целью настоящего изобретения является получение новой композиции, включающей гидрохлорид тиагабина с повышенной стабильностью в виде твердой дозированной формы.
В действительности обнаружено, что гидрохлорид тиагабина разлагается в присутствии кислорода и воды и при контакте с ними.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для получения дозированных лекарственных форм и, в частности, твердых лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента эффективное количество гидрохлорида тиагабина или одной из его фармацевтически пригодных солей и отличающихся тем, что включают по крайней мере один фармацевтически пригодный антиоксидант в количестве, достаточном для стабилизации активного ингредиента.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что стабильность гидрохлорида тиагабина или одной из его фармацевтически пригодных солей может быть существенно выше в препаратах, содержащих гидрохлорид тиагабина или одну из его фармацевтически пригодных солей и антиоксидант.
Гидрохлорид тиагабина вместе с обычным адъювантом, антиоксидантом, носителем или разбавителем и, если требуется, его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты можно приготовить в виде фармацевтических композиций и их стандартных дозированных форм, которые можно использовать для перорального введения в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидких, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы; в виде суппозиториев для ректального введения; в виде пессариев для вагинального использования; или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального введения (включая подкожное введение).
В рамках настоящего описания и формулы изобретения порошками называют любые смеси компонентов, гранулированные или нет, предназначенные для приготовления растворов и/или суспензий в воде, а также для непосредственного заглатывания или употребления каким-либо другим подходящим способом, например в смеси с пищевыми продуктами.
В соответствии с конкретным воплощением данного изобретения гранулирование осуществляют гранулированием из расплава.
В соответствии с другим воплощением композиция содержит также фармацевтически пригодные разбавители.
В соответствии с вариантом данного изобретения указанный выше антиоксидант выбирают из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, богатых токоферолом экстрактов природного происхождения, L-аскорбиновой кислоты и ее натриевых и кальциевых солей, аскорбилпальмитата, пропилгаллата (PG), октилгаллата, додецилгаллата, бутилированного гидроксианизола (ВНА) и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ).
В соответствии с предпочтительным вариантом данного изобретения антиоксидантом является α-токоферол.
В соответствии с еще одним вариантом данного изобретения разбавителем является лактоза и/или полиэтиленгликоль. Однако можно использовать любые другие фармацевтически пригодные разбавители.
Специалист может легко определить количество разбавителей, которое зависит от требуемой конечной фармацевтической формы.
Примером композиции настоящего изобретения, предназначенной для приготовления таблеток, является композиция, содержащая перечисленные далее соединения или одну из их фармацевтически пригодных солей (указаны весовые части на 100 частей гидрохлорида тиагабина):
от 100 до 4000 весовых частей безводной лактозы;
от 1 до 100 весовых частей антиоксиданта, в случае α-токоферола предпочтительно от 1 до 50 весовых частей;
от 50 до 500 весовых частей предварительно желатинизированного крахмала;
от 1000 до 10000 весовых частей микрокристаллической целлюлозы;
от 10 до 500 весовых частей кросповидона;
от 10 до 500 весовых частей диоксида кремния;
от 10 до 500 весовых частей гидрированного растительного масла;
от 10 до 500 весовых частей стеарата магния;
от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилметилцеллюлозы;
от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилцеллюлозы;
от 1000 до 10000 весовых частей маннита;
от 10 до 500 весовых частей стеариновой кислоты;
от 10 до 500 весовых частей диоксида титана;
все наполнители имеют фармацевтически пригодную степень чистоты.
от 100 до 4000 весовых частей безводной лактозы;
от 1 до 100 весовых частей антиоксиданта, в случае α-токоферола предпочтительно от 1 до 50 весовых частей;
от 50 до 500 весовых частей предварительно желатинизированного крахмала;
от 1000 до 10000 весовых частей микрокристаллической целлюлозы;
от 10 до 500 весовых частей кросповидона;
от 10 до 500 весовых частей диоксида кремния;
от 10 до 500 весовых частей гидрированного растительного масла;
от 10 до 500 весовых частей стеарата магния;
от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилметилцеллюлозы;
от 10 до 500 весовых частей гидроксипропилцеллюлозы;
от 1000 до 10000 весовых частей маннита;
от 10 до 500 весовых частей стеариновой кислоты;
от 10 до 500 весовых частей диоксида титана;
все наполнители имеют фармацевтически пригодную степень чистоты.
В предпочтительных композициях настоящего изобретения количество антиоксиданта составляет от 1 до 50 весовых частей на 100 частей гидрохлорида тиагабина.
В наиболее предпочтительных композициях настоящего изобретения тип антиоксиданта выбирают из антиоксидантов, растворимых в жирах, а в наиболее предпочтительных формах антиоксидант является α-токоферолом.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения содержание воды в наполнителях очень низкое. Более конкретно, содержание воды в разбавителях должно быть низким, чтобы минимизировать содержание воды в фармацевтической композиции. Лактозу используют в безводной форме.
Кроме того, можно использовать наполнители в сухом виде, предпочтительно, нагревая наполнители перед смешиванием, чтобы минимизировать содержание воды в фармацевтической композиции.
В соответствии со вторым аспектом предметом настоящего изобретения является фармацевтическая препаративная форма в виде таблеток или порошка, отличающаяся тем, что содержит определенную выше композицию, если требуется, вместе с обычными добавками, по крайней мере одной, выбранными из подслащающих агентов, вкусовых агентов, красителей и смазывающих веществ.
Специалисты легко смогут произвести выбор таких добавок и определят их количество.
Предпочтительным способом получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению является смешивание гидрохлорида тиагабина, одного или более антиоксидантов и других фармацевтических наполнителей с последующим гранулированием из расплава в смесителе, работающем с высоким сдвигающим усилием. Можно применять полиэтиленгликоли, воски, стеариновую кислоту или другие низкоплавкие модифицирующие добавки. Гранулами можно заполнять капсулы, прессовать из них таблетки или использовать в других фармацевтических дозированных формах.
Более предпочтительным процессом получения является прямое прессование таблеток, в котором смешивают гидрохлорид тиагабина, один или более антиоксидантов и другие наполнители для прямого прессования с последующим получением таблеток.
Еще одним предпочтительным вариантом способа получения является влажное гранулирование, когда гранулы получают смешиванием во влажном состоянии гидрохлорида тиагабина вместе с одним или более антиоксидантами и другими наполнителями.
Наиболее предпочтительный способ включает стадию гранулирования из расплава, при которой гидрохлорид тиагабина находится при небольшом давлении водяного пара.
Подслащивающий агент может быть природным сахаром, таким как сахароза или сорбит, или синтетическим продуктом, таким как сахарин или аспартам. Преимущественно применять сахарин.
Если в качестве антиоксиданта выбирают α-токоферол, который является гидрофобным, преимущественно эмульгировать его в таком подходящем растворителе, как например вода или органический растворитель, совместимый с гидрохлоридом тиагабина.
Для получения эмульсии можно также использовать различные эмульгаторы, обычно используемые в фармации.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано не ограничивающими его примерами.
ПРИМЕР 1.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные α-токоферолом (см. табл. 1).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
Стабильность таблеток повышена по сравнению с таблетками без α-токоферола. Это определяют с помощью тестов на стабильность, когда степень разрушения гидрохлорида тиагабина выражают как общую сумму продуктов разложения. Результаты представлены в табл. 2.
ПРИМЕР 2.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные α-токоферолом и аскорбилпальмитатом (см. табл. 3).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, аскорбилпальмитат, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
ПРИМЕР 3.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные α-токоферолом (см. табл. 4).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
Для защиты от света и улучшения внешнего вида таблеток на них наносят покрытие.
Таблетки покрывают композицией указанного далее состава, при этом количество материала покрытия составляет 5 мг/см2, что является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:
метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. ≈ 4,34 мг на таблетку,
полиэтиленгликоль 6000, NF ≈ 5,20 мг на таблетку,
диоксид титана, Ph.Eur. ≈ 1,73 мг на таблетку,
очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,
тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых% от веса ядра таблетки).
метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. ≈ 4,34 мг на таблетку,
полиэтиленгликоль 6000, NF ≈ 5,20 мг на таблетку,
диоксид титана, Ph.Eur. ≈ 1,73 мг на таблетку,
очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,
тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых% от веса ядра таблетки).
Абсорбированное количество не считают.
ПРИМЕР 4.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные α\-токоферолом и аскорбилпальмитатом (см. табл. 5).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, аскорбилпальмитат, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
Для защиты от света и улучшения внешнего вида таблеток на них наносят покрытие.
Таблетки покрывают композицией указанного далее состава, при этом количество материала покрытия составляет 5 мг/см2, что является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:
метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. ≈ 4,34 мг на таблетку,
полиэтиленгликоль 6000, NF ≈ 5,20 мг на таблетку,
диоксид титана, Ph.Eur. ≈ 1,73 мг на таблетку,
очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,
тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых % от веса ядра таблетки).
метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur. ≈ 4,34 мг на таблетку,
полиэтиленгликоль 6000, NF ≈ 5,20 мг на таблетку,
диоксид титана, Ph.Eur. ≈ 1,73 мг на таблетку,
очищенная вода, Ph.Eur. - до нужного веса,
тальк, Ph.Eur. добавляют как полирующий агент в конце процесса нанесения покрытия (0,5 весовых % от веса ядра таблетки).
Абсорбированное количество не считают.
ПРИМЕР 5.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, стабилизированные α-токоферолом и цитратом натрия в качестве хелатирующего агента (см. табл. 6).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, цитрат натрия, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
ПРИМЕР 6.
Таблетки гидрохлорида тиагабина, покрытые оболочкой и стабилизированные α-токоферолом и EDTA (*) в качестве хелатирующего агента (см. табл. 7).
Моногидрат гидрохлорида тиагабина, α-токоферол, EDTA, полиэтиленгликоль 6000 и безводную лактозу смешивают в высокоскоростном смесителе и гранулируют способом гранулирования из расплава. После охлаждения гранулы смешивают с тальком и прессуют таблетки на установке для изготовления таблеток.
ПРИМЕР 7.
Раствор, содержащий гидрохлорид тиагабина.
Состав:
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Моногидрат глюкозы - 55,0 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Цитрат натрия - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Моногидрат глюкозы - 55,0 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Цитрат натрия - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина, цитрат натрия и антиоксиданты смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). К раствору в течение двух минут добавляют моногидрат глюкозы при перемешивании при комнатной температуре. pH конечного раствора доводят до 7,4, и раствор разбавляют водой.
Раствор используют для введения гидрохлорида тиагабина в виде инъекций и внутривенных вливаний. Препарат также годится для носового и легочного применения и в качестве раствора или смеси для перорального применения.
ПРИМЕР 8.
Раствор, содержащий гидрохлорид тиагабина.
Состав:
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Моногидрат глюкозы - 55,0 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода стерильная - Доб. 1,0 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Моногидрат глюкозы - 55,0 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода стерильная - Доб. 1,0 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина, антиоксиданты и хелатирующий агент смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). К раствору в течение двух минут добавляют моногидрат глюкозы при перемешивании при комнатной температуре. pH конечного раствора доводят до 7,4, и раствор разбавляют водой.
Раствор используют для введения гидрохлорида тиагабина в виде инъекций и внутривенных вливаний. Препарат также годится для носового и легочного применения в качестве раствора или смеси для перорального введения.
ПРИМЕР 9.
Гель, содержащий гидрохлорид тиагабина.
Состав:
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Карбомер 940 - 5,00 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Цитрат натрия - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Карбомер 940 - 5,00 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Цитрат натрия - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина, цитрат натрия и антиоксиданты смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения веществ (приблизительно пять минут). При перемешивании понемногу добавляют карбомер. Для получения оптимальной вязкости добавляют при перемешивании в течение пяти минут гидроксид натрия.
Гель используют для кожного, вагинального или ректального применения.
ПРИМЕР 10.
Гель, содержащий гидрохлорид тиагабина
Состав:
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Карбомер 940 - 5,00 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг
Способ получения.
Состав:
Гидрохлорид тиагабина - 1,14 мг
Карбомер 940 - 5,00 мг
Гидроксид натрия 2 N - До необх. кол-ва
Вода - Доб. 1,00 мл
α-Токоферол - 0,250 мг
Аскорбилпальмитат - 0,250 мг
EDTA (динатриевая соль) - 0,500 мг
Способ получения.
Гидрохлорид тиагабина, антиоксиданты и хелатирующий агент смешивают в колбе с водой при перемешивании при комнатной температуре до растворения вещества (приблизительно пять минут). При перемешивании понемногу добавляют карбомер. Для получения оптимальной вязкости добавляют при перемешивании в течение пяти минут гидроксид натрия.
Гель используют для кожного, вагинального или ректального применения.
ПРИМЕР 11.
Влияние ионов металлов, хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина в растворах.
Введение.
Низкую стабильность при хранении лекарственных препаратов в дозированных формах определяют при хранении в течение нескольких месяцев. На этом основании создана модель для быстрой оценки действия различных наполнителей.
Вводные исследования показали, что модельное вещество, выбранное для работы (C20H26NO2S2Cl, гидрохлорид тиагабина), может окисляться. Поэтому для промотирования процесса окисления в качестве окислителя выбирают перекись водорода.
Экспериментальные методы.
Реактивы.
Для экспериментов используют гидрохлорид тиагабина, Lot.no 9208L 315 (NN). Все другие использованные реактивы имеют аналитическую степень чистоты.
Аналитический метод.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводят, используя помпы Waters model 501 и 516, оснащенные УФ-детектором Waters 490Е и автоинжектором Waters 700 WISP. Колонку 125 мм/4 мм заполняют Nucleosil C18 (5 μм). Подвижной фазой является 0,1% трифторуксусная кислота в смеси ацетонитрила/воды (35:65). Скорость потока составляет 1,0 мл/мин, объем инъекции равен 50 мкл, температура колонки комнатная, и длина волны определения 250 нм.
Разложение гидрохлорида тиагабина в стандартных растворах.
Исследуют растворы гидрохлорида тиагабина (100 мкг/мл - 0,2 мкмоля/мл), содержащие 60% (объем/объем) этанола в воде. К раствору добавляют 1% (объем/объем) перекись водорода для инициирования разложения гидрохлорида тиагабина. Ампулы для HPLC-хроматографии плотно закрывают, и проводят разложение гидрохлорида тиагабина при комнатной температуре или при 50oC. Для количественных определений способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) производят впрыскивание через подходящие интервалы.
Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии ионов металлов ± хелатирующий агент.
В некоторых экспериментах к стандартным растворам добавляют ионы металлов для изучения способности ионов металлов катализировать разложение гидрохлорида тиагабина.
Количества ионов металлов соответствуют 35 ч/млн (≈ 0,6 мкмоля/мл) катионов Cr2+, Fe3+, Zn2+, Ni2+, Mg2+, Cu2+ или Co2+.
В других экспериментах для предупреждения эффекта катализа ионами металлов добавляют хелатирующий агент 250 мкг/мл (0,9 мкмоля/мл) цитрата натрия.
Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии антиоксидантов.
Для предупреждения разложения гидрохлорида тиагабина к стандартным растворам добавляют антиоксиданты. Концентрации антиоксидантов выбирают как можно более высокие в среде этанол-вода. Антиоксиданты исследуют в растворах гидрохлорида тиагабина по одному или в комбинации с другими антиоксидантами.
Расчеты.
Кинетика разложения во всех случаях отвечает кинетике нулевого порядка и, следовательно, константы скорости Kабс рассчитывают как наклон кривой, соответствующий уменьшению концентрации гидрохлорида тиагабина со временем.
Результаты и обсуждение.
Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии ионов металлов + хелатирующий агент.
Приведенные в табл. 8 величины показывают наблюдаемый нулевой порядок констант скоростей (Kабс) разложения гидрохлорида тиагабина в растворах. Fe3+ и Cr2+ катализируют разложение гидрохлорида тиагабина, в то время как Zn2+ и Ni2+ не оказывают какого-либо значительного влияния на процесс разложения. Эксперимент показывает, что катализирующий эффект Cr2+ и Fe3+ снижается при добавлении цитрата натрия.
Добавку Cu2+ или Co2+ не исследовали, так как эти ионы вызывают осаждение в растворе.
Разложение гидрохлорида тиагабина в присутствии антиоксидантов.
Табл. 9 показывает наблюдаемый нулевой порядок констант скорости разложения гидрохлорида тиагабина в растворах, содержащих различные антиоксиданты. Для исследования данного эффекта выбрали комбинацию BHT, BHA и PG, так как известно, что эти три вещества оказывают синергитическое антиокислительное действие в пищевых продуктах.
Антиокислительное действие α-токоферола превосходит антиокислительный эффект аскорбиновой кислоты и "BHT, BHA и PG". Присутствие бисульфита натрия снижает стабильность гидрохлорида тиагабина в растворе.
Комбинации водорастворимых и растворимых в липидах антиоксидантов не улучшают стабильности гидрохлорида тиагабина. Комбинация α-токоферола и аскорбилпальмитата делает гидрохлорид тиагабина устойчивым в течение всего периода тестирования. Синергитический эффект двух антиоксидантов известен из других систем.
Выводы.
Создана модель для оценки за 24 часа эффекта различных ионов металлов, хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина в растворах.
Данное исследование указывает, что добавление цитрата натрия в качестве хелатирующего агента и α-токоферола с аскорбилпальмитатом в качестве антиоксидантов к гидрохлориду тиагабина в соответствующей дозированной форме должно повышать его стабильность.
При получении нужной дозированной формы гидрохлорида тиагабина использование такой модели дает возможность быстро выявить влияние хелатирующих агентов и антиоксидантов на стабильность гидрохлорида тиагабина.
ПРИМЕР 12.
Как описано в примере 1, готовят таблетки, содержащие 0,04, 0,4 и 1,0 весового % от общей массы таблетки α-токоферола и пропилгаллата соответственно. Стабильность таблеток исследуют при хранении при 40oC и 75% влажности. Результаты приведены в табл. 10, где данные по продуктам разложения приведены как в табл. 2.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция, включающая (а) тиагабин или его фармацевтически приемлемую соль, (б) антиоксидант, выбранный из α-токоферола или смеси α-токоферола и аскорбилпальмитата, в количестве, достаточном для стабилизации тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, и (в) необязательно фармацевтический приемлемый носитель.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой α-токоферол.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антиоксидант представляет собой смесь α-токоферола и аскорбилпальмитата.
4. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что количество антиоксиданта составляет 5 - 25 вес. ч. на 100 ч. гидрохлорида тиагабина.
5. Способ получения композиции по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает получение смеси: (а) тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, (б) антиоксиданта, выбранного из α-токоферола или смеси α-токоферола и асорбилпальмитата, в количестве, достаточном для стабилизации тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли, и - (в) фармацевтически приемлемого носителя.
6. Способ получения композиции по п.5, отличающийся тем, что включает проведение гранулирования из расплава смеси тиагабина или его фармацевтически приемлемой соли с антиоксидантом, выбранным из α-токоферола или смеси α-токоферола и аскорбилпальмитата и фармацевтически приемлемым носителем.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что процесс проводят при низком давлении водяного пара и низком давлении кислорода.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK0523/95 | 1995-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97120225A RU97120225A (ru) | 1999-11-10 |
| RU2173996C2 true RU2173996C2 (ru) | 2001-09-27 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2661033C2 (ru) * | 2011-03-01 | 2018-07-11 | Дифарма С.А. | Стабильные композиции тетрагидробиоптерина |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Marinova and Jarishlievd, Fat Sei Technol, 1992, N 12, p.448-452. * |
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. -M.: Медицина, 1986, ч.2 с. .38. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2661033C2 (ru) * | 2011-03-01 | 2018-07-11 | Дифарма С.А. | Стабильные композиции тетрагидробиоптерина |
| RU2661033C9 (ru) * | 2011-03-01 | 2018-10-23 | Дифарма С.А. | Стабильные композиции тетрагидробиоптерина |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940002662B1 (ko) | 라니티딘 함유 제약 조성물 | |
| CN100379419C (zh) | 含有4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物 | |
| KR101721198B1 (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
| EP0211023B1 (en) | Pharmaceutical composition containing ubidecarenone | |
| KR100440354B1 (ko) | 티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법 | |
| EP2127651A1 (en) | Stabilized medicinal composition containing donepezil, method of producing the same and method for stabilization | |
| KR20160048040A (ko) | 조합된 ａｐｉ를 위한 안정한 경구 용액 | |
| KR20110039487A (ko) | 안정한 트라넥삼산과 아스코르브산 함유 의약 조성물 | |
| MXPA97008394A (en) | Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation | |
| KR100196212B1 (ko) | 니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물 | |
| JP2012144560A (ja) | 新規医薬組成物及びその調製のための方法 | |
| EP2055304A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| RU2173996C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения | |
| EP3492083A1 (en) | Solid preparation having improved light stability | |
| US4681756A (en) | Prevention of N-nitroso compound formation in vivo | |
| GB2097676A (en) | Pharmaceutical composition for prevention of formation of N-nitroso compounds | |
| JPWO2004078173A1 (ja) | 溶出性の改善された錠剤 | |
| EP1054666B1 (en) | Liquid pharmaceutical formulation containing zotepine | |
| MXPA00007410A (es) | Formulacion farmaceutica | |
| MXPA99008759A (en) | Stable liquid mineral ascorbate compositions and methods of manufacture and use |