CZ338897A3 - Farmaceutický přípravek obsahující tiagabin hydrochlorid a způsob jeho přípravy - Google Patents

Farmaceutický přípravek obsahující tiagabin hydrochlorid a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ338897A3
CZ338897A3 CZ973388A CZ338897A CZ338897A3 CZ 338897 A3 CZ338897 A3 CZ 338897A3 CZ 973388 A CZ973388 A CZ 973388A CZ 338897 A CZ338897 A CZ 338897A CZ 338897 A3 CZ338897 A3 CZ 338897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antioxidant
tiagabine hydrochloride
composition
tocopherol
tiagabine
Prior art date
Application number
CZ973388A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292256B6 (cs
Inventor
Jorgen Ryhl Svensson
Lars Nygaard
Tina Meinertz Andersen
Helle Weibel
Thyge Borup Hjorth
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ338897A3 publication Critical patent/CZ338897A3/cs
Publication of CZ292256B6 publication Critical patent/CZ292256B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

V tomto vynálezu je na R-izomer kyseliny N-(4,4-di(3-metylthien-2-yl )but-3-enyl) -nipekotové odkazováno p-odle jeho druhového názvu (INN): tiagabin, což je dobře snášený lék, jenž je aktivní proti epilepsii.
Sloučenina kyselina N-(4,4-di(metylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotová je poprvé uvedena v patentu USP 5,010,090.
Pro přípravu léků založených na hydrochloridu tiagabinu byla navržena různá řešení.
Cílem tohoto vynálezu je dodání nové sloučeniny zamýšlené pro přípravu hydrochloridu tiagabinu se zlepšenou stálostí, a to zejména pevné dávkovači formy.
Byla zjištěna skutečnost, že hydrochlorid tiagabinu se rozkládá v přítomnosti kyseliny v kontaktu s kyslíkem a vodou.
Tak z prvního hlediska je předmětem předloženého vynálezu farmaceutická kompozice zamýšlená pro přípravu dávkovačích forem a zejména pevných dávkovačích forem obsahujících účinné množství hydrochloridu tiagabinu nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí jako aktivní složku a vyznačujících se tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné antioxidační činidlo v dostatečném množství ke stabilizaci aktivní složky.
Tak je tento vynález založen na překvapivém odhalení skutečnosti, že stabilita hydrochloridu tiagabinu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí může být značně zlepšena v přípravcích obsahujících hydrochlorid tiagabinu nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí a antioxidační činidlo.
Hydrochlorid tiagabinu spolu s
běžným ad j uvantem, antioxidačním *♦ · ♦ ·«·· nosičem, nebo ředidlem a, je-li to žádoucí, jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl mohou být umístěny do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být používány jako pevné látky, jako jsou tablety nebo plněné oplatky, nebo kapaliny, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo jimi plněné oplatky, všechno pro orální aplikaci, ve formě čípků pro rektální aplikaci; nebo jako pesary pro vaginální aplikaci; nebo ve formě sterilních roztoků vhodných pro injikování pro mimostřevní (podávání léku jinou cestou než zažívacím traktem) nebo podkožní aplikaci.
V rámci tohoto popisu a daných nároků jsou prášky míněny jakákoliv směs složek, granulovaných či negranulovaných, zamýšlených k umístění do roztoku a/suspenze ve vodě nebo naopak vstřebávaných přímo nebo s jakýmikoliv patřičnými prostředky, jako např. ve směsi s nějakým potravinářským produktem.
Ve shodě s příslušnou charakteristikou daného vynálezu je granulace prováděna jako granulace v tavenině.
Ve shodě s jinou konkrétní charakteristikou obsahuje tato kompozice rovněž farmaceuticky přijatelná ředidla.
Ve shodě s podrobnou charakteristikou tohoto vynálezu je výše zmíněné antioxidační činidlo voleno z α-tokoferolu, τ-tokoferolu, δ-tokoferolu, extraktů přírodního původu bohatých na tokoferol, kyseliny L-askorbové a jejích sodných nebo vápenatých solí, askorbylpalmitátu, propylgalátu (PG), oktylgalátu, dodekylgalátu, butylovaného hydroxyanizolu (BHA) a butylovaného hydroxytoluenu (BHT).
Ve shodě s běžně upřednostněným ztělesněním vynálezu bude antioxidačním činidlem α-tokoferol.
Ve shodě s jinou podrobnou charakteristikou vynálezu je ředidlem laktóza a/nebo polyetylénglykol.
Avšak mohla by být použita jakákoliv jiná farmaceuticky přijatelná ředidla.
P · f 9 9 9 9 r r f
9 9 r
9 9 r ' mohou být snadno určena osobou kvalifikovanou v daném ovšem na požadované konečné
Množství ředidel oboru a závisejí farmaceutické formě.
sloučenina, přípravu
Obecně řečeno, zamýšlena pro hmotnostních dílech na 100 jež vyhovuje tablet, může dílů hydrochloridu tiagabinu farmaceuticky přijatelných solí:
tomuto vynálezu a jež je vyjádřeno v nebo jednu z obsahovat, jeho mezi mezi
100 a 4000 hmotnostními díly bezvodé laktózy;
a 100 hmotnostních dílů antioxidantu, v případě a 50 hmotnostními díly;
500 hmotnostními díly předgelatinovaného škrobu α-tokoferolu přednostně mezi mezi a
mez i
1000 mezi mezi mezi mezi mezi mezi a 10000 hmotnostními díly mikrokrystalické celulózy; krospovidonu;
oxidu křemičitého; hydrogenovaného rostlinného oleje; stearanu horečnatého;
hydroxypropylmetylcelulózy; hydroxypropylcelulózy;
a 10000 hmotnostními díly mannitu;
500 hmotnostními díly
500 hmotnostními díly
500
500
500
500
500
500 mezi
1000 mezi mezi hmotnostními hmotnostními hmotnostními hmotnostními hmotnostními hmotnostními díly díly díly díly díly díly kyseliny stearové oxidu titaničitého.
inertní látky používané jako
Všechny mají farmaceuticky přijatelnou jakost.
nosiče účinné látky (excipi enty)
V upřednostněné kompozici podle tohoto vynálezu je množství antioxidačního činidla mezi 1 a 50 hmotnostními díly na 100 dílů hydrochloridu tiagabinu.
V další upřednostněné kompozici podle tohoto vynálezu je typ antioxidačního činidla volen z antioxidantů rozpustných v tucích a v nejvíce upřednostněné formy z α-tokoferolu.
Podle přednostního ztělesnění vynálezu je obsah vody v excipientech velmi nízký. Konkrétněji řečeno je obsah vody v ředidlech velmi nízký, aby byl minimalizován obsah vody ve farmaceutické kompozici. Laktóza je používána ve své bezvodé formě.
* * .:..
Kromě toho všechny excipienty mohou být aplikovány v suché formě, přednostně získané zahříváním excipientů před mícháním, k minimalizaci obsahu vody ve farmaceutické kompozici.
Ve shodě s druhým hlediskem je předmětem daného vynálezu farmaceutický přípravek ve formě tablety nebo prášku vyznačující se tím, že obsahuje kompozici, jak bylo předem určeno, je-li vyžadován s alespoň jedním běžným aditivem zvoleným ze sladidel, aromatizačních prostředků, barev a maziv.
Volba těchto aditiv a jejich množství mohou být snadno určeny osobou kvalifikovanou v daném oboru.
Přednostní výrobní proces pro farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je smíchání hydrochloridu tiagabinu, jednoho nebo více antioxidantů a jiných farmaceutických excipientů následované granulací v tavenině ve smykovém míchači. Mohou být použity polyety1énglykoly, vosky, kyselina stearová nebo jiná pojivá s nízkou teplotou tání. Granule mohou pak být plněny do oplatek či tobolek, slisovány do tablet nebo použity v jiných farmaceutických dávkovačích formách.
Přednostněji je použitým výrobním procesem přímé lisování tablet, kde jsou smíchány hydrochlorid tiagabinu, jeden nebo více antioxidantů a jiné excipienty vhodné pro přímé lisování, načež následuje tabletace.
Ještě dalším přednostním ztělesněním výrobního procesu je mokrá granulace, kde jsou granule získávány mokrým koncentrováním hydrochloridu tiagabinu spolu s jedním či více antioxidačními prostředky a dalšími excipienty.
Nejpreferovanější proces obsahuje krok granulace v tavenině, přičemž hydrochlorid tiagabinu je udržován při podmínkách nízkého tlaku vodní páry.
Sladidlem může být přírodní cukr jako sacharóza nebo sorbit nebo syntetický produkt jako sacharín nebo aspartam. Sacharín bude používán nejvýhodněj i.
Je-li zvoleným antioxidačním prostředkem α-tokoferol, který je hydrofobní, může být výhodná jeho emulgace v patřičném rozpouštědlu, slučitelné jako jsou např. voda nebo hydrochloridem tiagabinu.
organické rozpouštědlo
K vytvoření této emulze mohou být rovněž použity různé emulgátory běžně užívané ve farmacii.
Předložený vynález bude znázorněn pomocí následujících nevyčerpávajících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem
Pevnost tablety, mg 8 8
Hrubá (brutto) hmotnost tablety, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 8,35 8,35
Polyetylénglykol 6000, NF 16,0 16,0
Laktóza, bezvodá, NF 279 279
α-tokoferol, Ph. Eur. 0,800 0
Talek, Ph. Eur. 16,0 16,8
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, polyetylénglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a jsou granulovány pomocí granulace v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovacím stroji jsou slisovány do tablet.
Stálost tablet je zlepšena ve srovnání s tabletami bez α-tokoferolu. To je vidět ze studie stability, kde je rozsah degradace hydrochloridu tiagabinu je vyjádřen jako celkový součet degradačních produktů. Výsledky jsou vidět v tab. 1.
• * * 0 »
Tabulka 1: Stabilita tablet hydrochloridu tiagabinu
Součet degradačních produktů po 18 měsících skladování při 25°C/60& relativní vlhkosti
Tablety s α-tokoferolem 0,5¾
Tablety bez α-tokoferolu 1,9¾
PŘÍKLAD 2
Tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované s α-tokoferolem a askorbylpalmitátem
Pevnost tablety, mg 8 8
Hrubá (brutto) hmotnost, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 8,35 8,35
Polyetylénglykol 6000, NF 16,0 16,0
Bezvodá laktóza, NF 279 279
α-tokoferol, Ph. Eur. 0,400 0
Askorbylpalmitát 0,400 0
Talek, Ph. Eur. 16,0 16,8
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, askorbylpalmitát, polyetylénglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány pomocí granulace v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Ρ
Ρ *
Ρ
PŘÍKLAD 3
Potažené tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem
Pevnost tablet, mg 10 10
Hrubá (brutto) hmotnost tablet, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 11,5 11,5
Polyetylénglykol 6000, NF α-tokoferol, Ph. Eur. Talek, Ph. Eur. Laktóza bezvodá, NF 20,0 1, 10 16,0 až 320 20,0 0 16,0 až 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, polyetylénglykol 6000 a· bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur Polyetylénglykol 6000, NF ......... Oxid titaničitý, Ph. Eur.......... Destilovaná voda, Ph. Eur.........
Talek, Ph. potahovac í ho kvant i tat i vně
4,34 mg/tabletu ~ 5,20 ~ 1,73 postačující množství prostředek na konci
Eur. (Přidáván jako leštící procesu (0,5¾ w/w tablety). Absorbované množství není vyjádřeno.
F ♦ ♦ r ♦ · · ·
PŘÍKLAD 4
Potahované tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem a askorbylpalmitátem
Pevnost tablet, mg 10 10
Hrubá (brutto) hmotnost tablet, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 11,5 11,5
Polyetylénglykol 6000, NF 20,0 20,0
α-tokoferol, Ph. Eur. 0,55 0
Askorbylpalmitát 0,55 0
Talek, Ph. Eur. 16,0 16,0
Laktóza bezvodá, NF až 320 až 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, a-tokoferol, askorbylpalmitát, polyetylénglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur...... Polyetylénglykol 6000, NF ............... Oxid titaničitý, Ph. Eur................ Destilovaná voda, Ph. Eur...............
4,34 mg/tabletu ~ 5,20 ~ 1,73 postačující množství
Talek, Ph. Eur. (Přidáván jako leštící prostředek na konci potahovacího procesu (0,5 hm.% tablety). Absorbované množství není kvantitativně vyjádřeno.
PŘÍKLAD 5
Potahované tablety hydrochloridu tiagabinu stabi1 izované α-tokoferolem a citronanem sodným jako chelatačním činidlem
Pevnost tablet, mg 8 8
Hrubá (brutto) hmotnost tablet, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 8,35 8,35
Polyetylénglykol 6000, NF 16,0 16,0
Laktóza, bezvodá, NF 279 279
α-tokoferol, Ph. Eur. 0,400 0
Citronan sodný 0,400 0
Talek, Ph. Eur. 16,0 16,8
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, a-tokoferol, citronan sodný, polyetylénglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
4,34 mg/tabletu ~ 5,20 '1,73 postačující množství
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur......
Polyetylénglykol 6000, NF ...............
Oxid ti táni čitý, Ph. Eur................
Destilovaná voda, Ph. Eur...............
Talek, Ph. Eur. (Přidáván jako leštící prostředek na konci potahovacího procesu (0,5 hm. % tablety). Absorbované množství není kvantitativně vyjádřeno.
« ♦
PŘÍKLAD 6 ♦ · « e
Potahované tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované
Q-tokoferolem a EDTA (*) jako chelatačním činidlem « * * - f4 r * λ *· * - » - * *4 * * · • * ” “ ' ’ '' - *
Pevnost tablet, mg 8 8
Hrubá (brutto) hmotnost tablet, mg 320 320
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu 8,35 8,35
Polyetylénglykol 6000, NF 16,0 16,0
Laktóza, bezvodá, NF 279 279
α-tokoferol, Ph. Eur. 0,270 0
EDTA (*) 0,530 0
Talek, Ph. Eur. 16,0 16,0
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, a-tokoferol, EDTA (*), polyetylénglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
(*) EDTA je ve formě edetátu dvojsodného.
PŘÍKLAD 7
Roztok obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
Hydrochlorid tiagabinu Monohydrát glukózy Hydroxid sodný 2 N Voda a-tokoferol
Citronan sodný
Askorby1palmi tát
1,14 mg
55,0 mg kolik postačuje do 1,00 ml
0,250 mg
0,250 mg
0,250 mg
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, citronan sodný a antioxidační činidla jsou při teplotě místnosti míchány v baňce pomocí míchačky, dokud se daná látka • · · t • * nerozpustí (přibližně 5 minut). Monohydrát glukózy je přidáván k roztoku při teplotě místnosti po dobu dvou minut. Nakonec je nastaveno pH na 7,4 a roztok je zředěn vodou.
Roztok je používán k podávání hydrochloridu tiagabinu ve formě injekcí a jako nitrožilní infúze. Dané složení je rovněž používáno pro nazální a pulmonární (nosovou a plicní) dodávku a jako orální (ústní) roztok nebo směs.
PŘIKLAD 8
Roztok obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
Hydrochlorid tiagabinu
Monohydrát glukózy
Hydroxid sodný 2 N Sterilní voda α-tokoferol
Askórby1paImi tát
EDTA (edetát dvojsodný)
1,14 mg
55,0 mg postačující množství do 1,00 ml
0,250 mg
0,250 mg
0,500 mg
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, antioxidační činidla a chelatační prostředek jsou při teplotě místnosti míchány v baňce pomocí míchačky, dokud se daná látka nerozpustí (přibližně 5 minut). Monohydrát glukózy je přidáván k roztoku při teplotě místnosti po dobu dvou minut. Nakonec je nastaveno pH na 7,4 a roztok je zředěn vodou.
Roztok je používán k podávání hydrochloridu tiagabinu ve formě injekcí a jako nitrožilní infúze. Dané složení je rovněž používáno pro nazální a pulmonární (nosovou a plicní) dodávku a jako orální (ústní) roztok nebo s iii e s .
• · ·
PŘÍKLAD 9
Gel obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složen í:
Hydrochlorid tiagabinu
1,14 mg
Karbomer 940
5,00 mg
Hydroxid sodný 2 N
Voda postačující množství α-tokoferol
Citronan sodný
Askorby1palmi tát
do 1, 00
0,250 mg
0,250 mg
0,250 mg
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, citronan sodný a antioxidační činidla jsou při teplotě místnosti míchány v baňce míchačkou, dokud se daná látka nerozpustí (přibližně 5 minut). Při míchání je postupně přidáván karbomer. K zajištění optimální viskozity je při míchání po dobu pěti minut přidáván hydroxid sodný.
Gel je používán pro kožní, vaginální (poševní) nebo rektální (konečníkovou) aplikaci.
PŘÍKLAD 10
Gel obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
Hydrochlorid tiagabinu
Karbomer 940
Hydroxid sodný 2 N
Voda α-tokoferol
Askorbylpalmitát
EDTA (edetát dvcjsodný)
1,14 mg
5,00 mg postačující množství do 1,00 ml
0,250 mg
0,250 mg
0,500 mg • · · * * ♦
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, antioxidační činidla a chelatační prostředek jsou při teplotě místnosti míchány v baňce míchačkou, dokud se daná látka nerozpustí (přibližně 5 minut). Při míchání je postupně přidáván karbomer. K zajištění optimální viskozity je při míchání po dobu pěti minut přidáván hydroxid sodný.
Gel je používán pro kožní, vaginální (poševní) nebo rektální (konečníkovou) aplikaci.
PŘÍKLAD 11
Vliv kovových iontů, chelatačního a antioxidačních činidel na stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích
Úvod
Po skladování léků v dávkovačích formách po dobu několika měsíců je často zjištěna jejich špatná stabilita. Z tohoto hlediska byl navržen model pro rychlé vyhodnocování vlivu různých excipientů (faktorů).
Úvodní studie ukázaly, že modelová látka zvolená pro tuto práci (C2OH26NO2S2CI, hydrochlorid tiagabinu) by mohla být oxidována. Proto byl vybrán peroxid vodíku jako oxidační činidlo, aby podporoval oxidační proces.
Experimentální metody * Chemikálie
K experimentům byl použit hydrochlorid tiagabinu, č. série 9208L 315 (NN). Všechny ostatní používané chemikálie byly analyticky čisté.
* Způsob analýzy
Analýzy HPLC byly prováděny 3 použitím vývěv Waters modelů 501 a 516 vybavených UV·detektorem Waters 490 E a automatickým injektorem Waters 700 WISP. Kolona 125 mm/4 mm byla naplněna Nucleosilem Cie (5 um).
• · ♦
Mobilní fází byla 0,01%-ní kyselina trifluoroctové ve směsi aceton i tri 1/voda (35:65). Průtok byl 1,0 ml/min, vstřikovací objem μΐ, teplota kolony jako teplota okolí a vlnová délka detektoru
250 nm.
* Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v referenčních roztocích
Byly zkoumány roztoky hydrochloridu tiagabinu (100 pg/ml (0,2 pmol/ml)) obsahující 60 obj.% etanolu ve vodě. 1 obj.% peroxidu vodíku byl přidán k danému roztoku, aby bylo zahájeno odbourávání (degradace) hydrochloridu tiagabinu. Skleněné tabletové trubičky (lékovky) byly těsně uzavřeny a odbourávání hydrochloridu tiagabinu probíhalo při teplotě místnosti nebo při teplotě 50°C. Za účelem kvantitativního vyjádření HPLC byly v patřičných intervalech prováděny příslušné vstřiky.
* Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti kovových iontů nebo chelatačního činidla
V některých experimentech byly k referenčním roztokům přidány kovové ionty, aby byla studována možnost kovových iontů v katalýze odbourávání hydrochloridu tiagabinu. Byla přidávána množství kovových iontů odpovídajících 35 ppm (0,6 pmol/ml) kationtů Cr2+, Fe3+, Zn2+, Mg2+, Cu2+ nebo Co2+.
V jiných experimentech bylo přidáno chelatační činidlo - 250ng/ml (~ 0,9 pmol/ml) citronanu sodného -, aby bylo zabráněno katalytickému působení kovových iontů.
* Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti antioxidačních činidel zabránění odbourávání hydrochloridu tiagabinu byla k referenčním roztokům přidávána antioxidační činidla.
Koncentrace zvolených ant iox i dačn í ch jak je možné v prostředí
Antioxidační nebo testována v roztocích v kombinaci s jinými činidly.
• · · r
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 0 0 0« • 0 » * 0 0 0 · 0 ·
,.· :
* Výpočty
Kinetika odbourávání sledovala ve všech případech kinetiku nultého řádu a rychlostní konstanty kobs byly tudíž vypočteny jako sklon křivky představující úbytek hydrochloridu tiagabinu jako funkci času.
Výsledky a diskuse
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti kovových iontů- ± chelatačního činidla
Hodnoty uvedené v tabulce 2 ukazují rychlostní konstanty pozorovaného nultého řádu (kobs) pro odbourávání hydrochloridu tiagabinu v roztocích. Fe3+ a Cr2 + katalyzovaly jeho odbourávání, zatímco Zn2 + nebo Ni2+ neměly žádný pozoruhodný vliv na odbourávací proces. Pokusy ukázaly, že katalyzující vliv Cr2+ a Fe3+ byl zmenšen přidáním citronanu sodného.
Tabulka 2: Odbourání 100 pg/ml hydrochloridu tiagabinu v 1¾ roztoku peroxidu vodíku a 60% směsi etanol/voda přidáním 35 ppm kovových iontů (rychlostní konstanty)
Kobs (pg.ml-1.h~1) Kobs (pg.ml-1.h_1) + citronan sodný
Referenční roztok -0,1
Kovový ion:
Cr2 + -8,8 -1,0
Fe3 + -6,1 -2,0
Ni2 + -0,2 -o,i
Zn2 + -0,7
Přidávání Cu2+ nebo Co2+ nebylo zkoumáno, jelikož tyto ionty vyvolávaly vznik sraženin v roztocích.
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti antioxidačních činidel
Tabulka 3 ukazuje rychlostní konstanty pozorovaného nultého řádu pro odbourávání hydrochloridu tiagabinu v roztocích obsahujících různá antioxidační činidle: Ke studiu I-.-hoto vlivu byla zvolena kombinace • · · Ť
BHT, BHA a PG, jelikož o těchto synergistický (vzájemně působící) (ref. 1).
třech látkách je známo, že mají antioxidační efekt v potravinách
Antioxidační účinek α-tokoferolu byl silnější než antioxidační účinek kyseliny askorbové a BHT, BHA a PG. Přítomnost hydrosiřiči tanu sodného zmenšila stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích.
Tabulka 3: Odbourávání 100 pg/ml (0,2 pmol/ml) hydrochloridu tiagabinu v 1¾ roztoku peroxidu vodíku a 60% směsi etanol/voda přidáním antioxidačních činidel, 50°C
pmol/ml Kobs (yg.ml-1.h-1)
Referenční roztok -0,12
BHT 0,45^
BHA 0,55ύ -0,05
PG 0,47ý
α-tokoferol 0,53 -0,08
Kyselina askorbová 14,0 -0,11
Hydrosiřičitan sodný 14,0 -0,34
BHT 0,45^)
BHA 0,55/ -0,09
PG 0,47
Kyselina askorbová 14,0 J stabilní
α-tokoferol 0,53) během
Askorbylpalmi tát 0,60j testování
Kombinace vodorozpustných a v tucích rozpustných antioxidačních činidel nezlepšily stabilitu hydrochloridu tiagabinu. Kombinace α-tokoferolu a askorbylpalmitátu zajistila stabilitu hydrochloridu tiagabinu během testovacího období. Synergistický (vzájemně působící) účinek těchto dvou antioxidačních činidel je znám z jiných systémů (ref. 2) .
Závěr
Byl vytvořen model pro vyhodnocení účinku různých kovových iontů, chelatačního a antioxidačních činidel na stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích během 24 hodin.
• · · ·
Ρ Ρ
Studium ukazuje, že přidání citronanu sodného jako chelátového činidla a α-tokoferolu s askorbylpalmitátem jako antioxidačních činidel k hydrochloridu tiagabinu v příslušném dávkování zlepšuje jeho stabilitu.
Počínaje prací na složení hydrochloridu tiagabinu v příslušném dávkování je k dispozici model pro rychlé odstínění vlivu chelatačních a antioxidačních činidel na stabilitu hydrochloridu tiagabinu.
Literatura (1) Τ. E. Furis. Handbook of Food Additives. 2nd Edition. Volume I. CRC Press.
(2) Marinova & Yanishlievd. Fat Sci. Technol. 94. Jahrgang no. 12.
1992. Str. 448-452.
PŘIKLAD 12
Tablety obsahující 0,04%, 0,4% a 1,0% (hmotnostní % vzhledem k brutto hmotnosti připraveny, testována a-tokoferolu, v příkladu při teplotě resp. propylgalátu, byly
1. Stabilita tablet byla
40°C a relativní vlhkosti v tabulce tablety 320 mg) jak je popsáno jejich skladováním
75%. Výsledky jsou ukázány odbourávání vyjádřeny jako v tabulce 1.
4, níž jsou produkty
Tabulka 4:
Součet produktů odbourávání v tabletách po skladování při při teplotě 40°C a relativní vlhkosti 75%
Antioxidační činidlo Koncentrace % 1 měsíc 3 měsíce
0,04 0,5 2,2
α-tokoferol 0,4 0,3 1,1
1,0 0,3 1,3
0,04 0,4 1,5
Propylgalát 0,4 1,2 4,1
1,0 1,1 3,9

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    33^7
    Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelná sůl, farmaceuticky přijatelných antioxidačních dostatečném pro stabilizaci tiagabinu nebo přijatelné soli a (a) (b) tiagabin nebo jeho jedno nebo více činidel v množství (c) jeho farmaceuticky farmaceuticky přijatelný podle volby nosič.
    Kompozice podle nároku 1 ve formě prášku nebo tablety.
    Kompozice podle
    1 nebo 2, v níž je antioxidační činidlo vybráno ze skupiny v tucích rozpustných antioxidačních činidel.
    4. Kompozice podle nároku činidlem je a-tokoferol. 1, 2 nebo 3, v níž je antioxidačním 5 . Kompozice podle nároku 1 nebo 2, v níž je antioxidačním činidlem kyselina askorbová. 6 . Kompozice podle nároku 1 nebo 2, v níž je antioxidačním činidlem směs v tucích rozpus tného a vodorozpustného antioxidačního činidla. i . Kompozice podle nároku 6 , v . níž je antio; <idačním činidlem směs α-tokoferolu a askorbylpalmitátu.
    8. Kompozice podle nároků 1-7, v níž je množství antioxidačního činidla 5-25 hmotnostních dílů na 100 dílů hydrochloridu tiagabinu.
    9. Proces pro přípravu kompozice podle nároku 1 nebo 2, zahrnující tvorbu směs i:
    (b) jednoho nebo více činídla v množství farmaceuticky dostatečném přijatelného antioxidačního ke stabilizaci tiagabinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli (a) tiagabinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, t * r · • « · « (c) farmaceuticky přijatelného nosiče.
    Proces pro přípravu kompozice podle nároku 1 nebo 2, zahrnující:
    (a) tvorbu směsi podle nároku 9, (b) provedení granulace směsi v tavenině s použitím pojiv o nízkém hodě tání.
    11. Proces podle nároku 9 nebo 10 vyznačující se tím, že dané kroky jsou prováděny při nízkém tlaku vodní páry a nízkém tlaku kyslíku.
CZ19973388A 1995-05-05 1996-04-29 Farmaceutická směs a způsob její přípravy CZ292256B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK52395 1995-05-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ338897A3 true CZ338897A3 (cs) 1998-03-18
CZ292256B6 CZ292256B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=8094516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973388A CZ292256B6 (cs) 1995-05-05 1996-04-29 Farmaceutická směs a způsob její přípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5866590A (cs)
EP (1) EP0830132B1 (cs)
JP (1) JP3195360B2 (cs)
KR (1) KR100440354B1 (cs)
CN (1) CN1092959C (cs)
AR (1) AR003418A1 (cs)
AT (1) ATE211911T1 (cs)
AU (1) AU707508B2 (cs)
BR (1) BR9608120A (cs)
CA (1) CA2220019C (cs)
CZ (1) CZ292256B6 (cs)
DE (1) DE69618586T2 (cs)
DK (1) DK0830132T3 (cs)
EG (1) EG23781A (cs)
ES (1) ES2171669T3 (cs)
HU (1) HU223075B1 (cs)
IL (1) IL118142A (cs)
MX (1) MX9708394A (cs)
MY (1) MY115016A (cs)
NO (1) NO318599B1 (cs)
NZ (1) NZ307159A (cs)
PL (1) PL183678B1 (cs)
PT (1) PT830132E (cs)
UA (1) UA43402C2 (cs)
WO (1) WO1996034606A1 (cs)
ZA (1) ZA963478B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
EP0991409B1 (en) * 1997-08-01 2002-01-30 ELAN CORPORATION, Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
WO1999017771A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 H. Lundbeck A/S Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
ZA99407B (en) * 1998-01-22 1999-07-20 Abbott Lab Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects.
AU2002325404B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-02 Abbott Laboratories Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
JP2004506609A (ja) * 2000-05-26 2004-03-04 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法
AU2000249111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
WO2006067605A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation
CN102125693A (zh) * 2011-01-25 2011-07-20 福建科瑞药业有限公司 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法
JP2015526385A (ja) * 2012-05-08 2015-09-10 セリックスビオ プライヴェート リミテッド てんかんの治療のための組成物及び方法
EP3342410A4 (en) * 2015-08-28 2019-04-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH RAPAMYCIN OR DERIVATIVES THEREOF

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US501090A (en) * 1893-07-11 gennert
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies

Also Published As

Publication number Publication date
CN1183721A (zh) 1998-06-03
AR003418A1 (es) 1998-08-05
MY115016A (en) 2003-03-31
EG23781A (en) 2007-08-13
HUP9802741A2 (hu) 1999-03-29
IL118142A (en) 1999-11-30
CZ292256B6 (cs) 2003-08-13
JP3195360B2 (ja) 2001-08-06
MX9708394A (es) 1998-02-28
AU5644196A (en) 1996-11-21
KR100440354B1 (ko) 2004-09-18
JPH10505359A (ja) 1998-05-26
UA43402C2 (uk) 2001-12-17
HUP9802741A3 (en) 1999-04-28
PT830132E (pt) 2002-07-31
ES2171669T3 (es) 2002-09-16
IL118142A0 (en) 1996-09-12
ATE211911T1 (de) 2002-02-15
CA2220019C (en) 2007-12-11
AU707508B2 (en) 1999-07-15
BR9608120A (pt) 1999-02-09
CN1092959C (zh) 2002-10-23
EP0830132A1 (en) 1998-03-25
ZA963478B (en) 1996-11-13
DE69618586D1 (de) 2002-02-21
PL183678B1 (pl) 2002-06-28
PL323138A1 (en) 1998-03-16
NZ307159A (en) 1998-10-28
HU223075B1 (hu) 2004-03-01
DK0830132T3 (da) 2002-04-29
WO1996034606A1 (en) 1996-11-07
CA2220019A1 (en) 1996-11-07
US5866590A (en) 1999-02-02
NO975076L (no) 1997-11-04
NO975076D0 (no) 1997-11-04
DE69618586T2 (de) 2002-09-05
EP0830132B1 (en) 2002-01-16
NO318599B1 (no) 2005-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101721198B1 (ko) 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법
KR950002883B1 (ko) 발포성 커플의 제조방법
CZ338897A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující tiagabin hydrochlorid a způsob jeho přípravy
US11938130B2 (en) Stable pharmaceutical composition for oral administration
MXPA05006513A (es) Farmaco solido para uso oral.
KR20110039487A (ko) 안정한 트라넥삼산과 아스코르브산 함유 의약 조성물
MXPA97008394A (en) Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation
KR20010061927A (ko) 라소폭시펜의 투여요법
HUE034564T2 (en) Prasugrel-containing, immediate release, stable, oral pharmaceutical formulation
EP3492083A1 (en) Solid preparation having improved light stability
WO2007022105A2 (en) Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use
TWI592167B (zh) 含奈帕坦特之小兒口服液體組成物
RU2173996C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения
US20100178338A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
CZ20002846A3 (cs) Farmaceutický přípravek
EP4420664A1 (en) Pharmaceutical composition comprising cytisine
MXPA00007410A (es) Formulacion farmaceutica

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160429