CZ20002846A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents
Farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002846A3 CZ20002846A3 CZ20002846A CZ20002846A CZ20002846A3 CZ 20002846 A3 CZ20002846 A3 CZ 20002846A3 CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 20002846 A3 CZ20002846 A3 CZ 20002846A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- organic
- composition according
- composition
- zotepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Tento vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího Zotepin.
Dosavadní stav techniky
Zotepin je 2-[(8-chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-Ν,Ndimethylethylamin, jehož vzorec je následující vzorec I:
OCH2CH2N (CH3)2
Příprava a psychotropní a neurotropní aktivita Zotepinu byly popsány v britském patentu č. 1247067 (Fujisawa). Použití Zotepinu při léčení dny je popsáno v U.S. patentu č. 4,443,469 (Fujisawa). Použití Zotepinu pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů je popsáno v britské patentové přihlášce 9526264.8 (Knoll AG) . 2-[(8chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-N,N-dimethylethylamin je dostupný na lékařský předpis pro léčení schizofrenie v Japonsku od roku 1982 pod obchodním jménem Lodopin a v Německu od roku 1990 pod obchodním jménem Nipolept®. Zotepin je také znám pod obchodním jménem Zoleptil®.
Zotepin je v současné době k disposici pouze ve formě tablet. Nicméně kompliance pacientů je dobře známý problém u antipsychotických léků. Bylo by proto výhodné, aby Zotepin byl k disposici jako tekutý přípravek, který může být přidáván jako kapky do potravy nebo podáván jako nápoj. Zotepin však má nízkou rozpustnost v rozpouštědlech, které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu orálních tekutých přípravků.
Rozpustnost Zotepinu může být zlepšena jeho přeměnou na adiční soli kyselin, ale roztoky adičních solí kyselin jsou při skladování nestabilní v důsledku kyselé hydrolýzy, kterou vzniká 8-chlordibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on. Kromě toho může Zotepin v roztoku postupně podstoupit oxidaci, kterou se vytvoří N-oxid.
Podstata vynálezu
Nyní byl překvapivě nalezen přípravek, ve kterém se Zotepin nachází v tekutém přípravku, který je stabilní při skladování.
Předložený vynález se tedy týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
b) 0,5 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou • ·
·· ·· • · · • · · • · · ·
c) 15 až 60% obj. ethanolu a
d) kapalné ředidlo do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně je kapalné ředidlo voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej nebo jejich směsi. Výhodněji je ředidlo voda nebo polyethylenglykol. Nejvýhodněji je ředidlo polyethylenglykol.
Ve výhodném provedení se předložený vynález týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
c) 20 až 30% obj. ethanolu a
d) polyethylenglykol do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité
organické kyseliny je v rozmezí od 4 až 6 % hmot./obj.
přípravku.
Výše uvedené přípravky překonávají problémy s nízkou rozpustností Zotepinu spolu s nestabilitou Zotepin v kyselém roztoku. Přípravky také odstraňují špatné chuťové vlastnosti Zotepinu a umožňují jeho snadnou dispergovatelnost ve vodě. Výše uvedené přípravky mají dobrou skladovatelnost a dobře se uchovávají.
Výhodně přípravek zahrnuje 22 až 28% obj. ethanolu.
Výhodněji přípravek zahrnuje 24-26% obj. ethanolu.
V druhém výhodném provedení předložený vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
b) 15 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
c)
d) až 50% obj. ethanolu a vodu do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně je množství použité organické kyseliny v rozmezí od 18 do 32% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 20 do 30% hmot./obj. přípravku.
Pokud je ředidlo voda, množství použité organické kyseliny je se volí tak, aby pH konečného přípravku leželo v rozmezí od 2,2 do 2,5.
Farmaceutický tekutý přípravek popřípadě obsahuje konzervační činidlo. Výhodně je konzervační činidlo je benzylalkohol (což dále zlepšuje rozpustnost Zotepinu působením jako solubilizátor) nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi. Přípravek může také zahrnovat antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo pro zabránění oxidační degradace. Může být použit libovolný antioxidant, například alfa tokopherol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina propylgallát, askorbát sodný nebo metahydrogensiřičitan sodný nebo jejich synergické činidla, například edetát dvoj sodný (ethylendiamintetraacetátu EDTA). Výhodněji je antioxidant metahydrogensiřičitan sodný. Množství použitého antioxidantu je optimalizováno pro každý přípravek, například pro metahydrogensiřičitan sodný je v rozmezí 0,01 až 1,0% hmot./obj., výhodněji v rozmezí 0,075 až 0,2% hmot./obj. Antioxidant zabraňuje vytváření N-oxidu Zotepinu.
butylovaný j ablečná,
Obzvláště výhodný přípravek podle předloženého vynálezu zahrnuj e
a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze φφ
- 6 - | ΦΦ ·· • · · · • «φφφ β φ φ · · φ φ Φ * φ φ · · · | ΦΦ ·· ·· • Φ · · · ♦ i · · · · · • · φ φ φ φ · φ φ φφφφ • ·Φ φφ φφ | ||
souboru | zahrnuj ícího | kyselinu | askorbovou, | kyselinu |
citrónovou, kyselinu | fumarovou, | kyselinu glutarovou, | ||
kyselinu | mléčnou, | kyselinu | jablečnou, | kyselinu |
sorbovou, kyselinu vinnou
c) 20 až 30% hmot./obj. ethanolu
d) 0,01 až 1,0% hmot./obj. antioxidantu a
e) polyethylenglykol do objemu 100%.
Výhodně přípravek zahrnuje 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 4 až 6% hmot./obj. přípravku.
Výhodně antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě jedno nebo více chuťových činidel. Výhodně je chuťové činidlo ovocná příchuť, například citron, limetta, jablko a/nebo sladidlo, například aspartam.
Výhodně je chuťové činidlo je přítomno v množství od 0,1% do 5% hmot./obj., výhodněji od 0,5% do 1,5% hmot./obj. přípravku.
• ·
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě povrchově aktivní činidlo, které je farmaceuticky přijatelné. Výhodně je povrchově aktivní činidlo hydrofilní nonionické povrchově aktivní činidlo. Výhodněji je povrchově aktivní činidlo je polysorbát 80, například Tween 80.
Výhodně je povrchově aktivní činidlo přítomno v množství od 0,1% do 2% hmot./obj . , výhodněji od 0,2 do 1% hmot./obj. přípravku.
Výše uvedené tekuté farmaceutické přípravky jsou stabilní při skladování a představují komerční produkty. Přípravek výhodně vykazuje snížení obsahu Zotepinu méně než 10% původního hmotnostního obsahu Zotepinu při skladování při teplotě okolí po dobu dvou let. Výhodněji přípravek vykazuje snížení obsahu Zotepinu méně než 5% při skladování při teplotě okolí po dobu dvou let. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že odpovídající snížení obsahu Zotepinu za urychlujících skladovacích podmínek může být použito pro predikci doby skladování produkt extrapolací dat o stabilitě ze zrychlených studií do podmínek okolního prostředí.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití ve formě kapek. Další předmět předloženého vynálezu se proto týká přípravků zde popsaných ve spojení se zařízením pro vytváření a podávání kapek. Vhodná zařízení pro vytváření a podávání kapek zahrnují láhev s kloboučkem ve formě kapátka, která je známá odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití v podávačích systémech odměřené dávky, jako jsou • · · ♦ • · ·
4 4 ·* · » · · · 4 • 4 *4 «· ·· 44
• 4 4 4 sprej ovací zařízení s pumpou nebo tlakové aeorosolové přístroje, ve kterých hnací plyn je výhodně prostý kyslíku.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto podávači systém odměřené dávky, který obsahuje tekutý přípravek, jak zde je popsán.
Alternativně mohou být přípravky podávány ve formě nápoje.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou překvapivě biologicky ekvivalentní tabletovým přípravkům. Způsobem podle předloženého vynálezu mohou být připraveny přípravky, které jsou biologicky ekvivalentní tabletám o hmotnosti 25 mg, 50 mg a 100 mg. Bioekvivalence může být u člověka prokázána způsoby známými odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány při libovolném terapeutickém použití Zotepinu. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být obzvláště používány při léčbě schizofrenie, dny, schizoafektivních poruch a pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude příklady.
ilustrován následujícími neomezujícími
Příklad 1 % hmot./obj.
Zotepin 5,0
Kyselina citrónová, monohydrát 30,0
Ethanol 96% 42,0 % obj.
Citrónová příchuť 1,5 limettová příchuť 0,5
Aspartam 1,0
Purifikovaná voda do objemu 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40% obj. absolutního alkoholu.
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán.
Obsah Zotepinu byl testován použitím vysokovýkonné kapalinové chromatografíe použitím konstantního průtoku vymývacího rozpouštědla kolonou s oxidem křemičitým s obrácenými fázemi s vodou/organickou mobilní fází s kyselým pH modifikátorem. Výsledné vymyté složky byly kvantitativně hodnoceny použitím elektronické integrace a vizualizace byla dosažena při vhodné vlnové délce UV záření. Množství zbývajícího Zotepinu po skladování za podmínek daných určením doby je udáno v mg/ml. Výchozí koncentrace v každém příkladu byla 50 mg/ml.
Přípravky byly v pravidelných intervalech testovány na
i .·’ • · 9 * ·♦· · 9 · ♦
9 · 9
9· ·♦
vzhled, obsah Zotepinu, pH, hustotu, produkty degradace a mikrobiologickou přijatelnost.
Čas | 4 °C | 25 °C/60% Rh | 30 °/60% Rh |
2 týdny | 50,2 | 49,4 | 48,9 |
1 měsíc | 49,7 | 48,9 | 47,4 |
3 měsíce | 49,0 | 46,7 | 46, 3 |
4 měsíce | 49, 8 | 46, 9 | 45, 0 |
6 měsíců | 50, 7 | 47,2 | 44,3 |
Rh = Relativní vlhkost
Příklady 2 až 6 byly připraveny a testovány způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 1.
Příklad 2
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol (absolutní)
Citrónová příchuť limettová příchuť
Aspartam
Purifikovaná voda do objemu % hmot./obj.(pH 2,4) 5, 0 20,0
40,0 obj.
1,5
0, 5
1,0
100,0
Čas | 30 °C/60% Rh |
2 týdny | 51,4 |
3 měsíce | 51,6 |
6 měsíců | 50,2 |
9 měsíce | 51,3 |
Příklad 3 • · » · * » ·· » · I % hmot./obj.(pH 2,2)
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Jablečná příchuť
Purifikovaná voda do objemu
5,0
20,0
42,0 % obj. 0,2 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40% obj. absolutního alkoholu
Čas | 4 °C | 25 °C/605 Rh | 30 °C/60% Rh | 50 °C |
2 týdny | 49, 8 | 49,5 | 49, 4 | 47,3 |
1 měsíc | 50,1 | 49, 3 | 49,2 49,3 | |
3 měsíce | 50,1 | 49,1 | 47,2 | — |
6 měsíců | 50,1 | 49, 0 | 47,5 | — |
9 měsíce | 50,5 | 48,5 | 46, 3 | — |
Příklad 4
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Citrónová příchuť limettová příchuť
Purifikovaná voda do objemu * Tento produkt obsahuje % hmot./obj.(pH 2,3) 5,0 20,0
42,0 % obj.
1,5 0,5 100,0 ekvivalent 40% obj . absolutního alkoholu • fe fefe > · ♦ » fefefefe
• fe fefe • fe · fefe fe • fe fe fefe fe fe* fefe
Čas | 30 °C/60% Rh |
2 týdny | 51, 4 |
3 měsíce | 51, 6 |
6 měsíců | 50,2 |
9 měsíce | 51,3 |
Příklad 5 hmot./obj.(pH 2,3)
Zotepín 5,0
Kyselina mléčná 30,0
Ethanol 96% * 31,5 % obj.
4. Citrónová příchuť 1,5 limettová příchuť 0,5
Purifikovaná voda do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 30% obj. absolutního alkoholu
Čas | 4 °C | 25 °C/60% Rh | 30 °C/60% Rh | 50 °C |
2 týdny | 49,2 | 49,8 | 49, 8 | 49,7 |
1 měsíc | 51,3 | 51,2 | 50,8 | 49, 3 |
3 měsíce | 49,2 | 50,1 | 49, 8 | — |
6 měsíců | 50,0 | 49, 8 | 48,8 | — |
«'· · · • * · »
• 0 · 4 0 « 0 0 0 ·· 0 · ♦ 0
J • * ♦ » < :,
0
4 *'♦
0 « 0
Příklad 6
hmot./obj. (pH 2,6) | |
Zotepin | 5, 0 |
Kyselina mléčná | 20,0 |
Ethanol 96% * | 42,0 % obj. |
Citrónová příchuť | 1,5 |
limettová příchuť | 0, 5 |
Purifikovaná voda do objemu | 100,0 |
Tento produkt obsahuje ekvivalent | 40% obj . absolutního |
alkoholu
Čas | 30 °C/60% Rh | 50 °C |
1 měsíc | 49, 5 | 49, 7 |
3 měsíce | 50, 3 | — |
6 měsíců | 50, 6 | — |
9 měsíce | 51, 0 | - |
Příklad 7
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% *
Citrónová příchuť 1,0
Tween 80
Polyethylenglykol 300 % hmot./obj.
5,0
4,5
40,0 % obj.
% obj .
0,5 do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 alkoholu obj. absolutního
Φ· *♦ ·♦ * * Φ · ··* • Φ » * « Φ Φ · • Φ ΦΦ φφ : ι • φ • φ ♦#
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán. Příklady 8-10 byly připraveny způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 7.
Čas | 30 °C/60% Rh | 50 °C |
2 týdny | 49, 7 | 49,4 |
1 měsíc | 50, 9 | 50,4 |
3 měsíce | 50,7 | - |
6 měsíců | 50,3 | - |
Příklad 8
1 | Zotepin | % hmot./obj. 5,0 | |
2 | Kyselina mléčná | 4,5 | |
3 | Ethanol 96% * | 2 6,0 % obj . | |
4 | Příchuť | 1,0 % obj. | |
5 | Tween 80 | 0,5 | |
6 | Polyethylenglykol 300 do | obj emu | 100,0 |
* | Tento produkt obsahuje | ekvivalent | 25% obj. absolutního |
alkoholu.
*» 99 · 9 * • · · »« • 9 9 9 9 • 9 9 ·
99 9 • *·
9 9 9 » ♦ « · · • · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
Čas | 30 °C/60% Rh | 30 °C | 40 °C | 50 °C |
2 týdny | - | 50,0 | 49,0 | 48,2 |
3 týdny | 51, 4 | 50,1 | 48,7 | |
4 týdny | 50,8 | 50,3 | 49, 7 | 47,9 |
3 měsíce | 50, 1 | - | - | |
6 měsíců | 50,2 | — | - |
Příklad 9
Zotepin
Kyselina citrónová
Ethanol 96% *
Polyethylenglykol 300 do ★ Tento produkt obsahuje alkoholu.
% hmot./obj. | ||
objemu 100, | 5,0 4,5 | |
26, 0 0 | % obj . | |
ekvivalent | 25% | obj . absolutního |
Čas | 30 °C | 40 °C | 50 °C |
2 týdny | 50, 0 | 49, 6 | 48,2 |
3 týdny | 50,2 | 49,5 | 48,2 |
4 týdny | 50, 5 | 48,4 | 47,9 |
Příklad 10
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmot./obj.
5,0
4,5
26,0 % obj. 100,0 • »4
4 ·*♦ *4 4 « 4 4 4
44 ★ Tento produkt obsahuje ekvivalent 25% obj . absolutního alkoholu.
• »· 4· 4*
444 4 4 «4 4
4 4 4 4 4 4
4 · 4 44 4
4 4 «444
444 *4 44 44
Čas | 30 °C | 40 °C | 50 °C | |
2 | týdny | 49, 8 | 50,3 | 49, 1 |
3 | týdny | 50, 1 | 49, 9 | 50,3 |
4 | týdny | 49, 8 | 48,8 | 48,82 |
Příklady 11-13 byly připraveny způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 7.
Příklad 11
% hmot./obj. | ||
Zotepin | 5,0 | |
Kyselina jablečná | 3,0 | |
Ethanol 96% * | 26,0 % obj . | |
Polyethylenglykol 300 do | obj emu | 100, 0 |
Tento produkt obsahuje | ekvivalent | 25% obj. absolutního |
alkoholu.
Příklad 12
Zotepin
Kyselina vinná
Ethanol 96% *
Příchuť
Tween 80
Polyethylenglykol 300 do % hmot./obj 5, 0 2,0
26,0 % obj . 1,0 % obj. 0,5 objemu 100,0 ♦ · 0* • 0 0 • 0 0 0*
0 0 0 0
0 0 0 ♦ 0 ··
0
0 0 0
0 0 0 ♦ · 00
Tento produkt obsahuje ekvivalent alkoholu.
25% obj.
absolutního
Příklad 13 % hmot./obj.
Zotepin Kyselina citrónová | 5,0 2,5 |
Ethanol 96% ★ | 2 6,0 % obj . |
Příchuť | 1,0 % obj. |
Tween 80 | 0,5 |
Polyethylenglykol 300 do objemu | 100,0 |
Tento produkt obsahuje ekvivalent | 25% obj . absolutního |
alkoholu.
Příklad 14
% hmot./obj | |
1 Zotepin | 5,0 |
2 Kyselina mléčná | 4,5 |
3 Ethanol 96% * | 2 6,0 % obj . |
4 Příchuť * | 1,0 % obj. |
5 Polysorbát 80 | 0,5 |
6 Polyethylenglykol 300 do objemu | 100,0 |
- 18 ·<· tt 9 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 99
Příklad 15
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% ★
Příchuť *
Metahydrogensiřičitan sodný
Polysorbát 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmot./obj.
5,0
4,5
26,0 % obj . 1,0 % obj. 0,1 0,5
100,0
Table 1. Hladiny Zotepin-N-oxidu (% určené pomocí HPLC) v Příkladech 14 a 15 po skladování v jantarově zabarvených skleněných láhvích se šroubovacím uzávěrem;
Týdny | Podmínky skladování | Příklad 14 | Příklad 15 |
0 | - | <LOD | <LOD |
2 | 40 °C/75%RH | 0,16 | <LOD |
50 °C | 0,56 | <LOD | |
4 | 40 °C/75%RH | 0,15 | <LOD |
50 °C | 1,36 | <LOD | |
8 | 40 °C/75%RH | 0,46 | <LOD |
50 °C | 3,48 | 1, 07 | |
12 | 25 °C/60%RH | 0,12 | <LOD |
30 °C/60%RH | 0,14 | <LOD | |
40 °C/75%RH | 0,63 | 0,47 |
<LOD znamená méně než detekovatelná hodnota (limit of detection).
<*· 9« • 9 * • · Μ· • · · · • · · ·
99
9 9
00
Tyto výsledky demonstrují, že přidání antioxidantu, například metahydrogensiřičitanu sodného, je výhodné při přípravě komerčního produktu s vhodnou skladovací dobou.
Srovnávací příklady
Přípravky, které byly identické výše popsaným přípravkům, s výjimkou, že použitá organická kyselina byla kyselina octová, daly neuspokojivé výsledky týkající se stability.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tekutý farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuj ea) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinub) 0,5 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnouc) 15 až 60% obj. ethanolu ad) kapalné ředidlo do objemu 100%.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalné ředidlo je voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej.
- 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujea) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinub) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnouc) 20 až 30% obj. ethanolu ad) polyethylenglykol do objemu 100%.
- 4. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.• 9 ·*9 9 9 · • 9 99«9 · 9 9 9 • Λ 9 99 9 9 9 · • 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 99 99
- 5. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 do 7% hmot./obj. přípravku.
- 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujea) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinub) 15 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnouc) 20 až 50% obj. ethanolu ad) vodu do objemu 100%.
- 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
- 8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, použité organické kyseliny je v rozmezí od hmot./obj. přípravku.že množství 18 do 32%
- 9. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že pH konečného přípravku leží v rozmezí od 2,2 až 2,6.
- 10. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina mléčná.
- 11. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků,
99 99 9 99 ·* 99 • 9 • 99 9 9 • · 9 4 9 999 « · 9 9 9 9 4 • 4 • 9 9 9 • 9 « 9 9 • 4 99 99 99 9 9 9 99 99 vyznačující se tím, že dále zahrnuje konzervační činidlo. - 12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že konzervační činidlo je benzylalkohol nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi.
- 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru, zahrnujícího jednu nebo více z následujících látek: alfa tokoferol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina propylgallát, askorbát sodný a metahydrogensiřičitan sodný a antioxidační synergické činidlo je edetát dvoj sodný.butylovaný j ablečná,
- 14. Tekutý farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahujea) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinub) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselina fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou, kyselinu vinnouc) 20 až 30% hmot./obj. ethanolud) 0,01 až 1,0% hmot./obj. antioxidantu ae) polyethylenglykol do objemu 100 %.
- 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu.
- 16. Přípravek podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, • · · • · 444 • 4 · «4 • 4 4 · • 4 ·44 · • 44 • 4 • ·4 44 4 • 4 44 • · · • · 44 4 44 4 444 44 že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
- 17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina mléčná.
- 18. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku.
- 19. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
- 20. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že metahydrogensiřičitan sodný je v rozmezí 0,075 až 0,2% hmot./obj.
- 21. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jedno nebo více chuťových činidel a/nebo jedno nebo více sladidel.
- 22. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.
- 23. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vykazuje snížení hmotnostního obsahu Zotepinu méně než 10% původního hmotnostního obsahu Zotepin při skladování při teplotě okolí po dobu 2 let.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9802617.2A GB9802617D0 (en) | 1998-02-07 | 1998-02-07 | Pharmaceutical formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002846A3 true CZ20002846A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ291975B6 CZ291975B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=10826622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002846A CZ291975B6 (cs) | 1998-02-07 | 1999-01-27 | Farmaceutický přípravek |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6239165B1 (cs) |
EP (1) | EP1054666B1 (cs) |
JP (1) | JP2002502818A (cs) |
KR (1) | KR20010040717A (cs) |
AR (1) | AR018062A1 (cs) |
AT (1) | ATE227988T1 (cs) |
AU (1) | AU2720099A (cs) |
BG (1) | BG104682A (cs) |
BR (1) | BR9907644A (cs) |
CA (1) | CA2320475A1 (cs) |
CO (1) | CO4970815A1 (cs) |
CZ (1) | CZ291975B6 (cs) |
DE (1) | DE69904021T2 (cs) |
DK (1) | DK1054666T3 (cs) |
ES (1) | ES2188135T3 (cs) |
GB (1) | GB9802617D0 (cs) |
HK (1) | HK1033088A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000579A2 (cs) |
HU (1) | HUP0100769A3 (cs) |
PL (1) | PL342213A1 (cs) |
PT (1) | PT1054666E (cs) |
SK (1) | SK11472000A3 (cs) |
TR (1) | TR200002288T2 (cs) |
WO (1) | WO1999039709A1 (cs) |
ZA (1) | ZA99918B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006032427A1 (de) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg | Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung |
DE102006032426A1 (de) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg | Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1247067A (en) * | 1968-02-16 | 1971-09-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic enol ether compounds and the preparation thereof |
JPS5191315A (ja) * | 1975-02-06 | 1976-08-10 | Anteinaensantoruperizonshirotsupunoseizoho | |
JPS5852220A (ja) * | 1981-09-24 | 1983-03-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 血清尿酸値低下剤 |
JPH07116039B2 (ja) * | 1988-01-11 | 1995-12-13 | オール薬品工業株式会社 | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 |
ZA90341B (en) * | 1989-01-23 | 1990-10-31 | Merrell Dow Pharma | Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
JPH0827034A (ja) * | 1994-07-14 | 1996-01-30 | Nikken Chem Co Ltd | エリスリトール含有内用液剤 |
IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
GB9526264D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Knoll Ag | Medical treatment |
JPH09286723A (ja) * | 1996-04-19 | 1997-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 改善された経口液剤 |
-
1998
- 1998-02-07 GB GBGB9802617.2A patent/GB9802617D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-27 PT PT99907436T patent/PT1054666E/pt unknown
- 1999-01-27 AU AU27200/99A patent/AU2720099A/en not_active Abandoned
- 1999-01-27 HU HU0100769A patent/HUP0100769A3/hu unknown
- 1999-01-27 US US09/600,980 patent/US6239165B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 DE DE69904021T patent/DE69904021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 TR TR2000/02288T patent/TR200002288T2/xx unknown
- 1999-01-27 AT AT99907436T patent/ATE227988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 DK DK99907436T patent/DK1054666T3/da active
- 1999-01-27 PL PL99342213A patent/PL342213A1/xx unknown
- 1999-01-27 BR BR9907644-6A patent/BR9907644A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 CA CA002320475A patent/CA2320475A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-27 ES ES99907436T patent/ES2188135T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 KR KR1020007008599A patent/KR20010040717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 WO PCT/EP1999/000533 patent/WO1999039709A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 JP JP2000530208A patent/JP2002502818A/ja active Pending
- 1999-01-27 CZ CZ20002846A patent/CZ291975B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 SK SK1147-2000A patent/SK11472000A3/sk unknown
- 1999-01-27 EP EP99907436A patent/EP1054666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 CO CO99006457A patent/CO4970815A1/es unknown
- 1999-02-04 AR ARP990100471A patent/AR018062A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 ZA ZA9900918A patent/ZA99918B/xx unknown
-
2000
- 2000-08-09 BG BG104682A patent/BG104682A/xx unknown
- 2000-09-05 HR HR20000579A patent/HRP20000579A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-28 HK HK01103670A patent/HK1033088A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0100769A2 (hu) | 2001-12-28 |
EP1054666A1 (en) | 2000-11-29 |
SK11472000A3 (sk) | 2001-08-06 |
BR9907644A (pt) | 2000-11-14 |
US6239165B1 (en) | 2001-05-29 |
ZA99918B (en) | 2000-08-07 |
ES2188135T3 (es) | 2003-06-16 |
KR20010040717A (ko) | 2001-05-15 |
TR200002288T2 (tr) | 2000-12-21 |
WO1999039709A1 (en) | 1999-08-12 |
HRP20000579A2 (en) | 2001-04-30 |
HK1033088A1 (en) | 2001-08-17 |
DE69904021D1 (de) | 2003-01-02 |
HUP0100769A3 (en) | 2002-04-29 |
CA2320475A1 (en) | 1999-08-12 |
AU2720099A (en) | 1999-08-23 |
CO4970815A1 (es) | 2000-11-07 |
EP1054666B1 (en) | 2002-11-20 |
GB9802617D0 (en) | 1998-04-01 |
ATE227988T1 (de) | 2002-12-15 |
DK1054666T3 (da) | 2003-03-17 |
PT1054666E (pt) | 2003-03-31 |
DE69904021T2 (de) | 2003-04-30 |
BG104682A (en) | 2001-05-31 |
AR018062A1 (es) | 2001-10-31 |
CZ291975B6 (cs) | 2003-06-18 |
JP2002502818A (ja) | 2002-01-29 |
PL342213A1 (en) | 2001-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7148211B2 (en) | Formulation for lipophilic agents | |
CN100379419C (zh) | 含有4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物 | |
EP2090165A2 (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
US11938109B2 (en) | Methods for the preparation of a levothyroxine solution | |
FI69753B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat | |
US5124315A (en) | Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient | |
EP1335747B1 (en) | A composition of sodium channel blocking compound | |
EP3261676A2 (en) | Liquid levothyroxine formulations | |
CZ292256B6 (cs) | Farmaceutická směs a způsob její přípravy | |
US11911383B2 (en) | Oral solution formulation | |
CZ20002846A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
MXPA00007410A (es) | Formulacion farmaceutica | |
JP2002097141A (ja) | ビタミンb類含有水溶液組成物 | |
KR100567132B1 (ko) | 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및연질캡슐제 | |
WO2022025176A1 (ja) | 液剤組成物 | |
JPH07116039B2 (ja) | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 | |
CN117715623A (zh) | 恩杂鲁胺的新型口服液组合物及其制备方法 | |
JPH08208598A (ja) | プロスタグランジン類組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990127 |