CZ20002846A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ20002846A3
CZ20002846A3 CZ20002846A CZ20002846A CZ20002846A3 CZ 20002846 A3 CZ20002846 A3 CZ 20002846A3 CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 20002846 A3 CZ20002846 A3 CZ 20002846A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
organic
composition according
composition
zotepine
Prior art date
Application number
CZ20002846A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291975B6 (cs
Inventor
Ann Margaret Dyer
Alan Smith
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of CZ20002846A3 publication Critical patent/CZ20002846A3/cs
Publication of CZ291975B6 publication Critical patent/CZ291975B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Tento vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího Zotepin.
Dosavadní stav techniky
Zotepin je 2-[(8-chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-Ν,Ndimethylethylamin, jehož vzorec je následující vzorec I:
OCH2CH2N (CH3)2
Příprava a psychotropní a neurotropní aktivita Zotepinu byly popsány v britském patentu č. 1247067 (Fujisawa). Použití Zotepinu při léčení dny je popsáno v U.S. patentu č. 4,443,469 (Fujisawa). Použití Zotepinu pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů je popsáno v britské patentové přihlášce 9526264.8 (Knoll AG) . 2-[(8chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-N,N-dimethylethylamin je dostupný na lékařský předpis pro léčení schizofrenie v Japonsku od roku 1982 pod obchodním jménem Lodopin a v Německu od roku 1990 pod obchodním jménem Nipolept®. Zotepin je také znám pod obchodním jménem Zoleptil®.
Zotepin je v současné době k disposici pouze ve formě tablet. Nicméně kompliance pacientů je dobře známý problém u antipsychotických léků. Bylo by proto výhodné, aby Zotepin byl k disposici jako tekutý přípravek, který může být přidáván jako kapky do potravy nebo podáván jako nápoj. Zotepin však má nízkou rozpustnost v rozpouštědlech, které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu orálních tekutých přípravků.
Rozpustnost Zotepinu může být zlepšena jeho přeměnou na adiční soli kyselin, ale roztoky adičních solí kyselin jsou při skladování nestabilní v důsledku kyselé hydrolýzy, kterou vzniká 8-chlordibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on. Kromě toho může Zotepin v roztoku postupně podstoupit oxidaci, kterou se vytvoří N-oxid.
Podstata vynálezu
Nyní byl překvapivě nalezen přípravek, ve kterém se Zotepin nachází v tekutém přípravku, který je stabilní při skladování.
Předložený vynález se tedy týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
b) 0,5 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou • ·
·· ·· • · · • · · • · · ·
c) 15 až 60% obj. ethanolu a
d) kapalné ředidlo do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně je kapalné ředidlo voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej nebo jejich směsi. Výhodněji je ředidlo voda nebo polyethylenglykol. Nejvýhodněji je ředidlo polyethylenglykol.
Ve výhodném provedení se předložený vynález týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
c) 20 až 30% obj. ethanolu a
d) polyethylenglykol do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité
organické kyseliny je v rozmezí od 4 až 6 % hmot./obj.
přípravku.
Výše uvedené přípravky překonávají problémy s nízkou rozpustností Zotepinu spolu s nestabilitou Zotepin v kyselém roztoku. Přípravky také odstraňují špatné chuťové vlastnosti Zotepinu a umožňují jeho snadnou dispergovatelnost ve vodě. Výše uvedené přípravky mají dobrou skladovatelnost a dobře se uchovávají.
Výhodně přípravek zahrnuje 22 až 28% obj. ethanolu.
Výhodněji přípravek zahrnuje 24-26% obj. ethanolu.
V druhém výhodném provedení předložený vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
b) 15 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
c)
d) až 50% obj. ethanolu a vodu do objemu 100%.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně je množství použité organické kyseliny v rozmezí od 18 do 32% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 20 do 30% hmot./obj. přípravku.
Pokud je ředidlo voda, množství použité organické kyseliny je se volí tak, aby pH konečného přípravku leželo v rozmezí od 2,2 do 2,5.
Farmaceutický tekutý přípravek popřípadě obsahuje konzervační činidlo. Výhodně je konzervační činidlo je benzylalkohol (což dále zlepšuje rozpustnost Zotepinu působením jako solubilizátor) nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi. Přípravek může také zahrnovat antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo pro zabránění oxidační degradace. Může být použit libovolný antioxidant, například alfa tokopherol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina propylgallát, askorbát sodný nebo metahydrogensiřičitan sodný nebo jejich synergické činidla, například edetát dvoj sodný (ethylendiamintetraacetátu EDTA). Výhodněji je antioxidant metahydrogensiřičitan sodný. Množství použitého antioxidantu je optimalizováno pro každý přípravek, například pro metahydrogensiřičitan sodný je v rozmezí 0,01 až 1,0% hmot./obj., výhodněji v rozmezí 0,075 až 0,2% hmot./obj. Antioxidant zabraňuje vytváření N-oxidu Zotepinu.
butylovaný j ablečná,
Obzvláště výhodný přípravek podle předloženého vynálezu zahrnuj e
a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze φφ
- 6 - ΦΦ ·· • · · · • «φφφ β φ φ · · φ φ Φ * φ φ · · · ΦΦ ·· ·· • Φ · · · ♦ i · · · · · • · φ φ φ φ · φ φ φφφφ • ·Φ φφ φφ
souboru zahrnuj ícího kyselinu askorbovou, kyselinu
citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou,
kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu
sorbovou, kyselinu vinnou
c) 20 až 30% hmot./obj. ethanolu
d) 0,01 až 1,0% hmot./obj. antioxidantu a
e) polyethylenglykol do objemu 100%.
Výhodně přípravek zahrnuje 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 4 až 6% hmot./obj. přípravku.
Výhodně antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě jedno nebo více chuťových činidel. Výhodně je chuťové činidlo ovocná příchuť, například citron, limetta, jablko a/nebo sladidlo, například aspartam.
Výhodně je chuťové činidlo je přítomno v množství od 0,1% do 5% hmot./obj., výhodněji od 0,5% do 1,5% hmot./obj. přípravku.
• ·
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě povrchově aktivní činidlo, které je farmaceuticky přijatelné. Výhodně je povrchově aktivní činidlo hydrofilní nonionické povrchově aktivní činidlo. Výhodněji je povrchově aktivní činidlo je polysorbát 80, například Tween 80.
Výhodně je povrchově aktivní činidlo přítomno v množství od 0,1% do 2% hmot./obj . , výhodněji od 0,2 do 1% hmot./obj. přípravku.
Výše uvedené tekuté farmaceutické přípravky jsou stabilní při skladování a představují komerční produkty. Přípravek výhodně vykazuje snížení obsahu Zotepinu méně než 10% původního hmotnostního obsahu Zotepinu při skladování při teplotě okolí po dobu dvou let. Výhodněji přípravek vykazuje snížení obsahu Zotepinu méně než 5% při skladování při teplotě okolí po dobu dvou let. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že odpovídající snížení obsahu Zotepinu za urychlujících skladovacích podmínek může být použito pro predikci doby skladování produkt extrapolací dat o stabilitě ze zrychlených studií do podmínek okolního prostředí.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití ve formě kapek. Další předmět předloženého vynálezu se proto týká přípravků zde popsaných ve spojení se zařízením pro vytváření a podávání kapek. Vhodná zařízení pro vytváření a podávání kapek zahrnují láhev s kloboučkem ve formě kapátka, která je známá odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití v podávačích systémech odměřené dávky, jako jsou • · · ♦ • · ·
4 4 ·* · » · · · 4 • 4 *4 «· ·· 44
• 4 4 4 sprej ovací zařízení s pumpou nebo tlakové aeorosolové přístroje, ve kterých hnací plyn je výhodně prostý kyslíku.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto podávači systém odměřené dávky, který obsahuje tekutý přípravek, jak zde je popsán.
Alternativně mohou být přípravky podávány ve formě nápoje.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou překvapivě biologicky ekvivalentní tabletovým přípravkům. Způsobem podle předloženého vynálezu mohou být připraveny přípravky, které jsou biologicky ekvivalentní tabletám o hmotnosti 25 mg, 50 mg a 100 mg. Bioekvivalence může být u člověka prokázána způsoby známými odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány při libovolném terapeutickém použití Zotepinu. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být obzvláště používány při léčbě schizofrenie, dny, schizoafektivních poruch a pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude příklady.
ilustrován následujícími neomezujícími
Příklad 1 % hmot./obj.
Zotepin 5,0
Kyselina citrónová, monohydrát 30,0
Ethanol 96% 42,0 % obj.
Citrónová příchuť 1,5 limettová příchuť 0,5
Aspartam 1,0
Purifikovaná voda do objemu 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40% obj. absolutního alkoholu.
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán.
Obsah Zotepinu byl testován použitím vysokovýkonné kapalinové chromatografíe použitím konstantního průtoku vymývacího rozpouštědla kolonou s oxidem křemičitým s obrácenými fázemi s vodou/organickou mobilní fází s kyselým pH modifikátorem. Výsledné vymyté složky byly kvantitativně hodnoceny použitím elektronické integrace a vizualizace byla dosažena při vhodné vlnové délce UV záření. Množství zbývajícího Zotepinu po skladování za podmínek daných určením doby je udáno v mg/ml. Výchozí koncentrace v každém příkladu byla 50 mg/ml.
Přípravky byly v pravidelných intervalech testovány na
i .·’ • · 9 * ·♦· · 9 · ♦
9 · 9
9· ·♦
vzhled, obsah Zotepinu, pH, hustotu, produkty degradace a mikrobiologickou přijatelnost.
Čas 4 °C 25 °C/60% Rh 30 °/60% Rh
2 týdny 50,2 49,4 48,9
1 měsíc 49,7 48,9 47,4
3 měsíce 49,0 46,7 46, 3
4 měsíce 49, 8 46, 9 45, 0
6 měsíců 50, 7 47,2 44,3
Rh = Relativní vlhkost
Příklady 2 až 6 byly připraveny a testovány způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 1.
Příklad 2
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol (absolutní)
Citrónová příchuť limettová příchuť
Aspartam
Purifikovaná voda do objemu % hmot./obj.(pH 2,4) 5, 0 20,0
40,0 obj.
1,5
0, 5
1,0
100,0
Čas 30 °C/60% Rh
2 týdny 51,4
3 měsíce 51,6
6 měsíců 50,2
9 měsíce 51,3
Příklad 3 • · » · * » ·· » · I % hmot./obj.(pH 2,2)
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Jablečná příchuť
Purifikovaná voda do objemu
5,0
20,0
42,0 % obj. 0,2 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40% obj. absolutního alkoholu
Čas 4 °C 25 °C/605 Rh 30 °C/60% Rh 50 °C
2 týdny 49, 8 49,5 49, 4 47,3
1 měsíc 50,1 49, 3 49,2 49,3
3 měsíce 50,1 49,1 47,2 —
6 měsíců 50,1 49, 0 47,5 —
9 měsíce 50,5 48,5 46, 3 —
Příklad 4
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Citrónová příchuť limettová příchuť
Purifikovaná voda do objemu * Tento produkt obsahuje % hmot./obj.(pH 2,3) 5,0 20,0
42,0 % obj.
1,5 0,5 100,0 ekvivalent 40% obj . absolutního alkoholu • fe fefe > · ♦ » fefefefe
• fe fefe • fe · fefe fe • fe fe fefe fe fe* fefe
Čas 30 °C/60% Rh
2 týdny 51, 4
3 měsíce 51, 6
6 měsíců 50,2
9 měsíce 51,3
Příklad 5 hmot./obj.(pH 2,3)
Zotepín 5,0
Kyselina mléčná 30,0
Ethanol 96% * 31,5 % obj.
4. Citrónová příchuť 1,5 limettová příchuť 0,5
Purifikovaná voda do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 30% obj. absolutního alkoholu
Čas 4 °C 25 °C/60% Rh 30 °C/60% Rh 50 °C
2 týdny 49,2 49,8 49, 8 49,7
1 měsíc 51,3 51,2 50,8 49, 3
3 měsíce 49,2 50,1 49, 8 —
6 měsíců 50,0 49, 8 48,8 —
«'· · · • * · »
• 0 · 4 0 « 0 0 0 ·· 0 · ♦ 0
J • * ♦ » < :,
0
4 *'♦
0 « 0
Příklad 6
hmot./obj. (pH 2,6)
Zotepin 5, 0
Kyselina mléčná 20,0
Ethanol 96% * 42,0 % obj.
Citrónová příchuť 1,5
limettová příchuť 0, 5
Purifikovaná voda do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 40% obj . absolutního
alkoholu
Čas 30 °C/60% Rh 50 °C
1 měsíc 49, 5 49, 7
3 měsíce 50, 3 —
6 měsíců 50, 6 —
9 měsíce 51, 0 -
Příklad 7
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% *
Citrónová příchuť 1,0
Tween 80
Polyethylenglykol 300 % hmot./obj.
5,0
4,5
40,0 % obj.
% obj .
0,5 do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 alkoholu obj. absolutního
Φ· *♦ ·♦ * * Φ · ··* • Φ » * « Φ Φ · • Φ ΦΦ φφ : ι • φ • φ ♦#
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán. Příklady 8-10 byly připraveny způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 7.
Čas 30 °C/60% Rh 50 °C
2 týdny 49, 7 49,4
1 měsíc 50, 9 50,4
3 měsíce 50,7 -
6 měsíců 50,3 -
Příklad 8
1 Zotepin % hmot./obj. 5,0
2 Kyselina mléčná 4,5
3 Ethanol 96% * 2 6,0 % obj .
4 Příchuť 1,0 % obj.
5 Tween 80 0,5
6 Polyethylenglykol 300 do obj emu 100,0
* Tento produkt obsahuje ekvivalent 25% obj. absolutního
alkoholu.
*» 99 · 9 * • · · »« • 9 9 9 9 • 9 9 ·
99 9 • *·
9 9 9 » ♦ « · · • · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
Čas 30 °C/60% Rh 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny - 50,0 49,0 48,2
3 týdny 51, 4 50,1 48,7
4 týdny 50,8 50,3 49, 7 47,9
3 měsíce 50, 1 - -
6 měsíců 50,2 — -
Příklad 9
Zotepin
Kyselina citrónová
Ethanol 96% *
Polyethylenglykol 300 do ★ Tento produkt obsahuje alkoholu.
% hmot./obj.
objemu 100, 5,0 4,5
26, 0 0 % obj .
ekvivalent 25% obj . absolutního
Čas 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny 50, 0 49, 6 48,2
3 týdny 50,2 49,5 48,2
4 týdny 50, 5 48,4 47,9
Příklad 10
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmot./obj.
5,0
4,5
26,0 % obj. 100,0 • »4
4 ·*♦ *4 4 « 4 4 4
44 ★ Tento produkt obsahuje ekvivalent 25% obj . absolutního alkoholu.
• »· 4· 4*
444 4 4 «4 4
4 4 4 4 4 4
4 · 4 44 4
4 4 «444
444 *4 44 44
Čas 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny 49, 8 50,3 49, 1
3 týdny 50, 1 49, 9 50,3
4 týdny 49, 8 48,8 48,82
Příklady 11-13 byly připraveny způsobem podobným způsobu, uvedenému v Příkladu 7.
Příklad 11
% hmot./obj.
Zotepin 5,0
Kyselina jablečná 3,0
Ethanol 96% * 26,0 % obj .
Polyethylenglykol 300 do obj emu 100, 0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25% obj. absolutního
alkoholu.
Příklad 12
Zotepin
Kyselina vinná
Ethanol 96% *
Příchuť
Tween 80
Polyethylenglykol 300 do % hmot./obj 5, 0 2,0
26,0 % obj . 1,0 % obj. 0,5 objemu 100,0 ♦ · 0* • 0 0 • 0 0 0*
0 0 0 0
0 0 0 ♦ 0 ··
0
0 0 0
0 0 0 ♦ · 00
Tento produkt obsahuje ekvivalent alkoholu.
25% obj.
absolutního
Příklad 13 % hmot./obj.
Zotepin Kyselina citrónová 5,0 2,5
Ethanol 96% ★ 2 6,0 % obj .
Příchuť 1,0 % obj.
Tween 80 0,5
Polyethylenglykol 300 do objemu 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25% obj . absolutního
alkoholu.
Příklad 14
% hmot./obj
1 Zotepin 5,0
2 Kyselina mléčná 4,5
3 Ethanol 96% * 2 6,0 % obj .
4 Příchuť * 1,0 % obj.
5 Polysorbát 80 0,5
6 Polyethylenglykol 300 do objemu 100,0
- 18 ·<· tt 9 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 99 99
Příklad 15
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% ★
Příchuť *
Metahydrogensiřičitan sodný
Polysorbát 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmot./obj.
5,0
4,5
26,0 % obj . 1,0 % obj. 0,1 0,5
100,0
Table 1. Hladiny Zotepin-N-oxidu (% určené pomocí HPLC) v Příkladech 14 a 15 po skladování v jantarově zabarvených skleněných láhvích se šroubovacím uzávěrem;
Týdny Podmínky skladování Příklad 14 Příklad 15
0 - <LOD <LOD
2 40 °C/75%RH 0,16 <LOD
50 °C 0,56 <LOD
4 40 °C/75%RH 0,15 <LOD
50 °C 1,36 <LOD
8 40 °C/75%RH 0,46 <LOD
50 °C 3,48 1, 07
12 25 °C/60%RH 0,12 <LOD
30 °C/60%RH 0,14 <LOD
40 °C/75%RH 0,63 0,47
<LOD znamená méně než detekovatelná hodnota (limit of detection).
<*· 9« • 9 * • · Μ· • · · · • · · ·
99
9 9
00
Tyto výsledky demonstrují, že přidání antioxidantu, například metahydrogensiřičitanu sodného, je výhodné při přípravě komerčního produktu s vhodnou skladovací dobou.
Srovnávací příklady
Přípravky, které byly identické výše popsaným přípravkům, s výjimkou, že použitá organická kyselina byla kyselina octová, daly neuspokojivé výsledky týkající se stability.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tekutý farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuj e
    a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
    b) 0,5 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
    c) 15 až 60% obj. ethanolu a
    d) kapalné ředidlo do objemu 100%.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalné ředidlo je voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
    b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
    c) 20 až 30% obj. ethanolu a
    d) polyethylenglykol do objemu 100%.
  4. 4. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
    • 9 ·*
    9 9 9 · • 9 99«
    9 · 9 9 9 • Λ 9 9
    9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 • 9 99 99
  5. 5. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 do 7% hmot./obj. přípravku.
  6. 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu
    b) 15 až 35% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou
    c) 20 až 50% obj. ethanolu a
    d) vodu do objemu 100%.
  7. 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
  8. 8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, použité organické kyseliny je v rozmezí od hmot./obj. přípravku.
    že množství 18 do 32%
  9. 9. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že pH konečného přípravku leží v rozmezí od 2,2 až 2,6.
  10. 10. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina mléčná.
  11. 11. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků,
    99 99 9 99 ·* 99 • 9 • 99 9 9 • · 9 4 9 999 « · 9 9 9 9 4 • 4 • 9 9 9 • 9 « 9 9 • 4 99 99 99 9 9 9 99 99
    vyznačující se tím, že dále zahrnuje konzervační činidlo.
  12. 12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že konzervační činidlo je benzylalkohol nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi.
  13. 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru, zahrnujícího jednu nebo více z následujících látek: alfa tokoferol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina propylgallát, askorbát sodný a metahydrogensiřičitan sodný a antioxidační synergické činidlo je edetát dvoj sodný.
    butylovaný j ablečná,
  14. 14. Tekutý farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 2 až 7% hmot./obj. Zotepinu
    b) 2 až 15% hmot./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselina fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou, kyselinu vinnou
    c) 20 až 30% hmot./obj. ethanolu
    d) 0,01 až 1,0% hmot./obj. antioxidantu a
    e) polyethylenglykol do objemu 100 %.
  15. 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje 4 až 6% hmot./obj. Zotepinu.
  16. 16. Přípravek podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, • · · • · 444 • 4 · «4 • 4 4 · • 4 ·4
    4 · • 44 • 4 • ·
    4 4
    4 4 • 4 44 • · · • · 4
    4 4 4
    4 4 4
    44 44 že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
  17. 17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina mléčná.
  18. 18. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7% hmot./obj. přípravku.
  19. 19. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
  20. 20. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že metahydrogensiřičitan sodný je v rozmezí 0,075 až 0,2% hmot./obj.
  21. 21. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jedno nebo více chuťových činidel a/nebo jedno nebo více sladidel.
  22. 22. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.
  23. 23. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vykazuje snížení hmotnostního obsahu Zotepinu méně než 10% původního hmotnostního obsahu Zotepin při skladování při teplotě okolí po dobu 2 let.
CZ20002846A 1998-02-07 1999-01-27 Farmaceutický přípravek CZ291975B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802617.2A GB9802617D0 (en) 1998-02-07 1998-02-07 Pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002846A3 true CZ20002846A3 (cs) 2000-12-13
CZ291975B6 CZ291975B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=10826622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002846A CZ291975B6 (cs) 1998-02-07 1999-01-27 Farmaceutický přípravek

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6239165B1 (cs)
EP (1) EP1054666B1 (cs)
JP (1) JP2002502818A (cs)
KR (1) KR20010040717A (cs)
AR (1) AR018062A1 (cs)
AT (1) ATE227988T1 (cs)
AU (1) AU2720099A (cs)
BG (1) BG104682A (cs)
BR (1) BR9907644A (cs)
CA (1) CA2320475A1 (cs)
CO (1) CO4970815A1 (cs)
CZ (1) CZ291975B6 (cs)
DE (1) DE69904021T2 (cs)
DK (1) DK1054666T3 (cs)
ES (1) ES2188135T3 (cs)
GB (1) GB9802617D0 (cs)
HR (1) HRP20000579A2 (cs)
HU (1) HUP0100769A3 (cs)
PL (1) PL342213A1 (cs)
PT (1) PT1054666E (cs)
SK (1) SK11472000A3 (cs)
TR (1) TR200002288T2 (cs)
WO (1) WO1999039709A1 (cs)
ZA (1) ZA99918B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006032427A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung
DE102006032426A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1247067A (en) * 1968-02-16 1971-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic enol ether compounds and the preparation thereof
JPS5191315A (ja) * 1975-02-06 1976-08-10 Anteinaensantoruperizonshirotsupunoseizoho
JPS5852220A (ja) * 1981-09-24 1983-03-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 血清尿酸値低下剤
JPH07116039B2 (ja) * 1988-01-11 1995-12-13 オール薬品工業株式会社 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤
ZA90341B (en) * 1989-01-23 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
JPH0827034A (ja) * 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有内用液剤
EP0733368A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Eli Lilly And Company Granule fomulation for olanzapine
GB9526264D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Knoll Ag Medical treatment
JPH09286723A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 改善された経口液剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB9802617D0 (en) 1998-04-01
EP1054666B1 (en) 2002-11-20
EP1054666A1 (en) 2000-11-29
ATE227988T1 (de) 2002-12-15
BR9907644A (pt) 2000-11-14
CA2320475A1 (en) 1999-08-12
BG104682A (bg) 2001-05-31
AR018062A1 (es) 2001-10-31
ES2188135T3 (es) 2003-06-16
HK1033088A1 (en) 2001-08-17
TR200002288T2 (tr) 2000-12-21
US6239165B1 (en) 2001-05-29
HUP0100769A2 (hu) 2001-12-28
AU2720099A (en) 1999-08-23
HUP0100769A3 (en) 2002-04-29
ZA99918B (en) 2000-08-07
SK11472000A3 (sk) 2001-08-06
KR20010040717A (ko) 2001-05-15
HRP20000579A2 (en) 2001-04-30
DE69904021D1 (de) 2003-01-02
CO4970815A1 (es) 2000-11-07
PL342213A1 (en) 2001-05-21
JP2002502818A (ja) 2002-01-29
PT1054666E (pt) 2003-03-31
DE69904021T2 (de) 2003-04-30
CZ291975B6 (cs) 2003-06-18
DK1054666T3 (da) 2003-03-17
WO1999039709A1 (en) 1999-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7148211B2 (en) Formulation for lipophilic agents
CA2443089C (en) Antifungal suspension of micronized posaconazole
US11938109B2 (en) Methods for the preparation of a levothyroxine solution
FI69753C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en salva pao basis av isosorbiddinitrat
US5124315A (en) Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient
EP1335747B1 (en) A composition of sodium channel blocking compound
EP3261676A2 (en) Liquid levothyroxine formulations
CZ292256B6 (cs) Farmaceutická směs a způsob její přípravy
EP4309656A2 (en) Oral solution formulation
CZ20002846A3 (cs) Farmaceutický přípravek
HK1033088B (en) Liquid pharmaceutical formulation containing zotepine
JP2002097141A (ja) ビタミンｂ類含有水溶液組成物
KR100567132B1 (ko) 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및연질캡슐제
WO2024227895A2 (en) Oral solution comprising liothyronine sodium
CN116133643A (zh) 液剂组合物
JPH08208598A (ja) プロスタグランジン類組成物
HK1129053A (en) Antifungal composition with enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990127