CZ291975B6 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ291975B6
CZ291975B6 CZ20002846A CZ20002846A CZ291975B6 CZ 291975 B6 CZ291975 B6 CZ 291975B6 CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 20002846 A CZ20002846 A CZ 20002846A CZ 291975 B6 CZ291975 B6 CZ 291975B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
composition according
organic
composition
malic
Prior art date
Application number
CZ20002846A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002846A3 (cs
Inventor
Ann Margaret Dyer
Alan Smith
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of CZ20002846A3 publication Critical patent/CZ20002846A3/cs
Publication of CZ291975B6 publication Critical patent/CZ291975B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

eÜen se t²k tekut ho farmaceutick ho p° pravku obsahuj c ho a) 2 a 7 % hmotn./obj. zotepinu; b) 0,5 a 35 % hmotn./obj. organick kyseliny zvolen ze souboru zahrnuj c ho kyselinu askorbovou, kyselinu citronovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu ml nou, kyselinu jable nou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou; c) 15 a 60 % obj. ethanolu a d) kapaln °edidlo do objemu 100 %; kter² m e b²t pou v n ve form kapek nebo n poje.\

Description

Tento vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího zotepin.
Dosavadní stav techniky
Zotepin je 2-[(8-chlordibenzo[b,f]thiepin-l 0-yl)-oxy]-N,N-dimethylethylamin, jehož vzorec je následující vzorec I:
OGH2CH2N (CH3)2 (I)
Příprava a psychotropní a neurotropní aktivita zotepinu byly popsány v britském patentu GB 1 247 067 (Fujisawa). Použití zotepinu při léčení dny je popsáno v US 4 443 469 (Fujisawa). Použití zotepinu pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů je popsáno ve WO 97/23477 (Knoll AG). 2-[(8-chlordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)oxy]-N,N-dimethylethylamin je dostupný na lékařský předpis pro léčení schizofrenie v Japonsku od roku 1982 pod obchodním jménem „LodopinR“ a v Německu od roku 1990 pod obchodním jménem „NipoleptR“. Zotepin je také znám pod obchodním jménem „ZoleptilR“.
Zotepin je v současné době k dispozici pouze ve formě tablet. Nicméně ochota pacientů je dobře známý problém u antipsychotických léků. Bylo by proto výhodné, aby zotepin byl k dispozici jako tekutý přípravek, který může být přidáván jako kapky do potravy nebo podáván jako nápoj. Zotepin má však nízkou rozpustnost v rozpouštědlech, která jsou běžně používána ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu orálních tekutých přípravků.
Rozpustnost zotepinu může být zlepšena jeho přeměnou na adiční soli kyselin, ale roztoky adičních solí kyselin jsou při slďadování nestabilní v důsledku kyselé hydrolýzy, kterou vzniká 8chlordíbenzo[b,f|thiepin-10(llH)-on. Kromě toho mže zotepin v roztoku postupně podstoupit oxidaci, kterou se vytvoří N-oxid.
Podstata vynálezu
Nyní byl překvapivě nalezen přípraven, ve kterém se zotepin nachází v tekutém stavu, který je stabilní při skladování.
Předložený vynález se tedy týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 2 až 7 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 0,5 až 35 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
c) 15 až 60 % obj. ethanolu a
-1CZ 291975 B6
d) kapalné ředidlo do objemu 100 %.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně je kapalné ředidlo voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej nebo jejich směsi. Výhodněji je ředidlo voda nebo polyethylenglykol. Nej výhodněji je ředidlo polyethylenglykol.
Ve výhodném provedení se předložený vynález týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 2 až 15 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
c) 20 až 30 % obj. ethanolu a
d) polyethylenglykol do objemu 100 %.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7 % hmotn./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 4 do 6% hmotn./obj. přípravku.
Výše uvedené přípravky překonávají problémy s nízkou rozpustností Zotepinu spolu s nestabilitou zotepinu v kyselém roztoku. Přípravky také odstraňují špatné chuťové vlastnosti zotepinu a umožňují jeho snadnou dispergovatelnost ve vodě. Výše uvedené přípravky mají dobrou skladovatelnost a dobře se uchovávají.
Výhodně přípravek zahrnuje 22 až 28 % obj. ethanolu. Výhodněji přípravek zahrnuje 24 až 26 % obj. ethanolu.
V druhém výhodném provedení předložený vynález se týká tekutého farmaceutického přípravku obsahujícího
a) 4 až 6 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 15 až 35 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
c) 20 až 50 % obj. ethanolu a
d) vodu do objemu 100 %.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, vhodněji organická kyselina je kyselina mléčná.
-2CZ 291975 B6
Výhodně je množství použité organické kyseliny v rozmezí od 18 do 32 % hmotn./obj. přípravku.
Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 20 do 30% hmotn./obj.
přípravku.
Pokud je ředidlo voda, množství použité organické kyseliny se volí tak, aby pH konečného přípravku leželo v rozmezí od 2,2 do 2,6.
Farmaceutický tekutý přípravek popřípadě obsahuje konzervační činidlo. Výhodně je konzervační činidlo benzylalkohol (což dále zlepšuje rozpustnost zotepinu působením jako solubilizátor) nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi. Přípravek může také zahrnovat antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo pro zabránění oxidační degradace. Může být použit libovolný antikoxidant, například alfa-tokopherol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina jablečná, propylgallát, akorbát, sodný nebo metahydrogensuřičitan sodný nebo jejich synergická činidla, například acetát dvojsodný (ethylendiamintetraacetát - EDTA). Výhodněji je antioxidant metahydrogensiřičitan sodný. Množství použitého antioxidantu je optimalizováno pro každý přípravek, například pro metahydrogensiřičitan sodný je v rozmezí 0,01 až 1,0 % hmotn./obj., vhodněji v rozmezí 0,075 až 0,2 % hmont./obj. Antioxidant zabraňuje vytváření N-oxidu zotepinu.
Obzvláště výhodný přípravek podle předloženého vynálezu zahrnuje
a) 2 až 7 % hmotn./obj. Zotepinu,
b) 2 až 15 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou, kyselinu vinnou,
c) 20 až 30 % hmotn./obj. ethanolu,
d) 0,01 až 1,0 % hmotn./obj. antioxidantu a
e) polyethylenglykol do objemu 100 %.
Výhodně přípravek zahrnuje 4 až 6 % hmotn./obj. zotepinu.
Výhodně je organická kyselina zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou, výhodně organická kyselina je kyselina mléčná.
Výhodně množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 až 7 % hmotn./obj. přípravku. Nejvýhodněji množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 4 až 6% hmotn./obj. přípravku.
Výhodně antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě jedno nebo více chuťových činidel. Výhodně je chuťové činidlo ovocná příchuť, například citron, limeta, jablko a/nebo sladidlo, například aspartam.
Výhodně je chuťové činidlo přítomno v množství od 0,1 % do 5 % hmotn./obj., výhodněji od 0,5 % do 1,5 % hmotn./obj. přípravku.
Tekutý farmaceutický přípravek obsahuje popřípadě povrchově aktivní činidlo, které je farmaceuticky přijatelné. Výhodně je povrchově aktivní činidlo hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo. Výhodněji je povrchově aktivní činidlo polysorbát 80, například Tweeir 80.
-3CZ 291975 B6
Výhodně je povrchově aktivní činidlo přítomno v množství od 0,1% do 2% hmotn./obj., výhodněji od 0,2 do 1 % hmotn./obj. přípravku.
Výše uvedené tekuté farmaceutické přípravky jsou stabilní při skladování a představují komerční produkty. Přípravek výhodně vykazuje snížení obsahu zotepinu méně než 10% původního hmotnostního obsahu zotepinu při sldadování při teplotě okolí po dobo dvou let. Výhodněji přípravek vykazuje snížení obsahu zotepinu méně než 5 % při skladování při teplotě okolí po dobu dvou let. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že odpovídající snížení obsahu zotepinu za uiychlujících skladovacích podmínek může být použito pro predikci doby skladování produktu extrapolací dat o stabilitě ze zrychlených studií do podmínek okolního prostředí.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití ve formě kapek. Další předmět předloženého vynálezu se proto týká přípravků zde popsaných ve spojení se zařízením pro vytváření a podávání kapek. Vhodná zařízení pro vytváření a podávání kapek zahrnují láhev s kloboučkem ve formě kapátka, která je známá odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro použití v podávačích systémech odměřené dávky, jako jsou sprejovací zařízení s pumpou nebo tlakové aerosolové přístroje, ve kterých hnací plyn je výhodně prostý kyslíku.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto podávači systém odměřené dávky, který obsahuje tekutý přípravek, jak je zde popsán.
Alternativně mohou být přípravky podávány ve formě nápoje.
Přípravky podle předloženého vynálezu jsou překvapivě biologicky ekvivalentní tabletovým přípravkům. Způsobem podle předloženého vynálezu mohou být připraveny přípravky, které jsou biologicky ekvivalentní tabletám o hmotnosti 25 mg, 50 mg a 100 mg. Bioekvivalénce může být u člověka prokázána způsoby známými odborníkům v oboru.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány při libovolném terapeutickém použití zotepinu. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být obzvláště používány při léčbě schizofrenie, dny, schizoafektivních poruch a pro prevenci recidivy u chronických schizofrenních pacientů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
Přikladl
Zotepin
Kyselina citrónová, monohydrát
Ethanol 96%*
Citrónová příchuť
Limetová příchuť
Aspartam
Purifikovaná voda do objemu % hmotn./obj. 5,0 30,0 42,0% obj.
1,5
0,5
1,0 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40 % obj. absolutního alkoholu.
-4CZ 291975 B6
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, pokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán.
Obsah zotepinu byl testován použitím vysokovýkonné kapalinové chromatografie použitím konstantního průtoku vymývacího rozpouštědla kolonou s oxidem křemičitým s obrácenými fázemi s vodou/organickou mobilní fází s kyselým pH modifikátorem. Výsledné vymyté složky byly kvantitativně hodnoceny použitím elektronické integrace a vizualizace byly dosažena při vhodné vlnové délce UV záření. Množství zbývajícího zotepinu po skladování za podmínek io daných určením doby je udáno v mg/ml. Výchozí koncentrace v každém příkladu byla 50 mg/ml.
Přípravky byly v pravidelných intervalech testovány na vzhled, obsah zotepinu, pH, hustotu, produkty degradace a mikrobiologickou přijatelnost.
Cás 4 °C 25 °C/60% Rh 30 °C/60 % Rh
2 týdny 50,2 49,4 48,9
1 měsíc 49,7 48,9 47,4
3 měsíce 49,0 46,7 46,3
4 měsíce 49,8 46,9 45,0
6 měsíců 50,7 47,2 44,3
Rh = Relativní vlhkost
Příklady 2 až 6 byly připraveny a testovány způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 1.
Příklad 2 % hmotn./obj. (pH 2,4)
Zotepin5,0
Kyselina jablečná20,0
Ethanol (absolutní 40,0 obj.
Citrónová příchuť1,5
Limetová příchuť0,5
Aspartam1,0
Purifikovaná voda do objemu100,0
Čas 30°C/60%Rh
2 týdny 51,4
3 měsíce 51,6
6 měsíců 50,2
9 měsíců 51,3
Příklad 3
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96%*
Jablečná příchuť
Purifikovaná voda do objemu % hmotn./obj. (pH 2,2) 5,0 20,0 42,0 % obj.
0,2 100,0
-5CZ 291975 B6
Tento produkt obsahuje ekvivalent 40 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 4 °C 25 °C/60% Rh 30 °C/60% Rh 50 °C
2 týdny 49,8 49,5 49,4 47,3
1 měsíc 50,1 49,3 49,2 49,3
3 měsíce 50,1 49,1 47,2 -
6 měsíců 50,1 49,0 47,5 -
9 měsíce 50,5 48,5 46,3 -
Příklad 4 % hmotn./obj. (pH 2,3)
Zotepin5,0
Kyselina jablečná20,0
Ethanol 96%* 42,0 % obj.
Citrónová příchuť1,5
Limetová příchuť0,5
Purifikovaná voda do objemu100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 40 % boje, absolutního alkoholu.
Čas 30 °C/60%'Rh
2 týdny 51,4
3 měsíce 51,6
6 měsíců 50,2
9 měsíce 51,3
Příklad 5 % hmotn./obj. (pH 2,3)
Zotepin5,0
Kyselina jablečná30,0
Ethanol 96%* 31,5 % obj.
Citrónová příchuť1,5
Limetová příchuť0,5
Purifikovaná voda do obj emu100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 30 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 4°C 25 °C/60% Rh 30°C/60%Rh 50 °C
2 týdny 49,2 49,8 49,8 49,7
1 měsíc 51,3 51,2 50,8 49,3
3 měsíce 49,2 50,1 49,8 -
6 měsíců 50,0 49,8 48,8 -
-6CZ 291975 B6
Příklad 6 % hmotn./obj. (pH 2,6)
Zotepin5,0
Kyselina mléčná20,0
Ethanol 96%* 42,0% obj.
Citrónová příchuť1,5
Limetová příchuť0,5
Purifikovaná voda do objemu100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 40 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 30 °C/60% Rh 50 °C
1 měsíc 49,5 49,7
3 měsíce 50,3 —
6 měsíců 50,6 —
9 měsíce 51,0 -
Příklad 7 % hmotn./obj.
Zotepin5,0
Kyselina mléčná4,5
Ethanol 96%* 40,0 % obj.
Citrónová příchuť 1,0 % obj.
Tween 800,5
Polyethylenglykol 300 do objemu100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Výše uvedený příklad byl připraven smícháním složek 1, 2, 4 a 5 v nádobě. Složka 3 byla přidávána za kontinuálního míchání, dokud nebylo dosaženo úplného rozpuštění. Přípravek byl doplněn na požadovaný objem složkou 6 a míchán. Příklady 8 až 10 byly připraveny způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 7.
Čas 30 °C/60% Rh 50 °C
2 týdny 49,7 49,4
1 měsíc 50,9 50,4
3 měsíce 50,7 -
6 měsíců 50,3 -
Příklad 8
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% *
Příchuť
Tween 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn./obj. 5,0 4,5 26,0 % obj. 1,0% obj.
0,5 100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 30 °C/60% Rh 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny — 50,0 49,0 48,2
3 týdny — 51,4 50,1 48,7
4 týdny 50,8 50,3 49,7 47,9
3 měsíce 50,1 - — —
6 měsíců 50,2 - - -
Příklad 9 % hmotn./obj.
Zotepin5,0
Kyselina citrónová4,5
Ethanol 96% * 26,0 % obj.
Polyethylenglykol 300 do objemu100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny 50,0 49,6 48,2
3 týdny 50,2 49,5 48,2
4 týdny 50,5 48,4 47,9
Příklad 10
1 Zotepin 2 Kyselina jablečná 3 Ethanol 96% * 4 Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn ./obj. 5,0 4,5 26,0 % obj. 100,0
* Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Čas 30 °C 40 °C 50 °C
2 týdny 49,8 50,3 49,1
3 týdny 50,1 49,9 50,3
4 týdny 49,8 48,8 48,82
Příklady 11 až 13 byly připraveny způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 7.
Přikladli
Zotepin
Kyselina jablečná
Ethanol 96% *
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn./obi.
5,0
3,0 26,0 % obj.
100,0 * Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
% hmotn./obj.
5,0
2,0
26,0 % obj.
1,0% obj.
0,5
100,0
Příklad 12
Zotepin
Kyselina vinná
Ethanol 96% *
Příchuť
Tween 80
Polyethylenglykol 300 do objemu
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Příklad 13
Zotepin
Kyselina citrónová
Ethanol 96% *
Příchuť
Tween 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn./obj. 5,0 2,5 26,0 % obj.
1,0% obj. 0,5 100,0
Tento produkt obsahuje ekvivalent 25 % obj. absolutního alkoholu.
Příklad 14
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% *
Příchuť *
Polysorbát 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn./obj. 5,0 4,5 26,0 % obj.
1,0% obj. 0,5 100,0
Příklad 15
Zotepin
Kyselina mléčná
Ethanol 96% *
Příchuť *
Metahydrogensuřičitan sodný
Polysorbát 80
Polyethylenglykol 300 do objemu % hmotn./obj.
5,0
4,5 26,0% obj. 1,0% obj.
0,1
0,5 100,0
-9CZ 291975 B6
Tabulka 1. Hladiny zotepin-N-oxidu (% určené pomocí HPLC) v příkladech 14 a 15 po skladování v jantarově zabarvených skleněných láhvích se šroubovacím uzávěrem;
Týdny Podmínky skladování Příklad 14 Příklad 15
0 - <LOD <LOD
2 40 °C/75% RH 50 °C 0,16 0,56 <LOD <LOD
4 40 °C/75% RH 50 °C 0,15 1,36 <LOD <LOD
8 40 °C/75% RH 50 °C 0,46 3,48 <LOD 1,07
12 25 °C/60% RH 30 °C/60% RH 40 °C/75% RH 0,12 0,14 0,63 <LOD <LOD 0,47
<LOD znamená méně než detekovatelná hodnota (limit of detection).
Tyto výsledky demonstrují, že přidání antioxidantu, například metahydrogensiřičitanu sodného, je výhodné při přípravě komerčního produktu s vhodnou skladovací dobou.
Srovnávací příklady
Přípravky, které byly identické výše popsaným přípravkům, s výjimkou, že použitá organická kyselina byly kyselina octová, daly uspokojivé výsledky týkající se stability.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (22)

1. Tekutý farmaceutický přípravek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje
a) 2 až 7 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 0,5 až 35 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
c) 15 až 60 % obj. ethanolu a
d) kapalné ředidlo do objemu 100 %.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalné ředidlo je voda, polyethylenglykol nebo sezamový olej.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje
a) 4až6%hmotn./obj.zotepinu,
b) 2 až 15 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
-10CZ 291975 B6
c) 20 až 30 % obj. ethanolu a
d) polyethylenglykol do objemu 100 %.
4. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
5. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 3 do 7 % hmotn./obj. přípravku.
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje
a) 4 až 6 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 15 až 35 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou a kyselinu vinnou,
c) 20 až 50 % obj. ethanolu a
d) vodu do objemu 100 %.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí od 18 do 32 % hmotn./obj. přípravku.
9. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, žepH konečného přípravku leží v rozmezí 2,2 až 2,6.
10. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že organická kyselina je kyselina mléčná.
11. Přípravek podle kteréhokoli zpředcházejících nároků, vy z n ač uj í c í se tím, že dále zahrnuje konzervační činidlo.
12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že konzervační činidlo je benzylalkohol nebo antioxidant nebo antioxidační synergické činidlo nebo jejich směsi.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že antioxidant je zvolen ze souboru, zahrnujícího jednu nebo více z následujících látek: alfa-tokoferol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fumarová, kyselina jablečná, propylgallát, askorbát sodný a metahydrogensiřičitan sodný a antioxidační synergické činidlo je acetát dvoj sodný.
14. Tekutý farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje
a) 2 až 7 % hmotn./obj. zotepinu,
b) 2 až 15 % hmotn./obj. organické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glutarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu sorbovou, kyselinu vinnou,
-11CZ 291975 B6
c) 20 až 30 % obj. ethanolu,
d) 0,01 až 1,0 % hmotn./obj. antioxidantu a
e) polyethylenglykol do objemu 100 %.
15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje 4 až 6 % hmotn./obj. zotepinu.
16. Přípravek podle nároku 14 nebo 15,vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu mléčnou.
17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že organická kyselina je kyselina 15 mléčná.
18. Přípravek podle kteréhokoli z nároků 14ažl 7, vyznačující se tím, že množství použité organické kyseliny je v rozmezí 3 až 7 % hmotn./obj. přípravu.
20 19. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že antioxidant je metahydrogensiřičitan sodný.
20. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že množství metahydrogensiričitanu sodného je v rozmezí 0,075 až 0,2 % hmotn./obj.
21. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jedno nebo více chuťových činidel a/nebo jedno nebo více sladidel.
22. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 30 dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.
23. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vykazuje snížení hmotnostního obsahu zotepinu méně než 10 % původního hmotnostního obsahu zotepinu při skladování při teplotě okolí po dobu 2 let.
CZ20002846A 1998-02-07 1999-01-27 Farmaceutický přípravek CZ291975B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802617.2A GB9802617D0 (en) 1998-02-07 1998-02-07 Pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002846A3 CZ20002846A3 (cs) 2000-12-13
CZ291975B6 true CZ291975B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=10826622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002846A CZ291975B6 (cs) 1998-02-07 1999-01-27 Farmaceutický přípravek

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6239165B1 (cs)
EP (1) EP1054666B1 (cs)
JP (1) JP2002502818A (cs)
KR (1) KR20010040717A (cs)
AR (1) AR018062A1 (cs)
AT (1) ATE227988T1 (cs)
AU (1) AU2720099A (cs)
BG (1) BG104682A (cs)
BR (1) BR9907644A (cs)
CA (1) CA2320475A1 (cs)
CO (1) CO4970815A1 (cs)
CZ (1) CZ291975B6 (cs)
DE (1) DE69904021T2 (cs)
DK (1) DK1054666T3 (cs)
ES (1) ES2188135T3 (cs)
GB (1) GB9802617D0 (cs)
HR (1) HRP20000579A2 (cs)
HU (1) HUP0100769A3 (cs)
PL (1) PL342213A1 (cs)
PT (1) PT1054666E (cs)
SK (1) SK11472000A3 (cs)
TR (1) TR200002288T2 (cs)
WO (1) WO1999039709A1 (cs)
ZA (1) ZA99918B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006032427A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung
DE102006032426A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-17 Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh U. Co. Kg Verwendung von Zusammensetzungen von Clozapin, Quetiapin, schwer oder sehr schwer löslichen Säureadditionssalzen von Quetiapin und/oder Olanzapin zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1247067A (en) * 1968-02-16 1971-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic enol ether compounds and the preparation thereof
JPS5191315A (ja) * 1975-02-06 1976-08-10 Anteinaensantoruperizonshirotsupunoseizoho
JPS5852220A (ja) * 1981-09-24 1983-03-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 血清尿酸値低下剤
JPH07116039B2 (ja) * 1988-01-11 1995-12-13 オール薬品工業株式会社 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤
ZA90341B (en) * 1989-01-23 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
JPH0827034A (ja) * 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有内用液剤
EP0733368A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Eli Lilly And Company Granule fomulation for olanzapine
GB9526264D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Knoll Ag Medical treatment
JPH09286723A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 改善された経口液剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB9802617D0 (en) 1998-04-01
EP1054666B1 (en) 2002-11-20
EP1054666A1 (en) 2000-11-29
ATE227988T1 (de) 2002-12-15
BR9907644A (pt) 2000-11-14
CA2320475A1 (en) 1999-08-12
BG104682A (bg) 2001-05-31
AR018062A1 (es) 2001-10-31
ES2188135T3 (es) 2003-06-16
HK1033088A1 (en) 2001-08-17
TR200002288T2 (tr) 2000-12-21
US6239165B1 (en) 2001-05-29
HUP0100769A2 (hu) 2001-12-28
AU2720099A (en) 1999-08-23
HUP0100769A3 (en) 2002-04-29
ZA99918B (en) 2000-08-07
SK11472000A3 (sk) 2001-08-06
CZ20002846A3 (cs) 2000-12-13
KR20010040717A (ko) 2001-05-15
HRP20000579A2 (en) 2001-04-30
DE69904021D1 (de) 2003-01-02
CO4970815A1 (es) 2000-11-07
PL342213A1 (en) 2001-05-21
JP2002502818A (ja) 2002-01-29
PT1054666E (pt) 2003-03-31
DE69904021T2 (de) 2003-04-30
DK1054666T3 (da) 2003-03-17
WO1999039709A1 (en) 1999-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7148211B2 (en) Formulation for lipophilic agents
CN100379419C (zh) 含有4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物
HU224964B1 (en) Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
US5124315A (en) Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient
CA3029569C (en) Methods for the preparation of a levothyroxine solution
US20240156819A1 (en) Oral solution formulation
CZ292256B6 (cs) Farmaceutická směs a způsob její přípravy
CZ291975B6 (cs) Farmaceutický přípravek
EP1946747A1 (en) Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
EP3975992B1 (en) Green tea catechins eutectic system
HK1033088B (en) Liquid pharmaceutical formulation containing zotepine
KR101705712B1 (ko) 고추냉이 추출물을 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 약학적 및 식품 조성물
JPH07112933A (ja) 安定な複合ビタミン内服液剤
CN107714644B (zh) 口服使用的悬浮液形式的枸橼酸西地那非的药物组合物
EP3072515B1 (en) Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral use
KR100567132B1 (ko) 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및연질캡슐제
JPH0283323A (ja) 安定な酪酸リボフラビン水溶液
JPH07258165A (ja) γ−オリザノール水溶液の安定化方法及び安定化されたγ−オリザノール水溶液
CA2585866A1 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
EP1757294A1 (en) Orally-administered aqueous risperidone solution
HK1250633A1 (zh) 口服使用的懸浮液形式的枸櫞酸西地那非的藥物組合物
IL312427A (en) Pemetrexed formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990127