CN104013649B

CN104013649B - 地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂

Info

Publication number: CN104013649B
Application number: CN201410236250.5A
Authority: CN
Inventors: 雷健; 吴楠; 彭勃; 邢丹; 何新; 李雪龙; 刘心
Original assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No1 Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No1 Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2014-05-29
Publication date: 2017-05-24
Anticipated expiration: 2034-05-29
Also published as: CN104013649A

Abstract

一种应用于微生物技术领域中的地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂，一种地衣芽孢杆菌合生元组合物，包括地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉、寡糖类益生元，寡糖类益生元是乳果糖、棉籽糖、水苏糖、低聚甘露糖、抗性糊精的一种，地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉与寡糖类益生元的质量比例为1：1.25‑56，优选1:3‑45；在耗氧和厌氧状态下，每种益生元对地衣芽孢杆菌都具有增殖作用，且每种益生元对地衣芽孢杆菌的增殖作用与种子培养基中的添加量有关，将该组合物制备成口服制剂，普通片剂。该发明在耗氧和厌氧条件下，乳果糖、水苏糖、棉籽糖、低聚甘露糖和抗性糊精等均可显著促进地衣芽孢杆菌CMCC63516的增殖，在抑菌试验中，上述益生元能够显著增强CMCC63516对金黄色葡萄球菌的抑制作用，在治疗腹泻等肠道疾病时起效更快，疗程更短。

Description

地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及微生物技术领域中的一种地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂。

背景技术

微生态制剂按照成分属性分为三类，益生菌、益生元和合生元制剂。其中合生元是新一代的微生态调节剂，其定义由Gibon在1995年首先提出，它是指益生菌与益生元联合使用的一种微生态制品。在合生元组合中，益生元不仅可以通过与肠道细菌群相互作用发挥自身的益生功效，还能够延长益生菌存活时间，选择性增加摄入宿主体内的益生菌数量，使益生菌的作用更显著持久。益生元与益生菌的组合不是简单的功能相加，其对于微生态系统和免疫应答的效果以及强化屏障功能的效果远远超过益生菌和益生元的协同或相加作用^[2]，是未来微生态调节剂发展的主要方向。

多年来大量临床数据表明，合生元具有功效主要有：纠正肠道菌群失调，抑制过度的炎症反应；降低变应原活性，维持适度的免疫应答；提高肠道酶活性；调节人体糖脂代谢以及抗肿瘤等生物学活性。虽然目前已有很多关于合生元的研究，但大多集中在益生元与乳杆菌、双歧杆菌等肠道原籍菌组合上，其他益生菌如芽孢杆菌的研究较少。

乳果糖在肠道中被消化道菌群转化成低分子量有机酸，促进结肠蠕动。治疗便秘和肝性脑病的医用有效用量为每日6.7-10g。水苏糖能够迅速改善人体消化道内环境，抑制内源致癌物产生和吸收，推荐剂量为每日0.5-3.0g。棉籽糖兼有膳食纤维同等功效，改善人体的消化功能，促进人体对钙的吸收，增强人体免疫力，同时有显著抗衰老效果，还可用于糖尿病人饮食中。抗性糊精也是具有低分子水溶性膳食纤维功效的寡糖，具有降低血糖，调节血脂的功效，日服用量为每日5-15g。低聚甘露糖能够平衡肠道菌群，抑制胆固醇合成，促进微量元素及维生素B吸收，通过直接吸附或结合霉菌毒素，降低其致病几率，摄入量每日小于1.5g。

在整肠生临床应用二十余年中，冯婉玉等人报道临床中大剂量CMCC63516比较常规剂量更有利于对急性腹泻的治疗，而且也有患者为了达到快速止泻目的，自主加大服用剂量。专利CN103099821A中提出高剂量CMCC63516给药能够缩短治疗周期，该发明虽然能够在提高用药剂量的基础上提高病人顺从性，但高剂量意味着生产规模的扩大，人工费用的增长，高剂量制剂价格相应提高，无疑增加了病人的经济负担。专利CN101537020A提出，低聚木糖等益生元对地衣芽孢杆菌CMCC63516有显著的增殖作用，其中地衣芽孢杆菌活菌粉与寡糖类益生元重量比为1:1-76。但是因为地衣芽孢杆菌为兼性厌氧菌，该结果是在氧气充分的条件下获取的，而肠道中为厌氧条件，由于不同条件下细菌的代谢途径不同，所以专利中公开的结论并不一定适用于地衣芽孢杆菌在肠道环境里。而且该公开发明仅测定了培养24hr的活菌数，大量试验证明，益生元的加入会使菌体生长周期发生改变，24hr已有部分菌体自溶，以24hr作为单一取样点并不能代表菌体最高活菌数。因此，研制开发一种适合在厌氧条件下，即肠道环境下的合生元一直是亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂，更有效的治疗和预防肠道菌群失调引起的消化道疾病合生元组合物和制剂，该组合物能够在耗氧和厌氧条件下显著增加益生菌的增殖、增强抑制治病菌的能力。

本发明的目的是这样实现的：一种地衣芽孢杆菌合生元组合物，包括地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉、寡糖类益生元，寡糖类益生元是乳果糖、棉籽糖、水苏糖、低聚甘露糖、抗性糊精的一种，地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉与寡糖类益生元的质量比例为1：1.25-56，优选1:3-45；在耗氧和厌氧状态下，每种益生元对地衣芽孢杆菌都具有增殖作用，且每种益生元对地衣芽孢杆菌的增殖作用与种子培养基中的添加量有关，种子培养基的成分为：牛肉粉0.5g/100ml，蛋白胨1.0g/100ml，NaCl0.5g/100ml，调pH7.0-7.2；益生元添加量占种子培养基的重量百分比是：乳果糖0.01％-0.05％；水苏糖0.10％-0.50％；棉籽糖0.05％-0.10％；低聚甘露糖0.01％-0.05％；抗性糊精0.10％-0.50％，其中添加剂量为0.05％的乳果糖对地衣芽孢杆菌的增殖效果最优；所述地衣芽孢杆菌合生元组合物制剂每1000份各组分含量为：地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉12.5-50份、益生元35-700份、稀释剂240-600份、粘合剂20-200份、崩解剂15-100份、润滑剂1-25份、包衣剂10-120份、矫味剂1-10份；将该组合物制备成口服制剂，按照常规工艺将地衣芽孢杆菌CMCC63516活菌粉、寡糖类益生元和辅料制备成普通片剂或肠溶片剂，普通胶囊或肠溶胶囊剂，普通颗粒或肠溶颗粒剂；地衣芽孢杆菌合生元组合物的辅料中，稀释剂是指乳糖、糊精、蔗糖粉、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙、碳酸钙、碳酸镁中一种或几种；黏合剂是指淀粉浆、糊精、预胶化淀粉、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；崩解剂是海藻酸、离子交换树脂、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分α化淀粉中的一种或几种；润滑剂是指硬脂酸镁、硬脂酸钙、蜡类、微粉硅胶、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚中的一种或几种；助流剂是指滑石粉、微粉硅胶、小麦淀粉中的一种或几种；包衣剂是指醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、二氧化钛、II号丙烯酸树脂、III号丙烯酸树脂、聚维酮、泊洛沙姆、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、欧巴代系列中的一种或几种；矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂是指蔗糖、橙油、山梨醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精钠、天冬甜精、蛋白糖、甜菊糖甙、甜蜜素中的一种或几种，芳香剂是指柠檬、薄荷油、薄荷水、桂皮水、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、木瓜香精中的一种或几种。

本发明的要点在于地衣芽孢杆菌合生元组合物。其原理是该比例下，寡糖类益生元能够在耗氧和厌氧条件下显著促进地衣芽孢杆菌增殖，增强其抑制致病菌能力，迅速调节肠道菌群平衡。

地衣芽孢杆菌合生元组合物及其制剂与现有技术相比，具有在耗氧和厌氧条件下，乳果糖、水苏糖、棉籽糖、低聚甘露糖和抗性糊精等均可显著促进地衣芽孢杆菌CMCC63516的增殖，而且，在抑菌试验中，上述益生元能够显著增强CMCC63516对金黄色葡萄球菌的抑制作用，在治疗腹泻等肠道疾病时起效更快，疗程更短，还能够避免CMCC63516大量服用后便秘的副作用，对益生菌发挥生理作用有积极的意义等优点，将广泛的应用于微生物技术领域中。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

具体实施方式

以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例一

证明有效添加剂量的乳果糖、水苏糖、棉籽糖、低聚甘露糖及抗性糊精在耗氧条件下对地衣芽孢杆菌CMCC63516增殖有显著促进作用，延长地衣芽孢杆菌对数生长期，缩短对数生长期地衣芽孢杆菌细菌倍增时间，降低菌体自溶率。其中部分低聚糖对地衣芽孢杆菌的增殖效果优于大豆低聚糖。

菌种：地衣芽孢杆菌CMCC63516(中国医学细菌保藏中心的菌株编号)

种子培养基(g/100ml)：牛肉粉0.5，蛋白胨1.0，NaCl0.5，pH7.0-7.2。

基础培养基：同种子培养基。

寡聚糖培养基(g/100ml)：牛肉粉0.5，蛋白胨1.0，NaCl0.5，pH7.0-7.2，加入不同浓度寡聚糖(0.01，0.05，0.10，0.50，1.00，5.00)。

方法：参照专利CN101537020A。

不同浓度寡聚糖培养基制备：按照不同浓度比例分别称取一定量的乳果糖、水苏糖、棉籽糖、低聚甘露糖、抗性糊精和大豆低聚糖干粉置于250ml锥形瓶中，经121℃灭菌15min，冷却后，分别于每个250ml锥形瓶中加入50ml无菌基础培养基，混匀既得寡聚糖培养基。

种子制备：无菌环境下接种一环斜面种子于种子培养基中，37℃，180rpm培养15hr。

不同浓度寡聚糖对地衣芽孢杆菌的生长影响：采用同样的接种量分别接种于基础培养基和对照培养基，置于37℃，180rpm振荡培养，取17hr和24hr菌液利用平板菌落计数方法测定菌浓，结果见表1。

表1耗氧条件下益生元对CMCC63516促增殖能力试验结果(活菌数单位：10⁸CFU/ml)

由表1可以看出，培养17hr和24hr时，不同浓度每种益生元对地衣芽孢杆菌BL63516的增殖作用有所差别。培养基中添加0.01％-0.10％乳果糖，最适浓度为0.01％；0.10％-0.50％水苏糖，最适浓度为0.10％；0.01％-5.00％棉籽糖，最适浓度为0.50％；0.05％-1.00％抗性糊精，最适浓度为0.50％；0.01-0.50％低聚甘露糖，最适浓度为0.50％对CMCC63516都有不同程度的促增殖作用。0.01％乳果糖对CMCC63516的促增殖作用显著高于大豆低聚糖。

实施例二

证明有效剂量益生元在耗氧条件和厌氧条件下对地衣芽孢杆菌CMCC63516的促增殖作用不相同。

表2耗氧条件下益生元对CMCC63516促增殖能力试验结果(活菌数单位：10⁸CFU/ml)

由表2可以看出，各种益生元在耗氧条件下和厌氧条件下对地衣芽孢杆菌CMCC63516的促增殖作用有显著区别。甚至在耗氧条件下有强烈促增殖作用的益生元在厌氧条件下出现了对CMCC63516的抑制作用。在厌氧条件下，培养基中添加0.01％-0.05％乳果糖，最适浓度为0.05％；0.01％-0.50％水苏糖，最适浓度为0.05％；0.05％-0.10％棉籽糖，最适浓度为0.05％；0.10％-0.50％抗性糊精，最适浓度为0.10％；0.01％-0.05％低聚甘露糖，最适浓度为0.01％，对CMCC63516都有不同程度的促增殖作用。

实施例三

用摇管法试验，证实在厌氧条件下不同益生元促进地衣芽孢杆菌CMCC63516抑制条件致病性金黄色葡萄球菌能力的影响。

指示菌：金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003购买自中国医学细菌保藏中心。

金黄色葡萄球菌培养基及培养条件：葡萄糖0.2％，蛋白胨1.0％，NaCl0.5％，牛肉膏0.5％，pH7.0。37℃，180r/min摇床振荡培养18h，将对数生长期菌液稀释，使活菌数约10⁵-10⁶CFU/ml，备用。

地衣芽孢杆菌CMCC63516种液制备：同实施例一。

试验方法：

1、种液制备：无菌接种一环斜面菌种至液体培养基，37℃，180rpm摇床振荡培养16hr，取对数生长期培养液稀释5倍，检测OD₆₆₀在0.2-0.3之间，即菌浓在1.0-1.5×10⁷之间，备用。

2、抑菌共培养：接种同样菌量的地衣芽孢杆菌种液和金黄色葡萄球菌种液混菌，在培养基中添加不同浓度的益生元，并且在同样的培养基中分别接种地衣芽孢杆菌种液和金黄色葡萄球菌种液，以对比不同浓度的益生元对二者的增殖影响，共培养24hr后，分别检测两种菌的菌浓。

表3益生元对CMCC63516抑菌能力影响试验结果

由表3可以看出，不同种类不同浓度的益生元对金黄色葡萄球菌的生长作用有显著差异，对CMCC63516抑制金黄色葡萄球菌生长的影响也有不同。在试验条件下，0.01％-0.05％乳果糖，0.05％-0.10％棉籽糖，0.05％-0.50％水苏糖，0.01％-0.05％低聚甘露糖及0.50％抗性糊精都能够促进CMCC63516抑制金黄色葡萄球菌生长。其中0.05％乳果糖对混菌培养中CMCC63516促增殖率为2.00，对金葡抑制率为99％以上。

下面实施例4-实施例23是地衣芽孢杆菌CMCC63516与寡糖类益生元组成的合生元组合物制剂。各例的组合物中含地衣芽孢杆菌5-20亿/克。

实施例四

取地衣芽孢杆菌活菌粉40kg，(每克活菌粉中含活菌400亿，下同)，乳果糖50kg，磷酸氢钙70kg，可压性淀粉45kg，羧甲基淀粉钠15kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入13％淀粉浆适量制软材，20目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入微粉硅胶1.5kg，混合均匀，压片，包装既得。每克组合物含地衣芽孢杆菌18.1亿。

实施例五

取地衣芽孢杆菌活菌粉40kg，乳果糖250kg，微晶纤维素160kg，淀粉30kg，糊精45kg，低取代羟丙基纤维素20kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入1.5％羧甲基纤维素钠适量制软材。20目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉10kg，混合均匀，压片，包装既得。每克组合物含地衣芽孢杆菌10.8亿。

实施例六

取地衣芽孢杆菌活菌粉40kg，乳果糖200kg，预胶化淀粉100kg，交联羧甲基淀粉钠23.5kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入1.5％羧丙基纤维素钠适量制软材。20目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁3.5kg，混合均匀，压片，包装既得。每克组合物含地衣芽孢杆菌15.7亿。

实施例七

取地衣芽孢杆菌活菌粉20kg，乳果糖60kg，山梨醇53kg，硫酸钙45kg，交联聚维酮18kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入乙基纤维素适量制软材，40目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入月桂醇硫酸镁3kg，混合均匀，压片，包装既得。每克组合物含地衣芽孢杆菌13.8亿。

实施例八

取地衣芽孢杆菌活菌粉40kg，棉籽粉250kg，可压性淀粉160kg，微晶纤维素45kg，山梨醇23kg，交联聚维酮10kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入硬脂酸镁2kg，混合均匀后直接压片。每克组合物含地衣芽孢杆菌16.2亿。

实施例九

取地衣芽孢杆菌活菌粉20kg，棉籽粉250kg，预胶化淀粉95kg，乳糖30kg，羧甲基淀粉钠9kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入2％羧丙基甲基纤维素适量制软材，40目筛制湿颗粒，45℃干燥，32目筛整粒，加入微粉硅胶1.5kg，混合均匀，压片，包装即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌10.3亿。

实施例十

取地衣芽孢杆菌活菌粉20kg，棉籽粉200kg，磷酸氢钙60kg，淀粉25kg，糊精20kg，低取代羟丙基纤维素6kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入15％淀粉浆适量制软材，20目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉4.5kg，混合均匀，压片，包装即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌14.8亿。

实施例十一

取地衣芽孢杆菌活菌粉40kg，水苏糖500kg，甘露醇170kg，微晶纤维素90kg，淀粉45kg，低取代羟丙基纤维素15kg，粉碎过80目筛。混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素适量制软材，40目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入微粉硅胶1.5kg，混合均匀，压片，包装即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌12.6亿。

实施例十二

取地衣芽孢杆菌活菌粉2kg，水苏糖125kg，淀粉35g，糊精30.5kg，微粉硅胶0.8kg，粉碎过80目筛，混合均匀，装入胶囊，包装即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌5.7亿。

实施例十三

取地衣芽孢杆菌活菌粉2kg，水苏糖40kg，微晶纤维素32kg，乳糖4.5kg，滑石粉0.5kg，粉碎过80目筛，混合均匀，装入胶囊，包装即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌9.4亿。

实施例十四

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，抗性糊精25kg，磷酸氢钙14.6kg，乳糖12.5kg，羧甲基淀粉钠1.25kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入15％淀粉浆制软材，24目筛制湿颗粒，45℃干燥，24目筛整粒后，加入滑石粉0.05kg，混合均匀，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌15.3亿。

实施例十五

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，抗性糊精125kg，硫酸钙24kg，淀粉40kg，低取代羟丙级纤维素0.45kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入3％聚维酮制软材，24目筛制湿颗粒，45℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.2kg，混合均匀，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌5.1亿。

实施例十六

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，低聚甘露糖10kg，微晶纤维素16.8kg，糊精3.2kg，羧甲基淀粉钠0.8kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加乙基纤维素适量制软材，24目筛制湿颗粒，45℃干燥，24目筛整粒，加入微粉硅胶0.09kg，混合均匀，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌17.5亿。

实施例十七

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，低聚甘露糖12.5kg，淀粉16kg，乳糖3.7kg，低取代羟丙级纤维素1.1kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入2％聚维酮制软材，24目筛制湿颗粒，45℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.2Kg，混合均匀，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌16.6亿。

实施例十八

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，棉籽粉25kg，预胶化淀粉4.7kg，乳糖13.1kg，微粉硅胶0.15kg，粉碎过80目筛混合均匀，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌8.7亿。

实施例十九

取地衣芽孢杆菌菌粉2kg，低聚甘露糖6kg，微晶纤维素6.5kg，糊精3.4kg，硬脂酸镁0.6kg，粉碎过80目筛混合均匀，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌19.3亿。

实施例二十

取地衣芽孢杆菌活菌粉5kg，水苏糖100kg，山梨醇134.5kg，淀粉10.8kg，羧甲基纤维素钠1.8kg，阿司帕坦0.06kg，粉碎过80目筛，混合均匀，加入10％淀粉浆适量制软材，18目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.2kg，混合均匀后，装袋即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌7.3亿。

实施例二十一

取地衣芽孢杆菌活菌粉5kg，水苏糖225kg，蔗糖130.7kg，淀粉16.2kg，羧甲基淀粉钠3.1kg，甜菊苷0.02kg，粉碎过80目筛，混合均匀，加入2％聚维酮适量制软材，18目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入微粉硅胶0.2kg，混合均匀，装袋即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌5.1亿。

实施例二十二

取地衣芽孢杆菌活菌粉5kg，抗性糊精100kg，乳糖120.7kg，微晶纤维素27.5kg，低取代羟丙基纤维素2kg，阿司帕坦0.05kg，粉碎过80目筛，混合均匀，加入1％羧甲基纤维素钠适量制软材，18目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉1.2kg，混合均匀，装袋即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌8.6亿。

实施例二十三

取地衣芽孢杆菌活菌粉5kg，抗性糊精125kg，甘露醇17.3kg，微晶纤维素160kg，羧甲基纤维素钠3.5kg，甜菊甙0.02kg，粉碎过80目筛，混合均匀，加入10％淀粉浆适量制软材，18目筛制湿颗粒，45℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.4kg，混合均匀，装袋即得。每克组合物含地衣芽孢杆菌7.9亿。

Claims

1.一种地衣芽孢杆菌合生元组合物，包括地衣芽孢杆菌CMCC63516 活菌粉、寡糖类益生元，其特征在于：寡糖类益生元是乳果糖、棉籽糖、水苏糖、低聚甘露糖、抗性糊精的一种，地衣芽孢杆菌CMCC63516 活菌粉与寡糖类益生元的质量比例为1：1.25-56。

2.根据权利要求1 所述的地衣芽孢杆菌合生元组合物，其特征在于：所述地衣芽孢杆菌CMCC63516 活菌粉与寡糖类益生元的质量比例为1:3-45。

3.根据权利要求1 所述的地衣芽孢杆菌合生元组合物，其特征在于：在耗氧和厌氧状态下，每种益生元对地衣芽孢杆菌都具有增殖作用，且每种益生元对地衣芽孢杆菌的增殖作用与种子培养基中的添加量有关，种子培养基的成分为：牛肉粉0.5g/100ml，蛋白胨1.0g/100ml，NaCl 0.5g/100ml，调pH7.0-7.2；益生元添加量占种子培养基的重量百分比是：乳果糖0.01%-0.05% ；水苏糖0.10%-0.50% ；棉籽糖0.05%-0.10% ；低聚甘露糖0.01%-0.05%；抗性糊精0.10%-0.50%，其中添加剂量为0.05% 的乳果糖对地衣芽孢杆菌的增殖效果最优。

4.根据权利要求1 所述的地衣芽孢杆菌合生元组合物的制剂，其特征在于：所述地衣芽孢杆菌合生元组合物制剂每1000 份各组分含量为：地衣芽孢杆菌CMCC63516 活菌粉12.5-50 份、益生元35-700 份、稀释剂240-600 份、粘合剂20-200 份、崩解剂15-100 份、润滑剂1-25 份、包衣剂10-120 份、矫味剂1-10 份。

5.根据权利要求4所述的地衣芽孢杆菌合生元组合物的制剂，其特征在于：将该组合物制备成口服制剂，按照常规工艺将地衣芽孢杆菌CMCC63516 活菌粉、寡糖类益生元和辅料制备成普通片剂或肠溶片剂，普通胶囊或肠溶胶囊剂，普通颗粒或肠溶颗粒剂。

6.根据权利要求4 所述的地衣芽孢杆菌合生元组合物的制剂，其特征在于：地衣芽孢杆菌合生元组合物的辅料中，稀释剂是指乳糖、糊精、蔗糖粉、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙、碳酸钙、碳酸镁中一种或几种；黏合剂是指淀粉浆、糊精、预胶化淀粉、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；崩解剂是海藻酸、离子交换树脂、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、部分α化淀粉中的一种或几种；润滑剂是指硬脂酸镁、硬脂酸钙、蜡类、微粉硅胶、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚中的一种或几种；助流剂是指滑石粉、微粉硅胶、小麦淀粉中的一种或几种；包衣剂是指醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、二氧化钛、II 号丙烯酸树脂、III 号丙烯酸树脂、聚维酮、泊洛沙姆、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、欧巴代系列中的一种或几种；矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂是指蔗糖、橙油、山梨醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精钠、天冬甜精、蛋白糖、甜菊糖甙、甜蜜素中的一种或几种，芳香剂是指柠檬、薄荷油、薄荷水、桂皮水、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、木瓜香精中的一种或几种。