CN101537020A - 地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元及其组合物和制剂 - Google Patents

Abstract

地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元及其组合物和制剂，其特征在于合生元包括地衣芽孢杆菌药用活菌粉和寡糖类益生元，其中活菌粉中含活菌约300亿/克；地衣芽孢杆菌活菌粉与寡糖类益生元重量比为1∶1－76；组合物的药用活菌粉、寡糖类益生元和辅料各组分重量比分别为：地衣芽孢杆菌药用活菌粉1.25－5％；益生元5－95％，优选20－50％；稀释剂30－65％，粘合剂1－20％；崩解剂1－15％；润滑剂0.1－3％；包衣剂1－10％；矫味剂0.01－0.1％；着色剂0.0001－0.001％；助悬剂0.1－15％；合生元组合物按常规工艺制备成口服普通片剂、口腔崩解片剂、分散片剂、肠溶片剂，颗粒剂、肠溶颗粒剂，胶囊剂、肠溶胶囊剂，干混悬剂，外用片剂。体外试验表明，各制剂均可促进地衣芽孢杆菌生长繁殖，抑制有害菌生长，提高宿主免疫力，减少腹泻，增强保健。

Description

地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元及其组合物和制剂

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，涉及一种地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元及其组合物和制剂。

背景技术

随着微生态学(Microecology)的深入，微生态调节剂(Microecological Modulator)也迅猛发展起来，所谓微生态调节剂是指在微生态理论指导下，由调整微生态失调，保持微生态平衡，提高人体健康水平或增强健康状态的有益菌及其代谢产物和生长促进物质制成的制剂，亦称微生态制品，它是继抗生素之后发展起来的新一类有益的微生物及其生长促进物质的制品。与抗生素不同，这类制品不是杀菌，而是促菌，促进生理上的有益菌的生长发育，间接抑制有害菌，达到调整人类正常微生物群，保持微生态平衡的目的。

微生态调节剂分为益生菌、益生元及合生元三类。益生菌是指通过改善微生态平衡而发挥有益作用，达到提高宿主健康水平和健康状态的微生物。目前应用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、丁酸杆菌和酵母菌等。在临床上可用于预防与治疗腹泻、肠易激综合症、炎性肠病、妇女细菌性阴道炎、幽门螺旋杆菌的治疗、抗肿瘤治疗、缓解各种便秘、肝性脑病、慢性肝炎和肝硬化，急性胰腺炎。

益生元是一类非消化性碳水化合物(寡糖和多糖)、某些肽类、蛋白质及脂类(包括醚及酣)，能够选择性刺激宿主结肠内的一种或几种有益菌生长或活性，有益于改善宿主健康。

合生元是益生菌与益生元的组合物，两者作用兼备。合生元是通过改善微生态调节剂中的活菌在宿主胃肠道内的存活与定植、选择性地激活健康促进菌的生长和/或代谢。合生元的更强作用是活的益生菌与其特异的选择性底物(益生元)之间的协作效应，由于选择性底物(益生元)的存在，辅助并保障益生菌在经过胃和小肠时减效较小，并在大肠内竞争性快速生长并定植成优势菌。益生菌和益生元相辅相成，共同发挥作用，为肠道建立一个良好的微生态环境。

地衣芽孢杆菌为需氧兼厌氧菌，在有氧、微氧和无氧条件下都能迅速生长繁殖，同时消耗生态环境中的游离氧，具有生态夺氧作用，造成低氧环境，促进肠道有益生理性菌群如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌及消化链球菌等生长，抑制大部分肠道需氧致病菌生长繁殖、恢复肠道生态平衡，使腹泻等症状缓解或消失。寡糖是一类重要的益生元，目前研究主要针对双歧杆菌、乳酸菌等益生菌，对益生菌有高选择性增殖效果，极大改善了胃肠功能，促进食物的消化、吸收及肠道废物的排出，还未见地衣芽孢杆菌与寡糖的合生元出现的相关研究、上市报道。

因此，将地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元制成合生元组合物，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元及其组合物和制剂，让益生菌和益生元共同发挥作用，为肠道建立一个良好的微生态环境。

一种地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元，包括地衣芽孢杆菌药用活菌粉和寡糖类益生元；地衣芽孢杆菌药用活菌粉中含活菌约300亿/克；寡糖类益生元包括低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖；地衣芽孢杆菌活菌粉与寡糖类益生元重量比为1∶1-76，优选1∶4-40。

一种地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物，其特征在于地衣芽孢杆菌药用活菌粉、寡糖类益生元和辅料各组分重量比分别为：地衣芽孢杆菌药用活菌粉1.25-5％；益生元5-95％，优选20-50％；稀释剂30-65％，粘合剂1-20％；崩解剂1-15％；润滑剂0.1-3％；包衣剂1-10％；矫味剂0.01-0.1％；着色剂0.0001-0.001％；助悬剂0.1-15％。合生元组合物每克组合物中含地衣芽孢杆菌活菌数为5-25亿，优选10-20亿。

一种地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物的制剂，包括口服和外用剂，其特征在于按常规工艺将地衣芽孢杆菌药用活菌粉、寡糖类益生元和辅料制备成口服普通片剂、口腔崩解片剂、分散片剂、肠溶片剂，颗粒剂、肠溶颗粒剂，胶囊剂、肠溶胶囊剂，干混悬剂，外用片剂。

地衣芽孢杆菌为活性成分的微生物活菌制剂，地衣芽孢杆菌口服以后以活菌形式进入肠道内，在生长代谢中能产生多种抗菌活性物质，如短杆菌肽、枯草杆菌素、制霉菌素和头孢菌素C等，故对葡萄球菌及酵母样菌均有明显拮抗作用。本发明将地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元制成组合物和制剂，益生元可以促进地衣芽孢杆菌生长繁殖，抑制有害菌生长，提高宿主免疫力，减少腹泻，增强保健。

该合生元组合物涉及到的适合辅料中的稀释剂是指乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、糊精、交联聚维酮、蔗糖、无机盐中一种或几种；粘合剂是指丙烯酸树脂、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；崩解剂为甲基纤维素、聚维酮、变性淀粉、羟乙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素的一种或几种；润滑剂是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂是指二氧化钛、丙烯酸树脂、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代系列，肠溶衣包衣剂中的一种或几种。矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂是指山梨糖、木糖、木糖醇、甘油、甘草酸二钠、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精钠、甜菊糖甙、甜蜜素、葡萄糖、蔗糖、阿司帕坦等中一种或几种；芳香剂是指小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、柠檬油、柠檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠萝香精、木瓜香精、薄荷油、橙皮油、苹果香精、橘味香精、杏味香精等中的一种或几种；着色剂是指苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、姜黄、山栀子、胡萝卜素、松叶兰、乌饭树叶、叶绿酸铜钠盐、焦糖、氧化铁、苹果绿、苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄G、日落黄、亮兰、苋菜红色淀、胭脂红色淀、柠檬黄色淀、日落黄色淀等中的一种或几种。助悬剂是指甘油、糖浆、山梨醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、植物多糖、卡波姆、聚维酮、聚乙烯醇、葡萄糖、丙烯酸钠、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硅酸盐类等中的一种或几种。

具体实施方式

实验例证明寡糖类益生元对地衣芽孢杆菌生长的积极影响，见表1。

菌种：地衣芽孢杆菌BL63516(中国药品生物制品检定所的菌种编号)

培养基：

种子培养基(％)：牛肉粉0.5％、蛋白胨1％、氯化钠0.5％，调pH至8.5。

含不同浓度寡糖类益生元培养基：益生元的浓度分别为0.01％、0.05％、0.10％、0.50％、1.00％、5.00％。

方法：

不同浓度寡糖类益生元培养基制备：于100ml三角瓶中，按照上述不同浓度的比例分别称取一定量的低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖干粉121℃灭菌20min后，冷却，于各个含糖的三角瓶中，分别加入30ml无菌种子培养基混匀，即得。

种子培养：在无菌环境，接种一环斜面菌种至种子培养基，于37℃，150r/min培养16h。

不同浓度寡糖类益生元对地衣芽孢杆菌生长影响：分别在含有低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖浓度分别为0.00％、0.01％、0.05％、0.10％、0.50％、1.00％、5.00％的培养基中精确接入种子液，接种量为1％，置于37℃，150r/min培养，24h后进行测定，结果见表1。

表1益生元对地衣芽孢杆菌BL63516生长影响试验结果(活菌数单位：10⁸cfu/ml)

由上表可以看出，培养24h后的测定结果显示，在试验范围内，每种益生元对地衣芽孢杆菌BL63516都具有增殖作用，且每种益生元对地衣芽孢杆菌的增殖作用与添加量有关。培养基中低聚木糖的添加量为0.30％-0.70％，最适添加量为0.50％；低聚果糖的添加量为0.03％-0.10％，最适添加量为0.05％；低聚异麦芽糖的添加量为0.03％-0.1％和5.00％-10.00％，最适添加量为5.00％；聚葡萄糖的添加量为0.30％-0.70％，最适添加量为0.50％；菊粉的添加量为0.01％-0.10％，最适添加量为0.01％；低聚半乳糖的添加量为0.30％-0.70％，最适添加量为0.50％；大豆低聚糖的添加量为5.00％-10.00％，最适添加量为5.00％。

下面例1-例30是地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物的制剂。各例的组合物中含地衣芽孢杆菌10-20亿/克。

根据地衣芽孢杆菌单次最小有效剂量为5亿的标准，总体控制制剂中寡糖类益生元的用量分别为：低聚木糖的每日最小有效剂量为0.7g，低聚果糖的每日最小有效剂量为3g，低聚异麦芽糖的每日最小有效剂量为10g，聚葡萄糖的每日最小有效剂量为1g，菊粉的每日最小有效剂量为3g，低聚半乳糖的每日最小有效剂量为2g，大豆低聚糖的每日最小有效剂量为2g。

实施例1

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg(每克活菌粉中含活菌300亿，下同)，低聚木糖120Kg，微晶纤维素150Kg，淀粉25Kg，低取代羟丙基纤维素17.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10亿。

实施例2

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，低聚木糖150Kg，糊精75Kg，淀粉70Kg，羧甲基淀粉钠14Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入4％羟丙基甲基纤维素适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉3.5Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.21亿。

实施例3

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，低聚木糖120Kg，预胶化淀粉120Kg，微晶纤维素65Kg，交联聚维酮14Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，直接压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.86亿。

实施例4

取地衣芽孢杆菌活菌粉60Kg，低聚异麦芽糖120Kg，微晶纤维素120Kg，乳糖60Kg，低取代羟丙基纤维素20Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入10％淀粉浆适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入微粉硅胶1.2Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌17.5亿。

实施例5

取地衣芽孢杆菌活菌粉60Kg，低聚异麦芽糖150Kg，淀粉120Kg，糊精70Kg，微晶纤维素66Kg，交联羧甲基纤维素钠17Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入1％羧甲基纤维素钠适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉8Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌18.25亿。

实施例6

取地衣芽孢杆菌活菌粉60Kg，聚葡萄糖120Kg，预胶化淀粉140Kg，微晶纤维素40Kg，乳糖13Kg，交联羧甲基淀粉钠15Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入硬脂酸镁2Kg，混合均匀后，直接压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌17亿。

实施例7

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，聚葡萄糖120Kg，微晶纤维素70Kg，甘露醇83Kg，交联聚维酮28Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有0.035Kg日落黄的4％聚维酮K30适量制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥，32目筛整粒，加入桔味香精0.35Kg，甜菊甙0.105Kg，交联羧甲基纤维素钠10.5Kg，硬脂酸镁1.75Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.9亿。

实施例8

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，聚葡萄糖150Kg，乳糖20Kg，甘露醇80Kg，淀粉20Kg，交联羧甲基淀粉钠24.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有0.04Kg柠檬黄的3％羟丙基甲基纤维素适量制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥，32目筛整粒，加入柠檬香精0.35Kg，糖精钠0.07Kg，低取代羟丙基纤维素17.5Kg，滑石粉7Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.4亿。

实施例9

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，预胶化淀粉75Kg，甘露醇90Kg，乳糖20Kg，交联羧甲基纤维素钠13.5Kg，日落黄铝色淀0.07Kg，阿斯帕坦0.175Kg，橘味香精0.35Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，直接压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12亿。

实施例10

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，微晶纤维素70Kg，硫酸钙45Kg，甘露醇40Kg，交联羧甲基纤维素钠28Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有0.035Kg苹果绿的2％羟丙基甲基纤维素适量制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥，32目筛整粒，加入苹果香精0.35Kg，0.07Kg甜蜜素，低取代羟丙基纤维素10.5Kg，微粉硅胶1.05Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.29亿。

实施例11

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，菊粉150Kg，预胶化淀粉80Kg，硫酸钙24Kg，乳糖16.5Kg，交联羧甲基淀粉钠24.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有0.035Kg苹果绿的2％聚维酮K30适量制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥，32目筛整粒，加入木瓜香精0.35Kg，甜菊甙0.14Kg，低取代羟丙基纤维素17.5Kg，硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.06亿。

实施例12

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，菊粉120Kg，微晶纤维素75Kg，甘露醇60Kg，预胶化淀粉40Kg，交联羧甲基纤维素钠14Kg，低取代羟丙基纤维素10Kg，柠檬黄铝色淀0.07Kg，阿斯帕坦0.0875Kg，杏味香精0.35Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，直接压片，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.08亿。

实施例13

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，低聚半乳糖120Kg，微晶纤维素70Kg，淀粉55Kg，甘露醇50Kg，低取代羟丙基纤维素17.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，压片，以尤特奇L100-55为包衣材料，包肠溶衣。包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.09亿。

实施例14

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，低聚半乳糖150Kg，微晶纤维素70Kg，糊精44Kg，甘露醇35Kg，交联羧甲基纤维素钠13.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入3％羟丙基甲基纤维素适量制软材，20目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，压片，以雅克宜930为包衣材料，包肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.43亿。

实施例15

取地衣芽孢杆菌活菌粉30Kg，低聚半乳糖120Kg，预胶化淀粉115Kg，微晶纤维素70Kg，交联聚维酮14Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，直接压片，以欧巴代II为包衣材料，包肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.29亿。

实施例16

取地衣芽孢杆菌活菌粉4Kg，低聚半乳糖24Kg，甘露醇43.64Kg，乳糖21.82Kg，低取代羟丙基纤维素3Kg，甜菊甙0.04Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有柠檬黄0.01Kg的3％聚维酮K30适量制软材，18目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5Kg，混合均匀后，装袋即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.12亿。

实施例17

取地衣芽孢杆菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖30Kg，蔗糖34.65Kg，淀粉25.52Kg，羧甲基淀粉钠4Kg，阿司帕坦0.05Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有苋菜红0.01Kg的8％淀粉浆适量制软材，18目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入微粉硅胶0.3Kg，混合均匀后，装袋即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.36亿。

实施例18

取地衣芽孢杆菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖24Kg，乳糖43.3Kg，微晶纤维素21.7Kg，交联羧甲基纤维素钠2Kg，粉碎过80目筛混合均匀，加入含有日落黄0.01Kg的1％羧甲基纤维素钠适量制软材，18目筛制湿颗粒，40℃干燥，18目筛整粒后，以雅克宜930MP为包衣溶液进行包衣，向颗粒中加入滑石粉3.0Kg，糖精钠0.03Kg，混合均匀后，装袋即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.16亿。

实施例19

取地衣芽孢杆菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖37Kg，乳糖35.75Kg，糊精23.83Kg，淀粉11.92Kg，粉碎过100目筛混合均匀后，以雅克宜93F为包衣液进行粉末包衣，向颗粒中加入硬脂酸镁1.5Kg，甜蜜素0.05Kg，混合均匀后，装袋即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.48亿。

实施例20

取地衣芽孢杆菌活菌粉4Kg，大豆低聚糖24Kg，粉碎过200目筛，山梨醇10Kg，乳糖45Kg，羟丙基甲基纤维素3Kg，阿拉伯胶10Kg，阿司帕坦0.05Kg，粉碎过100目筛，混合均匀后，以2％羟丙基纤维素制软材，24目筛制湿颗粒，40℃干燥，20目筛整粒后，加入0.3Kg的微粉硅胶，混合均匀后，装袋即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.30亿。

实施例21

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚果糖12Kg，乳糖7.8Kg，淀粉3.9Kg，硬脂酸镁0.3Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.81亿。

实施例22

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚果糖15Kg，微晶纤维素5.85Kg，乳糖2.9Kg，微粉硅胶0.25Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.8亿。

实施例23

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚异麦芽糖12Kg，微晶纤维素7.2Kg，乳糖3.5Kg，低取代羟丙基纤维素1.25Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入2％羧甲基纤维素钠适量制软材，24目筛制湿颗粒，40℃干燥，24目筛整粒后，向颗粒中加入微粉硅胶0.075Kg，混合均匀后，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌13.2亿。

实施例24

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚异麦芽糖15Kg，淀粉3.43Kg，糊精1.72Kg，羧甲基淀粉钠0.75Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入2％羟丙基甲基纤维素适量制软材，24目筛制湿颗粒，40℃干燥，24目筛整粒后，向颗粒中加入硬脂酸镁0.1Kg，混合均匀后，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌14亿。

实施例25

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚果糖12Kg，微晶纤维素7.1Kg，乳糖3.55Kg，交联羧甲基纤维素钠0.75Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入3％聚维酮K30适量制软材，挤出-滚圆法制微丸，40℃干燥，回收24-32目的微丸，向微丸中加入硬脂酸镁0.1Kg，混合均匀后，装入胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌13.84亿。

实施例26

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚木糖12Kg，糊精4.55Kg，微晶纤维素7.2Kg，硬脂酸镁0.25Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.6亿。

实施例27

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚木糖15Kg，淀粉6Kg，乳糖3Kg，微粉硅胶0.075Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克含地衣芽孢杆菌不低于12.1亿。

实施例28

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚木糖12Kg，微晶纤维素5.7Kg，淀粉2.8Kg，羧甲基淀粉钠0.5Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入3％羟丙基纤维素适量制软材，24目筛制湿颗粒，40℃干燥，24目筛整粒后，向颗粒中加入微粉硅胶0.05Kg，混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.6亿。

实施例29

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚木糖15Kg，淀粉3.4Kg，蔗糖1.7Kg，低取代羟丙基纤维素0.75Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入8％淀粉浆适量制软材，24目筛制湿颗粒，40℃干燥，24目筛整粒后，向颗粒中加入硬脂酸镁0.1Kg，混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克含地衣芽孢杆菌不低于12.3亿。

实施例30

取地衣芽孢杆菌活菌粉1Kg，低聚木糖12Kg，微晶纤维素8.01Kg，乳糖2.67Kg，交联聚维酮0.75Kg，粉碎过80目筛混合均匀后，加入4％羟丙基甲基纤维素适量制软材，挤出-滚圆法制微丸，40℃干燥，回收24-32目的微丸，以雅克宜93F为包衣材料，包肠溶衣，得到肠溶微丸，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.8亿。

本发明组合物片剂的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，加入助流剂(其中分散片和口腔崩解片还加入了矫味剂及崩解剂)混合均匀，压片。

该组合物直压片的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂、粘合剂，其中分散片和口腔崩解片还加入了矫味剂及着色剂，粉碎过筛混合均匀后，加入助流剂混合均匀，压片。

该组合物肠溶片剂的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，加入助流剂混合均匀，压片，包肠溶衣。

该组合物颗粒剂的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，加入助流剂混合均匀，包装即得。

该组合物肠溶颗粒剂的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，包肠溶衣，加入助流剂混合均匀，包装即得。

该组合物(肠溶)胶囊剂的制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂，粉碎过筛后，加入助流剂混合均匀，装入(肠溶)胶囊。

该组合物(肠溶)胶囊剂还可以通过以下方法：①按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，加入助流剂混合均匀，装入(肠溶)胶囊。②按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖、稀释剂、崩解剂，粉碎过筛混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，挤出-滚圆法制丸，回收24-32目微丸，加入助流剂混合均匀，装入(肠溶)胶囊。

该组合物干混悬剂制备方法：按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、寡糖过200目筛，稀释剂、助悬剂、矫味剂过100目筛，混合均匀后，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，加入助流剂混合均匀，包装即得。

Claims (8)

1、一种地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元，其特征在于将地衣芽孢杆菌药用活菌粉与寡糖类益生元组合；地衣芽孢杆菌药用活菌粉中含活菌约300亿/克；寡糖类益生元包括低聚木糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖、菊粉、低聚半乳糖、大豆低聚糖；地衣芽孢杆菌活菌粉与寡糖类益生元重量比为1∶1-76，优选1∶4-40。

2、根据权利要求1所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元，其特征在于其中的每种益生元对地衣芽孢杆菌都具有增殖作用，且每种益生元对地衣芽孢杆菌的增殖作用与添加量有关，益生元添加量占培养基的重量百分比是：0.01-10.00％；种子培养基：牛肉粉0.5％、蛋白胨1％、氯化钠0.5％，调pH至8.5；培养基中低聚木糖的添加量为0.30％-0.70％，低聚果糖的添加量为0.03％-0.10％，低聚异麦芽糖的添加量分别为0.03％-0.1％和5.00％-10.00％，聚葡萄糖的添加量为0.30％-0.70％，菊粉的添加量为0.01％-0.10％，低聚半乳糖的添加量为0.30％-0.70％，大豆低聚糖的添加量为5.00％-10.00％。

3、根据权利要求1所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元，其特征在于培养基中低聚木糖的最适添加量为0.50％；低聚果糖的最适添加量为0.05％；低聚异麦芽糖的最适添加量为5.00％；聚葡萄糖的最适添加量为0.50％；菊粉的最适添加量为0.01％；低聚半乳糖的最适添加量为0.50％；大豆低聚糖的最适添加量为5.00％。

4、一种如权利要求1所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元的组合物，其特征在于合生元组合物中地衣芽孢杆菌药用活菌粉、寡糖类益生元和辅料各组分重量百分比分别为：地衣芽孢杆菌药用活菌粉1.25-5％、益生元5-95％，优选20-50％、稀释剂30-65％、粘合剂1-20％、崩解剂1-15％、润滑剂0.1-3％、包衣剂1-10％、矫味剂0.01-0.1％、着色剂0.0001-0.001％、助悬剂0.1-15％。

5、根据权利要求4所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物，其特征在于辅料中的稀释剂是指乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、糊精、交联聚维酮、蔗糖、无机盐中一种或几种；粘合剂是指丙烯酸树脂、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；崩解剂为甲基纤维素、聚维酮、变性淀粉、羟乙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素的一种或几种；润滑剂是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂是指二氧化钛、丙烯酸树脂、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代系列，肠溶衣包衣剂中的一种或几种；矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂是指山梨糖、木糖、木糖醇、甘油、甘草酸二钠、甘露醇、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖、果糖、甜精、糖精钠、甜菊糖甙、甜蜜素、葡萄糖、蔗糖、阿司帕坦等中一种或几种；芳香剂是指小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、柠檬油、柠檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠萝香精、木瓜香精、薄荷油、橙皮油、苹果香精、橘味香精、杏味香精等中的一种或几种；着色剂是指苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、姜黄、山栀子、胡萝卜素、松叶兰、乌饭树叶、叶绿酸铜钠盐、焦糖、氧化铁、苹果绿、苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄G、日落黄、亮兰、苋菜红色淀、胭脂红色淀、柠檬黄色淀、日落黄色淀等中的一种或几种；助悬剂是指甘油、糖浆、山梨醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、植物多糖、卡波姆、聚维酮、聚乙烯醇、葡萄糖、丙烯酸钠、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硅酸盐类等中的一种或几种。

6、根据权利要求4所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物，其特征在于每克组合物中含地衣芽孢杆菌活菌数为5-25亿，优选10-20亿。

7、一种如权利要求4所述的地衣芽孢杆菌与寡糖类益生元的合生元组合物的制剂，包括口服和外用剂，其特征在于按常规工艺将地衣芽孢杆菌药用活菌粉、寡糖类益生元和辅料制备成口服普通片剂、口腔崩解片剂、分散片剂、肠溶片剂，颗粒剂、肠溶颗粒剂，胶囊剂、肠溶胶囊剂，干混悬剂，外用片剂。

8、一种如权利要求7所述的合生元组合物制剂的用量，其特征在于制剂中寡糖类益生元的用量分别为：低聚木糖的每日最小有效剂量为0.7g，低聚果糖的每日最小有效剂量为3g，低聚异麦芽糖的每日最小有效剂量为10g，聚葡萄糖的每日最小有效剂量为1g，菊粉的每日最小有效剂量为3g，低聚半乳糖的每日最小有效剂量为2g，大豆低聚糖的每日最小有效剂量为2g。