KR100561025B1 - 직접 타정법에 의해 제조되며 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라미프릴 및 안정화제로서 과립형 탄산칼슘을 라미프릴 1 중량부에 대하여 탄산칼슘 2 내지 12 중량부 함유하고 직접 타정에 의해 제조되는 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제에 관한 것이다.

본 발명은 분해 되기 쉬운 라미프릴 제제의 보관 과정 중 발생하는 라미프릴의 함량 감소를 효과적으로 개선하여 유효함량을 90% 이상 유지할 수 있다.

라미프릴, 탄산칼슘, 직접 타정

Description

직접 타정법에 의해 제조되며 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제{Stable ramipril tablets to be manufactured by direct compression}

도 1은 시뮬레이션 조건(60℃) 하에서 실시예 2 내지 9에서 제조된 정제의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 안정화제로서 과립형 탄산칼슘을 과량 함유하며 직접 타정법에 의해 제조되는 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제에 관한 것이다.

일반적으로 의약품의 약효를 일정 수준으로 확보할 수 있는 기간을 유효기간(shelf life)이라 하며, 이는 통상 90% 이상의 활성성분 함량을 유지할 수 있는 기간으로 정의되고 있다(제제학, 1995, 대한약학회 약제학분과회).

그러므로 의약품은 그 유효기간 중에 적절한 보관조건하에서 적어도 90% 이상 활성물질 함량이 유지되어 유효성을 담보할 수 있도록 안정성 평가기준에 적합 하게 제제화 되어야 한다.

라미프릴(Ramipril)은 안지오텐신전환효소(Angiotensin converting enzyme; 이하 'ACE'라 한다) 억제제로서 다양한 병인의 고혈압을 치료하는데 사용되는 약리활성물질이다. 라미프릴은 스피라프릴(Spirapril), 에날라프릴(Enalapril), 퀴나프릴(Quinapril) 등 다른 ACE 억제제와 마찬가지로 경구 투여하는 것이 바람직하며, 개개인에 따라 투여용량을 조절할 수 있고 환자가 복용하기 용이한 장점을 들어 특히, 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 투여형태로 제공되고 있다.

그러나 라미프릴은 제제에 포함되는 보조제의 종류, 제제화 공정에 필요한 환경요인(예; 습식과립 제조법 등) 또는 보관 환경요인(예; 수분, 온도 등), 제조공정에 따른 기계적 응력 등 다양한 원인으로 인해 약리활성물질이 약제학적 투여형태에서 쉽게 디케토피페라진(내부환화생성물) 및 이산(에스테르 가수분해 생성물)으로 쉽게 분해 되는 제제안정성의 문제를 가지고 있다.

이러한 제제안정성의 문제들을 해결하기 위해 다수의 발명들이 라미프릴, 또는 이를 포함하는 ACE 억제제의 안정화제에 초점을 두어 보관 안정성이 증진되도록 제제화 하려는 시도가 이루어졌다.

유럽특허원 제264,888호에는 아스코르브산 단독 또는 아스코르브산과 푸마르산, 말레산 및 시트르산 혼합물을 안정화제로 사용하여 ACE 억제제의 안정화 방법을 개시하고 있고,

대한민국 특허등록 제227156호에는 안정화제로서 몇몇 산 공여체를 이용한 ACE 억제제 함유 약학조성물이 공지되어 있으며,

미국특허 제4,743,450호에는 알칼리 또는 알칼리 토금속염과 당류의 결합물을 안정화 성분으로 사용하여 ACE 억제제를 안정화 시키는 방법이 공지되어 있다.

한편, 대한민국 특허등록 제12267호에는 라미프릴 등 활성물질을 중합체성 막 형성제로 보호 피복시키고 활성물질을 포함하는 제제의 pH를 약산 내지 약 알칼리성의 범위(5.5내지 8.0)가 되도록 설정함으로서 보관안정성이 증진된 라미프릴 함유 정제를 얻을 수 있음을 기재하고 있다.

그러나 상기 선행기술들은 모두 약리활성성분인 라미프릴을 포함하는 혼합물에 수분을 첨가하여 과립을 제조하고, 함유된 수분을 추가적인 건조 공정을 통해 제거하는 방법 즉, 습식 과립을 통한 제조방법을 채택하여 라미프릴 제제의 안정화 방법을 제시한 것으로서, 상기 선행기술들은 제조공정 자체에 약리활성성분인 라미프릴의 분해를 촉진시킬 수 있는 온 · 습도에 의한 제제안정성의 문제점을 내포하고 있으며, 상기 대한민국 특허등록 제12267호에는 상기 선행기술에 의한 라미프릴 함유 제제는 온 · 습도의 영향에 의해 제제안정성이 현저히 감소된다고 기재하고 있다.

온 · 습도에 불안정한 약리활성물질은 제조공정 중 열 및 수분이 가해지지 않는 직접 타정법(direct compression)에 의한 제제화가 가장 바람직하다.

그런데 제제화를 위한 방법 중 직접 타정법은 주성분 함량이 적은 경우에 주로 사용되는 방법으로, 흐름성(Flowability), 압축성(Compressibility), 경도(Harndness) 등 약제학적 성질이 뛰어난 부형제를 선택하여 주성분과 혼합하는 조건을 필요로 하고, 첨가 부형제의 약제학적 성질이 약리활성물질에 대하여 미치는 영향이 미미하여야 선호될 수 있는 방법이다. 그러나 라미프릴과 같은 약리활성물질은 온 · 습도에 의해서 뿐만 아니라 첨가되는 부형제 등의 물리화학적 성상에 의해서도 제제안정성에 큰 영향을 미치는바 아직 직접 타정법에 의한 제제가 개발되지 못하고 있다.

본 발명자들은 상기 미국특허 제4,743,450호에 ACE 억제제를 안정화 시키는 방법으로 개발 가능성이 제시되어 있는 알칼리 또는 알칼리토금속염 중에서 라미프릴 제제에 적용하여 직접 타정법에 의한 제제안정성을 증진시킬 수 있는 안정화제 개발을 연구하던 중에 탄산칼슘은 그 중 뛰어난 안정성을 갖는 것임을 알게 되었다.

그러나 직접 타정법으로 제조시 탄산칼슘은 지나치게 미세한 분말성 입자인 물리적 성질로 인하여 슬리핑(slipping)상 미만의 흐름성을 보이므로 정제 내에 연속적이면서도 오차가 적은 투입이 어려워 직접 타정법에 의한 정제로의 생산화에는 부적절하였다.

이에 본 발명자들은 거듭된 연구 끝에 과량의 탄산칼슘을 과립형으로 제조하여 혼합함으로써 직접 타정법으로 제제화 하더라도 슬럼핑(slumping) 이상의 흐름성을 확보할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 분해되기 쉬운 라미프릴이 가지는 제제의 보관 과정 중 발생하는 제품의 함량감소를 효과적으로 개선하여 유효함량이 90% 이상 유지될 수 있는 직접 타정법에 의해 제조되는 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제를 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 안정화제로서 과량의 과립형 탄산칼슘을 사용함으로써 활성물질인 라미프릴의 보관안정성이 증진된 정제를 제공한다.

또한 본 발명은 직접 타정법에 의해 제조함으로써 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제를 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

일반적으로 직접 타정법으로 제조되는 정제, 캡슐제 등의 약제학적 제형으로 제조되는 제제는 질량편차(weight variation)를 최대한 낮게 하여야 하므로 약물의 조성은 뛰어난 흐름성을 지니고 있어야 한다.

약물 조성의 흐름성 판단 척도에는 여러 가지 평가 방법이 있으나 가장 최근 도입되고 있는 개념은 회전드럼(rotating drum) 내에서 혼합물을 회전시켜 그 혼합물의 운동성을 평가하는 방법이다(Chemical Engineering Science, 51, 1996, p. 4167-4181; AAPS PharmSciTech, 1(3), 2000, article 21).

상기 방법은 혼합물의 흐름성을 하기에 도시되어 있는 바와 같이 롤링(rolling), 슬럼핑(slumping), 슬리핑(slipping), 캐스캐이딩(cascading), 카타락팅(cataracting), 센트리퓨징(centrifuging)의 6가지로 대별하고 있으며 순차적으로 흐름성이 더욱 악화되는 성상으로 기재하고 있다. 상기 문헌에서는 롤링(rolling) 또는 적어도 슬럼핑(slumping)에 해당하는 흐름성이 확보되어야만 생산에 지장이 없는 흐름성으로 판단하고 있다.

본 발명은 과량의 탄산칼슘을 과립형으로 제조하여 혼합함으로써 직접 타정법으로 제제화가 가능하며, 직접 타정법에 의해 제조되더라도 슬럼핑(slumping) 이상의 흐름성을 확보할 수 있으며, 특히 과립형 탄산칼슘은 80메쉬(177㎛) 이상의 입자가 90% 이상인 상태로 첨가되면 직접 타정이 가능한 슬럼핑(slumping) 또는 롤 링(rolling) 상 흐름성을 갖게 되어 제형 내 충전을 원활하게 할 수 있다.

본 발명은 과립형 탄산칼슘을 라미프릴 1 중량부에 대하여 탄산칼슘 2 내지 12 중량부를 함유하며, 바람직하게는 4 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 8 중량부 함량을 포함한다.

상기 탄산칼슘은 상용 과립형 탄산칼슘(예. 상품명: Vivapress, JRS사, 미국)을 사용하거나 탄산칼슘 단독 또는 탄산칼슘에 약학적으로 허용가능한 첨가제 즉, 부형제, 붕해제, 활제 등을 첨가하여 통상의 과립제조 방법에 의해 제조된 것을 사용할 수 있다.

본 발명은 ACE 억제제인 라미프릴은 정제 1정당 2.5mg 내지 10mg을 함유한다.

또한 본 발명은 약리활성물질인 라미프릴 및 안정화제인 과립형 탄산칼슘의 합계량은 조성물 총 중량의 15%(w/w) 이상 65%(w/w)이하를 차지한다.

다른 한편, 본 발명자들은 라미프릴의 경우 시뮬레이션 조건인 60℃에서 2주 경과 뒤의 결과가 ICH guideline에서 제시하고 있는 가속시험 6개월경과 시의 안정성 시험 결과와 밀접한 상관성을 가지고 있음을 확인하였고 상기 시뮬레이션 조건에서 2주 경과 시까지 90% 이상의 함량을 유지할 경우 가속시험 6개월경과 시에도 그 이상의 함량을 담보할 수 있음을 확인하였다.

본 발명은 약제학 분야에서 직접 타정법에 의해 제조되는 통상적으로 사용되 는 임의의 성분들인 부형제, 붕해제, 활택제 등을 함유할 수 있다.

상기 부형제는 미결정셀룰로오스 및 락토오스 1 : 3 혼합과립(예. 상품명: 셀락토오스(Cellactose), Meggle 사, 독일), 미결정셀룰로오스, 락토오스 또는 직타용 락토오스(예. 상품명: 플로우락(FlowLac), Meggle 사, 독일), 만니톨 등이 있고, 미결정셀룰로오스 및 락토오스 1 : 3 혼합과립, 직타용 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다.

또한 본 발명에 사용되는 붕해제는 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로스소디움 등이 있으며, 활택제는 탈크, 스테아린 푸마르산 나트륨, 스테아린산 또는 그의 염 등이 있다. 기타 성분들로 착색제, 산화방지제 등이 상기 정제에 함유될 수 있다.

본 발명에 따른 라미프릴, 안정화제로서 과립형 탄산칼슘 및 부형제 총 중량은 정제 총 중량 대비 99%를 초과하지 않는다.

본 발명은 탄산칼슘을 롤러컴팩터 등을 이용하여 과립으로 제조하고, 라미프릴 및 라미프릴 1 중량부에 대하여 과립형 탄산칼슘을 2 내지 12 중량부 혼합하여 직접 타정함으로서 보관안정성이 증진된 정제의 제조방법을 제공한다,

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다.그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1> 과립형 탄산칼슘의 제조

탄산칼슘 300g을 24메쉬 체가 장착된 롤러컴팩터에 주입하여 80메쉬 이상의 과립 입자를 제조하였다.

<실시예 2> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 5 mg, 셀락토오스80 81.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg을 혼합한 후, 활택제로서 탈크 및 스테아린푸마르산나트륨을 각각 1 mg 및 2 mg을 넣고 추가로 혼합하여 연속타정기(Erweka, 독일)를 이용하여 장경 8.1mm, 단경 4.1mm의 장방형 정제를 제조하였다.

<실시예 3> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 10 mg, 셀락토오스80 76.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<실시예 4> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 20 mg, 셀락토오스80 66.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<실시예 5> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 30 mg, 셀락토오스80 56.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<실시예 6> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 40 mg, 셀락토오스80 46.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<실시예 7> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 50 mg, 셀락토오스80 36.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조 하였다.

<실시예 8> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 60 mg, 셀락토오스80 26.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<실시예 9> 정제의 제조

라미프릴 5mg, 실시예 1에서 제조된 과립형 탄산칼슘 65 mg, 셀락토오스80 21.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg, 탈크 1mg, 및 스테아린푸마르산나트륨을 2 mg을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

<비교예 1> 라미프릴 및 분말 탄산칼슘을 함유하는 조성물의 제조

라미프릴 5mg, 분말형 탄산칼슘 30 mg, 셀락토오스80 56.97mg, 크로스카멜로스소디움 5 mg, 적색산화철 0.03 mg을 혼합한 후, 활택제로서 탈크 및 스테아린푸마르산나트륨을 각각 1 mg 및 2 mg을 넣고 추가로 혼합하여 라미프릴 및 분말 탄산칼슘을 함유하는 조성물을 제조하였다.

<시험예 1> 정제의 제조시험

실시예 5에서 타정기에 의해 정제로 제조되기 전의 혼합 조성물과 비교예 1에서 제조된 조성물을 회전드럼(rotating drum) 내에서 회전시켜 흐름성을 알아보았다. 또한, 연속타정기(Erweka, 독일)를 이용하여 정제로 제조가 가능한지도 알아보았다.

하기 표 1에 의하면 실시예 5는 정제로 제조 가능한 슬럼핑(slumping) 또는 롤링(rolling)의 흐름성을 나타내어 쉽게 정제로 제조할 수 있었다. 그러나 비교예 1은 최종 혼합물이 매우 불량한 슬리핑(slipping) 흐름성을 나타내었으며 이로 인해 제형 내 적량의 투입이 어려워 정제로의 생산이 불가능하였다.

	실시예 5	비교예 1
최종 혼합물의 흐름성 상태	slumping 또는 rolling	slipping
직접타정에 의한 생산 (정제화)	원활	불가

<시험예 2> 시뮬레이션 조건에서 정제의 안정성시험

라미프릴의 경우, 시뮬레이션 조건인 60℃에서 2주 경과 뒤의 결과가 ICH guideline에서 제시하고 있는 가속시험 6개월경과 시의 안정성 시험 결과와 밀접한 상관성을 가지고 있다.

그러므로 시뮬레이션 조건에서 2주 경과 시까지 90% 이상의 함량을 유지할 경우 가속시험 6개월경과 시에도 그 이상의 함량을 담보할 수 있으므로, 60℃를 시험조건으로 설정하고 상기 실시예 2 내지 9 에서 제조된 정제들을 노출시킨 뒤 2주 후 각 정제의 함량을 확인하는 안정성 시험을 실시하였다.

안정성 시험 결과, 실시예 2 내지 실시예 9 에서 제조된 정제는 각각 약 13.5%, 약 9.9%, 약 6.6%, 약 6.1%, 약2.6%, 약 6.1%, 약 9.3% 및 약 11.2%의 함량감소를 나타내었다(표 2).

따라서 본 발명의 정제는 탄산칼슘이 직접 타정에 부적합한 물질임에도 안정화제로서 과립형 탄산칼슘을 라미프릴 1 중량부에 대하여 2 내지 12 중량부 함유하고, 직접 타정법으로 정제를 제조한 것으로서 활성물질 함량 기준인 90% 이상으로 라미프릴 함량이 유지될 수 있음을 확인하였다.

	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
초기(mg)	100	100	100	100	100	100	100	100
2주+60℃ (mg)	86.5	90.1	93.4	93.9	97.4	93.9	90.7	88.8
함량 감소량(%)	13.5	9.9	6.6	6.1	2.6	6.1	9.3	11.2

본 발명은 안정화제로서 과립형 탄산칼슘을 사용하여 직접 타정함으로서 보조제의 종류, 온습도, 기계적 응력 모두로 인한 라미프릴의 불안정성을 효과적으로 극복하여 장기간 보관중에도 유효함량이 90% 이상 유지될 수 있는 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제를 제공한다.

Claims (6)

1. 삭제
2. 삭제
3. 라미프릴 및 안정화제로서 80메쉬 이상 입자 크기의 과립을 90% 이상 함유하는 과립형 탄산칼슘을 포함하며, 라미프릴 1 중량부에 대하여 상기 과립형 탄산칼슘 8 중량부로 하여 직접타정에 의해 제조되는 보관안정성이 증진된 라미프릴 정제.
4. 삭제
5. 삭제
6. 직접타정에 의해 제조되는 라미프릴 정제 제형에 있어서, 탄산칼슘 80메쉬 이상 입자 크기의 과립을 90% 이상 함유하도록 과립형 탄산칼슘을 안정화제로서 사용함을 특징으로 하는 라미프릴 정제의 안정화 방법.