KR100464592B1

KR100464592B1 - 포타슘시트레이트를 함유한 왁스 매트릭스 타입의 정제와그의 조성물

Info

Publication number: KR100464592B1
Application number: KR10-2001-0019831A
Authority: KR
Inventors: 남봉길; 이범진
Original assignee: 주식회사 한국팜비오
Priority date: 2001-04-13
Filing date: 2001-04-13
Publication date: 2004-12-31
Also published as: KR20010067999A

Abstract

본 발명은 potassium citrate를 주제로 요로결석, 통풍, 신세뇨관 산증을 효과적으로 치료할 수 있는 서방형 고형제 (sustained release type)인 wax matrix 제형과 그의 조성물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 potassium citrate를 서방형 고형제로 제조하는데 potassium citrate를 서서히 용출시키기 위해 carnauba wax와 같은 왁스 매트릭스 물질내에 약물을 매입시켜 고형제제로 제제화하여 복용시 위에서의 자극을 최소화하고 또한 복용 횟수를 줄일 수 있는 제형 및 그의 조성물에 관한 것이다.

본 방법에는 주성분으로 potassium citrate 540∼1080mg과, 왁스 매트릭스로서 carnauba wax 100∼200mg, 할택제로 stearyl alcohol 70∼140mg, stearic acid 30∼60mg를 사용하여 제조시 부형제의 종류와 함량 비율, 입자 크기에 의해 주성분의 용출률이 USP 규격에 적합하도록 하는 wax matrix tablet의 제조 및 그의 조성물을 포함한다.

Description

포타슘시트레이트를 함유한 왁스 매트릭스 타입의 정제와 그의 조성물 {The wax matrix tablet containing potassium citrate and its composition}

본 발명은 potassium citrate를 주성분으로 하는 요로결석, 통풍, 신세뇨관 산증을 효과적으로 치료할 수 있는 서방형 고형제 (sustained release type)인 wax matrix tablet과 그의 조성물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 potassium citrate의 서방형 고형제로 제조하는데 potassium citrate를 서서히 용출시키기 위해 carnauba wax와 같은 왁스 매트릭스 물질내에 약물을 매입시켜 고형제제로 제제화하여 복용시 위에서의 자극을 최소화하고 또한 복용 횟수를 줄일 수 있는 제형 및 그의 조성물에 관한 것이다.

Potassium citrate는 경구투여후 30분 이내에 대부분이 위에서 흡수되므로 위장장애가 많고 또한 그 작용 시간이 매우 짧아 복용 횟수가 많은 불편함이 있다. 그래서 USP (U.S. Pharmacopeia)에는 서방형 제제로서 시간에 따라 potassium citrate가 일정하게 용출되도록 규격화하였다.

Potassium citrate는 경구투여후 흡수되어 뇨를 알칼리화 시키고 뇨의 citrate 수치를 상승시켜 요로결석의 생성저해제인 citrate를 뇨중 역할을 강화시켜 주는 약물로서, 본 발명의 출원인이 선출한 국내특허 출원번호 제10-1999-39110호 발명의 명칭 : 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제의 제조방법과 또 다른 국내특허 출원번호 제 10-2000-0033860호 발명의 명칭 : 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 미립제형의 제조방법에서 보여주는 바와 같이 액제와 분말제형으로 사용되고 있었다. 그러나 이러한 제제는 상기한 바와 같이 주 약물의 작용시간이 짧아 하루 4번 복용하여야 하는 불편함이 있고 또한 그 복용량도 상당히 많았다. 또한 주 약물이 대부분 위에서 흡수되어 위장장애를 일으키는 주 원인으로 작용하고 있으나 현재까지는 본 제제를 서방화하기 위한 USP의 규준에 부합된 정제를 생산할 수 없었다.

한편, 본 발명에 사용한 왁스매트릭스 제제인 카르나우바왁스는 기존의 마이크로캡슐이나 정제의 시광제로 주로 사용하고 있으며 현재까지는 용출 속도를 조절하기 위한 부형제로 사용된 예는 없다.

상기와 같은 종래의 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명자는 이러한 필요성에 따라 potassium citrate를 함유한 wax matrix type 정제를 설계하여, 왁스와 기타 부형제의 조성물 비율에 따라 정제 중 약물의 용출이 서서히 일어나도록 하고 또한 약물함량, 칼륨함량 및 용출률이 USP규준에 부합되는 정제를 제조하는 것을 개발,완료함으로써 요로결석 환자들의 위장장애를 최소화하고 복용이 더욱 편리하도록 제형을 서방화하는데 성공하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 potassium citrate를 주성분으로, carnauba wax를 왁스 매트릭스 성분으로서 함유하고, 여기에 부형제 및 활택제 등으로 1종 이상의 보조성분을 첨가하여 얻어지는 wax matrix type 제형과 그의 조성물을 제공하는 것이다.

도1은 본 발명의 정제(실시예 1 및 실시예 2)의 용출곡선

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 Potassium citrate(한 분자의 물을 함유하는 유수물임)를 함유한 wax matrix type 정제를 설계하여, 왁스와 기타 부형제의 조성물 비율에 따라 정제 중 약물의 용출이 서서히 일어나도록 하고 또한 약물함량, 칼륨함량 및 용출률이 USP규준에 부합되는 정제를 제조하는 것이다.

본 발명에서 사용되는 왁스 매트릭스로는 carnauba wax 이며 기타 부형제로는 stearyl alcohol, stearic acid, 등이며 제조시 부형제의 종류와 배합 비율 및 입자 크기에 의해 주성분의 용출이 서서히 이루어지도록 하는 서방형 제제인 wax matrix type 정제 제형과 그의 조성물을 포함한다.

본 발명은 결석치료에 효과가 있는 서방형 정제로서 wax matrix type 정제 제형과 그의 조성물로서 특히, 정제 1개당 주성분인 potassium citrate 60∼80중량%를 취하고 여기에 wax matrix 성분으로 carnauba wax 8∼20중량%와 기타 부형제로서 stearyl alcohol 5∼20중량%, stearic acid 1∼10중량%를 사용하여 직타법에 의하여 제조하였다.

표 1. 정제의 처방조성

Formulation	Weight (%)
Potassium citrate	60∼80%
Carnauba wax	8∼20%
Stearyl alcohol	5∼20%
Stearic acid	2∼7%
Total weight	100.00%

본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하기로 한다.

실시예 1.

540mg 의 Potassium citrate와, carnauba wax 100mg을 곱게 분말화하여 stearyl alcohol 70mg, stearic acid 분말 30mg과 골고루 혼합한 후 타정하여 wax matrix type 정제를 제조하였다.

실시예 2.

1080mg 의 Potassium citrate와, carnauba wax 200mg을 곱게 분말화하여 stearyl alcohol 140mg, stearic acid 분말 60mg과 골고루 혼합한 후 타정하여 wax matrix type 정제를 제조하였다.

실험예 1. (정제의 중량 및 경도 측정)

경도측정기로 각 실시예의 정제에 대한 무게 및 경도를 측정하였다.

실험예 2. (정제의 함량측정)

실시예 1 및 실시예 2의 함량을 다음과 같은 방법으로 측정하여 그의 함량율을 계산하였다.

1) potassium citrate 함량시험방법

표준액:

90°C에서 3시간 건조한 citric acid의 무게를 정확히 재고 이를 물에 녹여 ml당 무수 구연산 100mg의 농도를 갖는 용액을 만들었다.

(일반적으로 용출액은 의약품에 따라 정해져 있으며, 대부분 물을 사용하는 경우가 맣습니다, 장용성제제의 경우에는 위액과 장액에서 실험하는 예가 많이 있으나 유로시트라-K의 경우는 서방형 제제이긴 하지만 장용정은 아닙니다, 주성분인 K-citrate가 워낙 용출율이 빨라서 이를 억제하기 위한 서방정으로 1시간 이내(주로 위)에 605이하를 용출해야 하고 (다른 일반적인 성분은 1시간 이내에 60%를 용출한다는 것은 서방의 의미가 아니지만 k-citrate의 경우에는 이러한 시간에 방출되는 것이 서방의 의미가 있습니다.) 3시간(주로 장)이후에 80%이상 용출되도록 하고 있습니다.

시험액:

검체 20개를 취하여 곱게 갈아 가루로 한 후 약 240mg의 정제분말가루를 정확하게 취하고 100ml 용량 플라스크에 넣고 뜨거운 물 약 60ml를 넣어 15분 동안 자동진동장치를 사용하여 흔들어 주었다. 식힌 후 물을 넣어 정확히 100ml로 한 후 여과하고 처음 여액 30ml는 버렸다. 일부 여액은 K함량시험에 사용하였다.

표준선:

표준액 0.6, 0.8, 1.0, 1.2ml를 각각 핏펫팅하여 100ml 용량플라스크에 분리하여 넣고 물을 넣어 100ml로 하였다. 이 용액은 각각 ml당 0.6, 0.8, 1.0, 1.2mg의 무수 구연산을 함유한다. 이하 아래 시험 방법에 따라 시험하였으며 표준액의 각 ml당 농도 (mg)에 대한 흡광도를 플롯하여 표준검량선을 작성하였다.

시험방법:

시험액 1ml를 핏펫하여 적당한 시험관에 넣는다. 비교액으로 물 1.0ml를 다음 시험관에 넣었다. 각 시험관에 1.3ml pyridine과 5.7ml acetic anhydride 를 넣고 voltex stirrer를 사용하여 혼합한 후 즉시 31±1℃의 수욕상에 놓고 33±1min 방치하였다. 각 용액의 흡광도를 주의깊게 측정하면서, 425nm파장, 2.5cm-cell에서 비교액에 대한 흡광도를 결정하였다. 검체 20개에 있는 C₆H₅K₃O₇의 함량(mg)을 다음 공식에 따라 계산한다.

(306.40/192.13)(1000C)

306.40: 무수 구연산칼륨의 분자량

192.13: 무수 구연산의 분자량

C: 표준선으로부터 얻은 무수구연산의 ml당 농도 (mg)

실험예 3. (정제의 용출시험)

본 시험은 USP 중 "Potassium citrate Extended-release Tablets"항의 시험방법중 용출시험항에 따라 다음의 조건으로 실험한다.

용출액: 900ml 물

기구 : 대한 약전 용출시헙법 제2법, 50rpm

용출시간: 30min, 1h, 2h, 3h.

칼륨 stock solution:

105℃에서 2시간 건조시킨 potassium chloride 190.7mg을 물에 녹여 1000ml용량 플라스크에 넣고 물을 넣어 정확히 1000ml 로 하였다. 이 용액은 ml 당 100mg 칼륨을 함유한다.

표준액:

칼륨 stock solution 2, 4, 6, 8ml를 각각 100ml 용량 플라스크에 나누어 넣고 각 플라스크에 2.0ml의 sodium chloride액 (1 in 5)과 1.0ml의 염산을 추가하고 물을 넣어 정확히 100ml로 하였다. 표준액은 각각 ml 당 2, 4, 6, 8mg 의 칼륨을 함유한다.

시험방법:

용출시험법 제2법에 따라 지정 시간에 채취한 용액을 여과하고 용출액을 정량적으로 희석한다. 시험액 2.5ml를 100ml 용량 플라스크에 넣고 sodium chloride액 (1 in 5) 2.0ml 와 염산 1.0ml를 넣고 물을 넣어 혼합한 후 정확히 100ml로 하였다(큰 정제의 경우 위액을 다시 2배 희석). 원자흡광광도계 (potassium hollow-cathode lamp, air-acetylene flame, blank로서 물)를 사용하여, 766.5nm 의 칼륨 방사에서 표준액과 시험액의 흡광도를 동시에 측정하였다. 표준액의 ml당 칼륨의농도mg에 대한 흡광도를 plot하고 4개의 plotted points에 대한 검량선을 만들었다.

이렇게 얻어진 그래프로부터 시험액에 함유된 칼륨의 ml 당 농도(C)를 측정한다. 다음 공식에 의해 C₆H₅K₃O₇의 함량(mg)을 계산하였다.

900F(2.612C)

F: 시험액의 희석배수

2.612: (3 ×K의 원자량)/ C₆H₅K₃O₇의 분자량

C: 시험액 ml 당 칼륨의 농도 (mg)

판정범위:

30분에 용출된 potassium citrate의 함량은 표시량의 46%(Q)이하이고 1시간 후에는 60% (Q`)이어야 하명 3시간 후에는 80%(Q``)이상이어야 한다.

정제의 중량 및 경도 시험결과를 살펴보면,

정제의 중량 및 경도의 측정시험에서 정제의 무게, 형태 및 두께가 다름에 따라 경도가 다르게 나타날 수 있다. 실시예 1의 경우 length와 width 가 각각 15.32mm와 8.27mm이고 실시예 2의 정제는 15.61mm 와 8.70mm 이다. 실시예 1 및 실시예 2 각각에 대한 중량 및 경도에 대한 측정결과는 표 2, 표 3에 표시하였다.

표 2. 실시예 1의 중량 및 경도

No	중량(mg)	Width(mm)	경도(N)	No	중량(mg)	Length(mm)	경도(N)
1	784.6	8.24	67	6	789.2	15.31	65
2	753.8	8.25	66	7	783.9	15.38	72
3	743.4	8.35	57	8	767.1	15.3	76
4	755	8.24	53	9	789.9	15.32	79
5	756.7	8.29	59	10	778.9	15.3	75
Mean	758.7	8.27	60.4	Mean	781.7	15.32	73.4
SD	15.4	0.05	5.9	SD	9.2	0.03	5.3

*** width는 짧은 방향으로의 길이, length는 긴 방향으로의 길이

표 3. 실시예 2의 중량 및 경도

No	중량(mg)	Width(mm)	경도(N)	No	중량(mg)	Length(mm)	경도(N)
1	1443.9	8.68	350	6	1505.2	15.55	110
2	1491.1	8.77	342	7	1493.4	15.58	129
3	1482.2	8.61	335	8	1517.3	15.67	116
4	1521.4	8.69	347	9	1480.3	15.61	115
5	1534.1	8.75	340	10	1445.2	15.65	123
Mean	1494.54	8.7	342.8	Mean	1488.28	15.61	118.6
SD	3541	0.03	5.9	SD	27.72	0.05	7.4

potassium citrate의 함량시험을 살펴보면,

실시예 1 및 실시예 2의 함량 시험결과는 표 4에 표시하였다. 측정한 potassium citrate의 함량은 각각 98.7%와 101.1% 로서 정제 한 정당 포함된 potassium citrate는 532.98mg, 1091.88mg이며 이는 모두 USP 규준에 적합함을 알 수 있다.

표 4. 제조정제 중 potassium citrate의 함량%

함량%	실시예 1	실시예 2
No.1	95.3	102.9
No.2	98.4	96.3
No.3	102.5	104.1
Mean	98.7	101.1
SD	2.95	4.20

정제로부터의 용출 시험에 대한 결과를 표 5, 도면 1에 나타내었다. 실시예 1 및 실시예 2의 각 용출시간 때 용출율이 판정범위에 속함을 관찰할 수 있다. 실시예2의 용출율이 실시예1의 용출율보다 약간씩 증가됨을 관찰할 수 있다. 이것은 실시예2의 정제의 표면적이 실시예1의 정제의 표면적보다 크기 때문에 나타나는 결과로 생각된다.

표 5. 실시예 1 및 실시예 2의 용출률 (%)

Time (h)	USP 규준	실시예 1 (740mg)	실시예 2 (1480mg)
0	-	0	0
0.5	46% 이하	33.95±2.05	32.96±6.14
1	60% 이하	45.10±1.99	46.67±6.32
2	-	61.67±2.41	67.99±3.74
3	80% 이상	80.19±2.12	83.75±3.47

본 발명에서 제조한 정제는 부형제의 종류가 3종류만으로 USP 규준에 적합한 정제를 만들 수 있다는 것을 알 수 있다.

실험과정에서 용출액중 K 농도가 측정범위(원자흡광기:AA에서 K농도가 2ppm-10ppm사이에서 오차가 제일 적음)에 놓이게 하기 위하여 대다수 상황에서 시료를 희석하기 때문에 이 과정의 약간의 차이가 최후 함량이나 용출결과에 큰 영향을 줄 수 있음을 주의해야 한다.

그리고 정제의 batch차이, 정제가 외계에 노출되는 시간에 따라 약물함량이나 용출율이 큰 차이를 보임을 관찰 할 수 있었다.

정제의 제조과정에서 사용하는 carnauba wax의 종류에 따라 고운 가루를 형성하는데 차이가 있어 용출에도 영향을 미치므로 주의를 기울일 필요가 있다.

도면을 간단히 설명하면 도1 본 발명의 정제 (실험예 1 및 실험예 2)의 용출곡선에 관한 것이다,

본 발명의 투여량은 1일 30mEq∼60mEq로서 실시예1의 서방제제인 경우에는 1회 2-4정, 실시예 2의 경우에는 1회 1-2정을 1일 3회 식사중이나 식후에 복용한다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 제조한 정제의 처방 중 사용된 부형제의 종류가 3종류뿐이고 제조방법이 간단하여 실지 응용 및 생산에서 다른 서방형 정제에 비해 훨씬 경제적이며 효과적이고 또한 기존 1일 4회 투여 횟수를 1일 3회 투여로 줄일 수 있는 장점이 있는 것이다.

Claims

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왁스매트릭스 타입 정제에 있어서, potassium citrate 60∼80중량%, carnauba wax 8∼20 중량%, stearyl alcohol 5∼20 중량%, stearic acid 1∼10 중량%의 비율로 조성된 왁스타입매트릭스 정제로 부터의 약물 용출이 30분후에 46% 이하, 1시간 후에 60% 이하, 3시간 후에 80% 이상이 되도록 하는 왁스매트릭스 타입의 정제.
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