상기와 같은 목적을 달성하고자, 본 발명에 사용될 수 있는 감미제는 과당, 이성화당, 맥아당, 올리고당, 만니톨, 솔비톨, 아스파탐, 스테비오사이드 및 기타 통상의 감미제를 사용할수 있으며, 본 방법에는 주성분으로 구연산칼륨과 구연산을 각각 100ml당 20~30g, 5~10g 이상을 함유하고 용해보조제 또는 안정화제로 프로필렌글리콜, 트윈 20, 구연산나트륨을, 감미제로 과당, 솔비톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 방부제로 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 디하이드로초산나트륨, 착향제로 딸기 및 체리향을 사용하여 제조시 용해방법 및 첨가순서에 의해 주성분 및 보조성분의 용해성을 극대화시켜 제제학적으로 안정성을 보장할수 있는 제조공정을 포함한다.
본 발명에 사용되는 안정화제 및 용해보조제로는 프로필렌글리콜, 트윈 20, 구연산나트륨 등 기타 통상 사용되는 안정화제이다.
본 발명에 사용되는 착향제로는 오렌지향, 딸기향, 체리향, 파인애플향, 포도향 등 및 이들의 엣센스가 사용될 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 방부제는 안식향산, 안식향산나트륨, 메칠파라벤, 프로필파라벤, 디하이드로초산 및 기타 의약품에 통상 사용되는 방부제다.
본 발명은 결석치료에 효과가 있는 액제 및 통상의 제제를 제조하는 방법으로 특히, 액제 500mL를 제조 시 주성분인 구연산칼륨 110~130g, 구연산30~40g을 함유하도록 정제수 150-250mL에 용해하고 여기에 용해보조제로 구연산나트륨0.5-1g을, 고미억제제로서 황산마그네슘 0.5-5g을 첨가 용해 후 감미제로 과당, 솔비톨 50-250mL을 혼합하거나, 아스파탐, 스테비오사이드 1.5-5g을 혼합하고 방부제로 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필을 단독 또는 혼합병용으로 0.5g 이하를, 향미제로 딸기향 또는 체리향 1.5g 이하를 사용하여 제조한 것이다. 즉, 이들의 첨가시 고형분 함량이 과량임을 고려하여 완전한 용해를 위하여 용해도 증가의 일환으로 다음과 같이 제조하였다.
500mL 액제 제조시 제조 방법의 계통도
↓·구연산칼륨, 구연산, 용해보조제 혼합
↓·정제수 150-250mL 첨가
↓·별도의 용기에 황산마그네슘을 소량의 정제수에 용해
↓·감미료(과당, 솔비톨) 100-200g 서서히 혼합
↓·필요시 아스파탐, 스테비오사이드 첨가
↓·방부제, 착향제, 착색제를 차례로 첨가
↓·안정화제 첨가
↓·여과
↓·멸균
↓·충진
이하 실시예를 통하여 본발명을 상세히 설명하고자 한다.
실시예1
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
액상과당 50-250g
황산마그네슘 2.5g
파라옥시안식향산메칠 350mg
파라옥시안식향산프로필 150mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 제조하고 500ml 용량의 병에 충진하고 필요에 따라 멸균시킨다.
실시예2
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
솔비톨 50-250g
황산마그네슘 1-5g
파라옥시안식향산메칠 350mg
파라옥시안식향산프로필 150mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예3
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
액상과당 50-250g
황산마그네슘 2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예4
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
솔비톨 50-250gl
황산마그네슘 2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예5
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
액상과당 50-250g
구연산나트륨 0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예6
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
솔비톨 50-250g
구연산나트륨 0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예7
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
아스파탐 1.5-5g
구연산나트륨 0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예8
구연산칼륨 110g
구연산 33.4g
스테비오사이드 1.5-5g
구연산나트륨 0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mg
적색 40호 20mg
황색 4호 5mg
딸기향 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5ml
에탄올 적량
정제수 적량
---------------------------------
500ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 액제를 제조한다.
실시예9 (연질캅셀)
구연산칼륨 440mg
구연산 133.6mg
비타민 E 8-20mg
대두레시틴 5-30mg
밀납 25mg
대두유 388.4-351.4mg
---------------------------------
1,000mg
상기의 성분을 통상의 연질캅셀의 제조방법에 따라서 연질캅셀을 제조한다.
실시예10(정제)
구연산칼륨 440mg
구연산 133.6mg
전분 240mg
밀납 20mg
스테아린산마그네슘 6.4mg
셀룰로스 10mg
유당 150mg
---------------------------------
1,000mg
상기의 성분을 통상의 정제의 제조방법에 따라서 정제를 제조한다.
실시예11(과립)
구연산칼륨 440mg
구연산 133.6mg
전분 266.4mg
셀룰로스 10mg
유당 150mg
---------------------------------
1,000mg
상기의 성분을 통상의 과립의 제조방법에 따라서 과립을 제조한다.
다음의 실험은 본 발명에 있어서 구연산과 구연산칼륨을 주제로 기타 각기의 감미제, 향미제, 고미억제제, 안정화제, 방부제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 사용하여 액제의 안정성을 실험한 결과이다
실험예1
1) 저온실험
냉장고(5℃)에서 각각의 액제로 제조된 실시예를 30일간 보관하면서 3, 5, 7, 14, 21, 30일째의 색상의 변화와 침전 유무를 확인하였다. 색상의 변화는 Hunter's color difference meter에 의해 L. a. b값을 측정하였고, 침전의 유무는 육안과 여과법에 의해 여과된 양을 정밀저울로 측정하여 여과지의 항량을 구하였다.
2) 고온실험
60℃ 드라이 오븐에서 각각의 액제로 제조된 실시예를 30일간 보관하면서 3, 5, 7, 14, 21, 30일째의 색상의 변화와 침전 유무를 확인하였다. 색상의 변화는 Hunter's color difference meter에 의해 L. a. b값을 측정하였고, 침전의 유무는 육안과 여과법에 의해 여과된 양을 정밀저울로 측정하여 여과지의 항량을 구하였다.
3) 실험결과
표 1a, 1b, 2a, 2b에서 나타난 바와 같이 각 실시예의 안정성 검사 결과 색상의 변화 및 여과에 의한 침전물의 형성이 거의 없었으며 따라서 본 발명에 의한 제제의 안정성은 확인되었다.
표 1a. 각 실시예의 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 L, a, b값의 결과
구 분 |
3일 |
5일 |
7일 |
14일 |
21일 |
30일 |
실시예 1 |
저온실험 |
L |
88.3 |
88.2 |
88.7 |
88.4 |
88.3 |
88.5 |
a |
8.27 |
8.21 |
8.29 |
8.23 |
8.29 |
8.24 |
b |
3.16 |
3.13 |
3.12 |
3.16 |
3.11 |
3.15 |
고온실험 |
L |
90.7 |
902 |
90.7 |
90.9 |
90.5 |
90.3 |
a |
8.29 |
8.23 |
8.24 |
8.21 |
8.22 |
8.29 |
b |
3.14 |
3.15 |
3.19 |
3.15 |
3.17 |
3.15 |
실시예 2 |
저온실험 |
L |
88.1 |
88.7 |
88.1 |
88.4 |
88.3 |
88.7 |
a |
8.26 |
8.28 |
8.29 |
8.22 |
8.28 |
8.22 |
b |
3.17 |
3.13 |
3.12 |
3.19 |
3.12 |
3.18 |
고온실험 |
L |
90.5 |
90.9 |
90.3 |
90.5 |
90.9 |
90.6 |
a |
8.26 |
8.31 |
8.38 |
8.33 |
8.35 |
8.38 |
b |
3.11 |
3.15 |
3.11 |
3.16 |
3.11 |
3.14 |
실시예 3 |
저온실험 |
L |
87.9 |
87.4 |
87.9 |
87.3 |
87.9 |
87.0 |
a |
8.11 |
8.12 |
8.13 |
8.11 |
8.14 |
8.18 |
b |
3.13 |
3.15 |
3.19 |
3.19 |
3.16 |
3.10 |
고온실험 |
L |
90.9 |
90.8 |
90.5 |
90.3 |
90.5 |
90.1 |
a |
8.21 |
8.24 |
8.26 |
8.17 |
8.11 |
8.19 |
b |
3.07 |
3.10 |
3.13 |
3.21 |
3.28 |
3.22 |
실시예 4 |
저온실험 |
L |
88.9 |
882 |
88.8 |
88.2 |
88.5 |
88.4 |
a |
8.04 |
8.06 |
8.04 |
8.03 |
8.07 |
8.09 |
b |
3.03 |
3.07 |
3.02 |
3.07 |
3.02 |
3.02 |
고온실험 |
L |
87.6 |
87.2 |
87.8 |
87.1 |
87.9 |
87.7 |
a |
8.17 |
8.19 |
8.14 |
8.16 |
8.11 |
8.13 |
b |
3.07 |
3.03 |
3.09 |
3.03 |
3.06 |
3.07 |
실시예 5 |
저온실험 |
L |
89.5 |
89.8 |
89.4 |
89.9 |
89.3 |
89.2 |
a |
8.09 |
8.04 |
8.02 |
8.01 |
8.02 |
8.08 |
b |
3.21 |
3.23 |
3.29 |
3.23 |
3.29 |
3.25 |
고온실험 |
L |
88.5 |
88.1 |
88.6 |
88.7 |
88.4 |
88.6 |
a |
8.17 |
8.19 |
8.13 |
8.11 |
8.14 |
8.13 |
b |
3.05 |
3.03 |
3.08 |
3.04 |
3.02 |
3.06 |
표 1b. 각 실시예의 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 L, a, b값의 결과
구 분 |
3일 |
5일 |
7일 |
14일 |
21일 |
30일 |
실시예 6 |
저온실험 |
L |
90.12 |
90.15 |
90.14 |
90.13 |
90.19 |
90.15 |
a |
8.06 |
8.08 |
8.06 |
8.09 |
8.04 |
8.07 |
b |
3.21 |
3.21 |
3.25 |
3.21 |
3.28 |
3.22 |
고온실험 |
L |
88.7 |
88.6 |
88.1 |
88.4 |
88.2 |
88.5 |
a |
8.12 |
8.18 |
8.16 |
8.13 |
8.11 |
8.15 |
b |
3.04 |
3.09 |
3.04 |
3.08 |
3.06 |
3.01 |
실시예 7 |
저온실험 |
L |
87.7 |
87.1 |
87.8 |
87.2 |
87.5 |
87.3 |
a |
8.05 |
8.04 |
8.03 |
8.07 |
8.04 |
8.09 |
b |
3.21 |
3.23 |
3.26 |
3.21 |
3.29 |
3.22 |
고온실험 |
L |
90.6 |
90.2 |
90.4 |
90.5 |
90.3 |
90.1 |
a |
8.24 |
8.28 |
8.24 |
8.23 |
8.26 |
8.21 |
b |
3.06 |
3.02 |
3.09 |
3.07 |
3.02 |
3.05 |
실시예 8 |
저온실험 |
L |
87.7 |
87.8 |
87.3 |
87.1 |
87.8 |
87.5 |
a |
8.32 |
8.34 |
8.36 |
8.38 |
8.33 |
8.37 |
b |
3.13 |
3.11 |
3.18 |
3.13 |
3.16 |
3.19 |
고온실험 |
L |
90.2 |
90.9 |
90.2 |
90.9 |
90.1 |
90.3 |
a |
8.24 |
8.23 |
8.29 |
8.22 |
8.23 |
8.25 |
b |
3.21 |
3.22 |
3.25 |
3.23 |
3.27 |
3.24 |
대조군 |
저온실험 |
L |
88.6 |
88.5 |
88.7 |
88.2 |
88.4 |
88.6 |
a |
8.21 |
8.25 |
8.21 |
8.28 |
8.26 |
8.22 |
b |
3.24 |
3.27 |
3.25 |
3.21 |
3.23 |
3.26 |
고온실험 |
L |
90.2 |
90.8 |
90.5 |
90.9 |
90.2 |
90.7 |
a |
8.31 |
8.36 |
8.38 |
8.33 |
8.31 |
8.34 |
b |
3.23 |
3.29 |
3.22 |
3.29 |
3.26 |
3.27 |
* L : lightness, a : redness, b : yellowness
표 2a. 각 실시예의 액제를 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 침전유무의 결과
구 분 |
3일 |
5일 |
7일 |
14일 |
21일 |
30일 |
비 고 |
실시예 1 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.002 |
0.003 |
0.001 |
- |
0.005 |
0.004 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.004 |
0.001 |
0.002 |
0.005 |
- |
0.003 |
|
실시예 2 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.001 |
0.005 |
0.006 |
0.002 |
0.004 |
0.003 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.003 |
0.006 |
0.003 |
0.005 |
0.001 |
- |
|
실시예 3 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.005 |
0.002 |
0.001 |
- |
0.004 |
0.003 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.006 |
0.001 |
0.005 |
0.002 |
0.003 |
0.006 |
|
실시예 4 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.003 |
0.006 |
0.002 |
0.001 |
- |
0.003 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.001 |
0.002 |
0.006 |
0.003 |
0.005 |
0.002 |
|
실시예 5 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.002 |
0.001 |
0.006 |
0.004 |
0.003 |
0.001 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
- |
0.001 |
0.006 |
0.004 |
0.002 |
0.004 |
|
표 2b. 각 실시예의 액제를 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 침전유무의 결과
구 분 |
3일 |
5일 |
7일 |
14일 |
21일 |
30일 |
비 고 |
실시예 6 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.004 |
0.001 |
0.003 |
0.002 |
0.006 |
- |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.002 |
0.005 |
0.001 |
- |
0.003 |
0.005 |
|
실시예 7 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.005 |
0.001 |
0.006 |
0.002 |
- |
0.004 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.002 |
0.004 |
0.003 |
0.001 |
0.006 |
0.005 |
|
실시예 8 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
- |
0.001 |
0.005 |
0.004 |
0.003 |
0.001 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.005 |
- |
0.004 |
0.001 |
0.003 |
0.002 |
|
대조군 |
저온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.006 |
0.004 |
0.001 |
0.005 |
0.002 |
0.003 |
|
고온실험 |
육안확인 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
여지잔류물 |
0.002 |
- |
0.004 |
0.003 |
0.006 |
- |
|
* 여지잔류물 무게 = 여과후 여지의 항량 무게 - 여과전 여지의 항량 무게
다음의 실험에는 본 발명의 주제인 구연산칼륨 및 구연산을 주성분으로 실시예 1-8의 액제를 사용하여 급성독성실험(단회투여독성실험)을 실시한 결과이다.
[실험 예 2]
1) 동물실험
실험동물은 체중 15-20g의 CDFI마우스를 사용하여 고형사료와 물을 충분히 공급하면서 2주간 사육하여 실험실 환경에 순응시킨 후 사용하였다.
2) 실험방법
실험동물인 마우스를 10마리를 1군으로 10개군으로 나누었으며 급성독성실험은 베렌스-카르버(Behrens-Karber)법에 의하여 LD50을 구하였다.
각군별 투여방법으로는 각 실시예에서 제조된 액제를 정제수로 10배 희석하여 1mL/Kg부터 10mL/Kg까지 등차적으로 증량하였으며 투여 후 72시간 이내에 죽은 동물수를 조사하였다.
3) 실험결과
표 2a, 2b에서 나타난 바와 같이 각 용량의 경구(p.o) 투여경로에 대하여 치사는 없었으며 본 발명에서 사용된 구연산칼륨과 구연산을 주성분으로 여기에 감미제, 안정화제, 고미억제제, 방부제, 향미제, 착색제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 가하여 제조된 액제는 독성이 거의 없는 것으로 확인되었다.
표 2a, 2b. 실시예 1-8에 의해 제조된 액제의 독성실험 결과
투여량(mL/Kg) |
동물수 |
투여경로 |
치사동물수 |
12345678910 |
10101010101010101010 |
p.op.op.op.op.op.op.op.op.op.o |
0/100/100/100/100/100/100/100/100/100/10 |