CN102232964A - 治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物及其制备方法。它是以柠檬酸氢二钾、柠檬酸氢二钠和碳酸钠为主要原料，再配适当色素、香精等添加剂，按特定比例要求将各原料进行混合、搅拌、烘干、蒸发、称量、包装等工序即可制得本发明的颗粒状药品，本发明的配方及其制作方法独特，治疗效果显著。本发明药物还能协调ESWL，提高碎石效果，促进残石的溶解和排出。

Description

治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药

技术领域：

本发明涉及一种治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物及其制备方法。 

背景技术：

高尿酸血症及其并发症、泌尿系统结石是严重危害人类健康的常见病、多发病。高尿酸血症的并发症为尿酸性肾衰竭、血管硬化、高血压等。随着人民生活水平的提高，泌尿系统结石及高尿酸血症的发病率在逐年提高，病人显著增多，并且正向低龄人群蔓延，目前治疗泌尿系统结石的常规方法有外科去除和药物排除法，其中药物排除法尚无特药效，多采用中药疗养，这类中药对尿路系统结石有一定的缓解作用，但无法有效排除。对于治疗高尿酸血症通常采用“别嘌醇”、“秋水仙碱”，这些药虽有一定疗效，但对人体的毒副作用极大，其中“秋水仙碱”卫生部已禁止使用。人们迫切需要一种有效治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的新药。 

发明内容：

本发明的目的的是为广大患者提供一种价廉物美的治疗泌尿系统结石系统及高尿酸血症的药物，并公开其制备方法。 

本发明是基于祖国医学对治疗泌尿系统结石及高尿酸血症发病机理的认识及治疗原则，参照现代药理研究成就和明间配方，从祖国医药宝库中筛选选出的，它具有扶正固本，药膳同源，滋肾阴、清浊泄、平酸碱的功 能，它是以柠檬酸氢二钾、柠檬酸氢二钠和碳酸钠为主要原料制成的药物。 

所述治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物，其原料必备组分及最佳摩尔比例：柠檬酸氢二钾1∶柠檬酸氢二钠0.69∶碳酸钠0.31。 

所述治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物，其中还包括食用色素、食用香精。 

所述治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物，其药剂类型是任何一种药剂学上的剂型。 

上述各原料中，它们均属医药工业的优等品。 

所述治疗泌尿系统结石及高尿酸血症的药物的制备发方法如下： 

颗粒状药剂： 

按摩尔比例选用医药优等级的柠檬酸氢二钾、柠檬酸氢二钠和碳酸钠，加适量水(参考碳酸钠溶解度加水)，将上述原料加入混合器中，充分搅拌混匀，(有二氧化碳气体发生)，蒸发水再送至烘干器，烘干温度为104℃～110℃，烘干时间1小时30分，烘干后，研磨达到24目后即可进行包装封口，在包装时，每一包装中必须放置精密PH试纸一包(PH5-8)，1克小勺一把，药品使用说明书一份。 

水剂型药剂： 

按重量百分比要求称取颗粒药剂，再用相应纯净水将颗粒状药剂充分溶解，加热除二氧化碳，冷却即得预定浓度的水剂药剂。 

本发明的适用症： 

①尿酸结石及胱氨酸结石的溶解； 

②抑制结石的生长，促进直径≤5mm结石的排出； 

③协调ESWL，提高碎石效果，促进碎石的溶解和排出； 

④预防多种泌尿系统结石和复发； 

⑤相关疾病如高尿酸血症、肾小管酸中毒、高钙酸血症的治疗。 

该发明治疗泌尿系统结石有效性观察表 

附图说明：

图1为制备颗粒状药剂的一种工艺流程图：(见后) 

图2为柠檬酸溶液中各种存在形式的分配系数与PH值关系图。(见后) 

具体实施方式：

实施例1(颗粒状药物)： 

粉刷型治疗结石及高尿酸血症的药物，其原料组分及摩尔比为：柠檬氢二钾1∶柠檬酸二钠0.69∶碳酸钠0.31∶食用色素(适量)∶食用香精(适 量)，它们均属医药工业的优等品。 

上述药物的制备方法是：按摩尔比选用医药优等级柠檬氢二钾、柠檬氢二钠和碳酸钠，加适量水(参考碳酸钠溶解度加水)。将上述原料加入混合器中，充分搅拌混匀冷却，蒸发水份，再送至烘干器中，确保温度为104℃～110℃，，烘干时间1小时30分钟，确保主含量达到99.5％以上为好，研磨成粉状即可进行包装封口，在包装时，每一盒装2瓶，每瓶52.5g，每一盒装中必须放置精密PH试纸一包(PH5-8)，1克小勺一把，药品使用说明书一份。 

本药品的使用方法是：按说明书的冲饮要求，用1克小勺取本药品并放入杯中，向杯中加适量温开水即可饮用。 

用量 

①治疗泌尿系统结石，每日用药10克，每日四次，早/中/晚饭后及晚上睡觉前各冲服一次，每次2.5克。 

②治疗高尿酸血症及高钙酸症的用量，每天3克，早/中/晚饭后各冲服一次，每次1克。 

③治疗肾小管酸中毒的用量，每天6克，早/中/晚饭后各冲服一次，每次2克， 

可能出现的不良反应：偶有轻度肠胃不适。 

禁忌症：急性或慢性肾衰竭病人禁用，严重酸碱平衡失调(碱代谢)或慢性秘尿道尿素分解菌感染者禁用。 

上述用药量仅为参考值，具体用量因不同病因及病人的情况不同会有一定变化，最佳用药量应根据病人尿液的PH值才能够准确判断用药量是否 科学。 

上述包装中所放置的精密PH试纸是用来测定病人服用本药后尿液的酸碱度的，根据人体尿液的PH值能够判断用药量是否科学，对于高尿酸血症及泌尿系统结石，当尿液的PH值在6.2～6.8之间时，说明用药量最佳：对于胱氨酸结石，当尿液的PH值在7.0～8.0之间时，说明用药量最佳：若尿液的PH值低于上述标准时，说明用药量应增加，反之则应减少。 

实施例2(水剂型药剂) 

若配药10％的水剂药剂，以重量计，取10公斤本发明的颗粒状药物，用100公斤的纯净水溶解，加热赶二氧化碳，冷却，包装。 

药物特征：：(药理) 

1、[HL^＝]及[L^≡]浓度最高，溶液PH值最佳。 

反应式：K₂HL+0.69Na₂HL+0.31Na₂CO₃→2K+2Na⁺+1.07H⁺+1.69L^≡+0.31H₂O+0.31CO₂↑→2K⁺+2Na⁺+1.07⁺+1.69L^≡

即产品组成为：K⁺∶Na⁺∶H⁺l^≡＝1∶1∶0.54∶0.85(摩尔比)。 

L^≡：柠檬酸根。C₁＝[H₃L]，C₂＝[H₂L^-]，C₃＝[HL^＝] 

Ka₁＝7.4·10^-4，Ka₂＝1.7·10^-5，Ka₃＝4·10^-7. 

柠檬酸溶液中各种形式存在的分配系数与PH值关系通过下式计算： 

${\mathrm{\ζ}}_{H_{3}L}=\frac{C_1}{C}=\frac{\left[H_{3}L\right]}{C}=\frac{{\left[H^{+}\right]}^3}{{\left[H^{+}\right]}^3+\mathrm{Ka}\·{\left[H^{+}\right]}^2+K_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·\left[H^{+}\right]+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·{\mathrm{Ka}}_3}$

${\mathrm{\ζ}}_{H_{2}L}=\frac{C_2}{C}=\frac{\left[H_2{L}^{-}\right]}{C}=\frac{{\mathrm{Ka}}_1\·{\left[H^{+}\right]}^2}{{\left[H^{+}\right]}^3+K{a}_1\·{\left[H^{+}\right]}^2+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·\left[H^{+}\right]+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·{\mathrm{Ka}}_3}$

${\mathrm{\ζ}}_{HL}=\frac{C_3}{C}=\frac{\left[H{L}^{=}\right]}{C}=\frac{{\mathrm{Ka}}_1{\·\mathrm{Ka}}_2\·\left[H^{+}\right]}{{\left[H^{+}\right]}^3+K{a}_1\·{\left[H^{+}\right]}^2+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·\left[H^{+}\right]+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·{\mathrm{Ka}}_3}$

${\mathrm{\ζ}}_L=\frac{C_3}{C}=\frac{\left[H{L}^{=}\right]}{C}=\frac{{\mathrm{Ka}}_1{\·\mathrm{Ka}}_2\·{\mathrm{Ka}}_3}{{\left[H^{+}\right]}^3+K{a}_1\·{\left[H^{+}\right]}^2+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·\left[H^{+}\right]+{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2\·{\mathrm{Ka}}_3}$

ζ：分配系数。 

将PH＝1，2，3，4，5，6，7代入上式列表： 

将数据作图。获得柠檬酸溶液中各种存在形式的分配系数与溶液PH值的关系图。 

在图中选m点，m点PH值为6.2。m点作虚线，落在HL^＝，L^＝，H₂L^-区域交于a，b，c三点。A，b，c便是HL^＝，L^≡，H₂L^-最佳组合。最大满足了尿酸及结石患者对PH值及最大[H₂L^-]，[HL^-]的要求。m₁交于a₁，b₁，c₁，其中b₁趋于0，m₂交于a₂，b₂，c₂，其中c₂趋于0，因此PH1到m₁；m₂到PH7这一段组合均为无效组合。m点是最佳点，附近的两个点为安全区。 

由图可知：[H₃L]及[H₂L^-]浓度极低，可忽略不计。 

产品：K⁺∶Na⁺∶H⁺∶L^≡＝1∶1∶0.54∶0.85在水溶液中假定岩组合为K⁺+Na⁺+0.54HL^＝+0.31L^≡。因此该产品水溶液为弱酸(HL^＝)及其盐(L^≡)组成的缓冲液，其水溶液的PH由HL^＝及L^≡浓度比值决定。 

$\mathrm{PH}=-\mathrm{PKa}-\log \frac{\left[{\mathrm{HL}}^{=}\right]}{\left[L^{=}\right]}=-\log 4.{10}^{-7}-\log \frac{0.54}{0.31}=6.14$

此PH口感好 适胃，也是尿酸缓解度最大PH值。 

如图，在m点附近为药物组成安全区，因此K⁺∶Na⁺∶H⁺∶L⁺＝1∶1∶0.54∶0.85(±0.05M)成立，即允许±0.05M误差存在。 

2、尿液PH计算： 

随着K⁺，Na⁺从尿液中排出的还有多种 

酸根：尿酸根、胱胺酸根，重碳酸根等。以HCO₃ ^-为代表进行计算。 

Ka₁＝4.2·10^-7

Ka₂＝5.6·10^-11

$\mathrm{PH}=-\log \sqrt{{\mathrm{Ka}}_1\·{\mathrm{Ka}}_2}=-\log \sqrt{4.2\·{10}^{-7}\·5.6\·{10}^{-11}}=8\·31$

控制用药量可以调节尿液PH值。当尿液PH值由5.5提高到6.8时，尿 酸在尿液中溶解由10％提高到100％。尿酸排出体外，达到治疗高尿酸症及其结石的疗效。 

3、枸溶性钙，络合钙离子，达到治疗结石及预防结石的作用。柠檬酸具有络合Ca⁺²的作用，生成络合物排出体外。根据溶度积理论，当溶液中[Ca⁺²]对其盐不饱和时。(即[Ca⁺²]·[B^＝]＜Ksp时)，钙的难溶盐即溶解。 

CaB为难溶盐，B^＝为阴离子。Ksp：溶度积常数。 

[Ca⁺²]·[B^＝]＝Ksp 

可溶性络合物。 

[Ca⁺²]·[HL^＝]＝K₁＝5·10^-5，K₁：络合常数。 

随着[Ca⁺²]越来越小，[HL^＝]浓度增大，难溶盐CaB不断溶解。 

药物毒性： 

该药物是K⁺，Na⁺，H⁺，L^≡离子混合物，都是生理物质，可以不研究其潜在的致突变或者致癌作用。除禁忌症人群外，其中毒的体征一般是电解质过负荷所致，按3000mg/kg体重口服量，皆无特异的靶器官毒性。 

禁忌症： 

该药物不能用于急性或慢性肾衰竭病人，或当绝对禁用氯化钠的病人不能使用。也禁用于严重的酸碱平衡失常调(碱代谢)或慢性尿道尿素分解菌感染。 

药物互相作用： 

任何细胞外钾浓度的增高都将降低心脏的糖代谢，而任何细胞外钾浓度的降低都好增加心律失常的发生率。醛固酮的拮抗剂，保钾利尿剂，A CE压抑剂，非甾体类抗类药和外周止痛剂能减少肾脏钾的排泄。请注意1g该药会有0.202g或5m mol钾。如果要求低饮食者，请记住1g该药物含有0.119g或5m mol钠(相当于0.3g氯化钠)。 

含有该药物与含有铝的药物同时给药时，含增加铝的吸收，如果必须使用这了二种药物，两种药物间隔时间至少2小时。 

药物过量： 

如果肾功能正常，即使服用以前述剂量大的药物，也不含出现代谢和生理指标的异常，在每次的尿液PH测量的时候，都能发现药物是否过量，通过减少服用剂量而进行正常的调整。如果需要可以向医疗机构求寻帮助。 

PH试纸及尿液测量： 

用于痛风，高尿酸血症，泌尿系统结石PH试纸及记录表格：PH范围：PH5.2-7.4。试纸100条，比色板一块。色块分别是PH：5.2，5.5，5.8，6.2，6.5，6.8，7.0，7.4。PH5.2-5.8增加药的剂量；PH6.2-6.8药剂量确好；PH7.0-7.4药减少剂量。一盒比色配一张记录表格，30小格，每天记录尿液PH值。 

尿液PH值测量： 

每次服药前，从试纸中取出一条试纸，用新鲜尿液润湿，然后将润湿的试纸与比色板比较，颜色相近者，即为尿液PH值，记录于表格上。根据记录，调节给药量，直至要的剂量确好。 

说明： 

关于权利要求书中权利2的说明：按柠檬酸氢二钾1∶柠檬酸二钠0.67 (摩尔比)配料，混合，于104℃-110℃烘干1小时30分钟，冷却。按权利1办法包装。该法所得产品组合为K⁺，Na⁺，H⁺，L^≡的混合物，其摩尔比为1∶1∶0.5∶0.83，在图中m点附近。其一切性质与权利1相同，因此可以用K⁺∶Na⁺∶H⁺∶L⁺＝1∶1∶0.54∶0.83(±0.05M)(摩尔比)表示。权利2所述配方不再另述详细制造工艺及药理等。 

Claims (3)

1.治疗预防泌尿系统结石及高尿酸血症药物其原料必备组分及最佳摩尔比为：柠檬酸氢二钾1∶柠檬酸氢二钠0.69∶碳酸钠0.31.

2.治疗预防泌尿系统结石及高尿酸血症药物其原料必备组分及最佳摩尔比例：柠檬酸氢二钾1∶柠檬酸三钠0.67.

3.上述权利1.2发明药物产品组成为K⁺，Na⁺，H⁺，L^≡的混合物，其离子摩尔比例为：K⁺∶Na⁺∶H⁺∶L^≡＝1∶1∶0.54∶0.85(±0.05M)

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