CN104644579A - 一种阿伐那非药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿伐那非药物组合物及其制备方法,其特征在于,各组分的组成及配比为:阿伐那非40-80mg,羟丙基倍他环糊精20-40mg,亚硫酸钠2-6mg,乳糖100-800mg,微晶纤维素50-100mg,交联羧甲基纤维素钠50-160mg,硬脂酸镁2-16mg,80%乙醇溶液适量,其制备按下述步骤实现:先将处方量羟丙基倍他环糊精及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中,再加入处方量的阿伐那非搅拌至溶解完全;将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀备用:将上述溶液定量加入到已混合均匀的辅料中制粒,经干燥,整粒,总混,中间体检验,压片,包衣,包装,得成品,所制备的阿伐那非片稳定性好,生物利用度高。

Description

一种阿伐那非药物组合物

技术领域

本发明涉及一种阿伐那非药物组合物及其制备方法。将阿伐那非分散于倍他环糊精中，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)，化学名为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺。

其结构式为：

分子式：C₂₃H₂₆ClN₇O₃

分子量：483.95

药理类型：阿伐那非是一种磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，用于治疗成人勃起功能障碍。

作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中在阴茎海绵体内释放一氧化氮（NO）。NO激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP（环磷酸鸟苷）水平升高，使海绵体平滑肌松弛，允许血流进入。阿伐那非没有直接对离体人阴茎海绵体产生松弛作用，但可以通过对磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制作用增强NO效果，PDE5的作用是降解海绵体中的cGMP。由于释放NO需要机体受到性刺激，所以如果没有性刺激，抑制PDE5不会对机体产生不良影响。

用法用量：对于大多数患者，建议起始给药剂量为100mg，根据需要于性生活前约30分钟服药。

阿伐那非给药频率不超过每天一次。

根据效力和/或耐受性，该药剂量可增加至200mg或下降至50mg。尽量使用最低剂量达到最好疗效。

阿伐那非可以餐后给药或空腹给药。

不要将阿伐那非与强CYP3A4抑制剂共同使用。

如果与中效CYP3A4抑制剂共同使用，给药剂量在24小时内应不超过50mg。

对于长期接受α-受体阻滞剂治疗的患者，推荐起始剂量为50mg。

轻度至中度肾功能不全患者（肌酐清除率大于等于30且小于90mL/min）无需调整给药剂量。没有对阿伐那非在重度肾功能不全或肾透析患者的药代动力学进行研究，不建议这些患者使用阿伐那非。

轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整给药剂量（Child Pugh分级A或B）。没有对阿伐那非在重度肝功能不全患者的药代动力学进行研究，不建议这些患者使用阿伐那非。

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指过去3个月中，阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交；ED是男性最常见性功能障碍之一。尽管ED不是一种危机生命的疾病，但与患者的生活质量、性伴侣关系及家庭稳定密切相关，也是许多躯体疾病的早期预警信号。目前口服药物治疗作为治疗ED的第一线疗法，具有使用方便、安全、有效、易被患者接受等优点，其中选择性磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5）是目前治疗ED的第一线药物，包括西地那非、伐地那非和他达拉非。阿伐那非与其他PDE5抑制剂具有相同的作用机制，但它具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数ED患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能。至今的一系列临床研究均显示，许多ED患者在使用本品后1/2h内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE5抑制剂，如目前最佳的ED一线治疗药物西地那非(商品名:万艾可)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:希爱力)等，万艾可和艾力达服用后的起效时间约为30min，希爱力为2h，因此，本品的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而本品的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。

阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司研发，2012年4月获FDA批准上市，商品名：Stendra^?。上市剂型为片剂，规格为50mg、100mg和200mg。临床上用于治疗成人勃起功能障碍。

现有技术中存在阿伐那非制剂不稳定的问题，为了解决上述问题，发明人通过长期大量的试验摸索，令人吃惊的发现了一种新的阿伐那非的药物组合物，该组合物在制备、存储、高湿条件下，能够保证长期贮存的稳定性，从而解决了一直困扰阿伐那非制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

发明内容

根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺，使阿伐那非具有良好的药品稳定性。

本发明的目的提供一种阿伐那非片及其制备方法，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

阿伐那非           　　　                  50-100g

羟丙基倍他环糊精                            20-40g

交联羧甲基纤维素钠                            50-80g

微晶纤维素                                       50-100g

乳糖                                                100-400g

硬脂酸镁                                             2-6g

80%乙醇溶液                               适量

制成                                                1000片

制备方法经过以下步骤：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

优选为：

阿伐那非           　　　                  50g

羟丙基倍他环糊精                           20g

交联羧甲基纤维素钠                             50g

微晶纤维素                                       50g

乳糖                                                100g

硬脂酸镁                                              2g

80%乙醇溶液                           适量

制成                                                1000片

制备方法经过以下步骤：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。

本发明的优势还在于采用将阿伐那非分散于羟丙基倍他环糊精中，明显克服生产工艺中采用常规制备方法，释放度低且流动性差不易制得等缺点，该方法大大提高了其体外溶出度，进而提高其生物利用度。

环糊精为淀粉衍生物，主要用作口服和注射用药物制剂，最常用的为α-，β-，γ-环糊精，分别具有6、7、8个葡萄糖单元。环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的 “桶状”或“圆锥状”的环形分子，其大小根据环糊精的类型的不同而不同，空腔内表面为疏水性，而环的外部为亲水性，这是由羟基分子中的排列所致，这种排列使环糊精可以再空腔内容纳客分子，形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物，主要起到提高改善释放和生物利用度的作用，这可归因于溶解度的增加，以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。

β-环糊精被认为口服无毒，所以在固体制剂中使用时安全的。

以下处方设计及优化试验用于说明本发明。

处方筛选主要是通过阿伐那非与羟丙基倍他环糊精用量进行筛选：

工艺：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

试验结果表明

处方1得到良好的外观和硬度，溶出度也较好。

处方1的溶出度测定

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1（对比实施例）

阿伐那非           　　　                  10-20g

交联羧甲基纤维素钠                             30-60g

微晶纤维素                                       100-200g

乳糖                                                100-240g

硬脂酸镁                                                 1-2g

80%乙醇溶液                               适量

制成                                                1000片

制备方法经过以下步骤：

1)        将阿伐那非、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；

2)        将原辅料混合均匀，备用；

3)        取2）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

实施例2

阿伐那非       　　　                  50g

羟丙基倍他环糊精                                      20g

交联羧甲基纤维素钠                          50g

微晶纤维素                                       50g

乳糖                                                100g

硬脂酸镁                                                2g

80%乙醇溶液                        适量

制成                                                1000片

制备方法经过以下步骤：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；

实施例2

阿伐那非           　　　                   100g

羟丙基倍他环糊精                                         40g

交联羧甲基纤维素钠                             80g

微晶纤维素                                        100g

乳糖                                                 400g

硬脂酸镁                                                6g

80%乙醇溶液                        适量

制成                                                1000片

制备方法经过以下步骤：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；

试验例1 

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

用本发明实施例1和实施例2、3的产品进行了恒温加速稳定性试验，结果如下：

恒温加速稳定性试验结果

 

以上试验结果说明，实施例1在加速放置过程中，样品有关物质未有明显增加，溶出度降低，质量不稳定；采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中，样品各监测指标均合格。

Claims (3)

1.一种阿伐那非药物组合物，其特征在于：各组分组成及配比为：

阿伐那非          　　　           50-100mg

羟丙基倍他环糊精                   20-40 mg

交联羧甲基纤维素钠                 50-80 mg

微晶纤维素                         50-100 mg

乳糖                               100-400 mg

硬脂酸镁                            2-6 mg 

80%乙醇溶液                        0.05-0.1ml。

2.根据权利要求1所述的阿伐那非药物组合物，其特征在于各组分及配比为阿伐那非50mg，羟丙基倍他环糊精20 mg，交联羧甲基纤维素钠50 mg，微晶纤维素50 mg，乳糖100 mg，硬脂酸镁2 mg，80%乙醇溶液0.05-0.1ml。

3.一种如权利要求1或2所述的阿伐那非药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)        将阿伐那非、羟丙基倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)        将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；

3)        将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)        取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。