JP2013231091A - トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のトシル酸トスフロキサシン含有粒状固形製剤は、結合剤を用いず、水だけで造粒することにより、良好な消泡性を示し、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示し、かつ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤であり、小児や高齢者向けの製剤として有用である。
【選択図】なし
Description
また、(1)トシル酸トスフロキサシンおよび(2)糖または糖アルコールを含有し、(3)結合剤を含有しない粒状固形製剤の製造法であって、90%以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を75μm以下にする工程を含む粒状固形製剤の製造法が、良好な消泡性を示し、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示し、かつ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤の製造法であることを見出した。
さらに、糖または糖アルコールのような水に溶けやすい物質とトシル酸トスフロキサシンのような水に溶けにくい物質との混合物に対して、結合剤を用いず、水のみを用いて造粒することにより、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本明細書中に使用される%は、特に断らない限り、質量%を意味する。
本発明に使用されるトシル酸トスフロキサシンは、たとえば、特許文献1に記載の方法により製造することができる。トシル酸トスフロキサシン含有量は、粒状固形製剤中に75%以下であることが好ましく、5〜45%であることが特に好ましい。
本発明に使用されるトシル酸トスフロキサシンは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶を包含する。
糖および糖アルコールの含有量は、粒状固形製剤に対して25〜95%が好ましく、55〜90%がより好ましい。
本発明の粒状固形製剤は、上記の物質を含有しない。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油、パインオイル、オレンジエッセンス、ペパーミントエッセンス、チェリーフレーバー、バニラフレーバー、フルーツフレーバー、アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン、オレンジミクロン、バニリンおよびエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
また、これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
被験製剤として、実施例または比較例で製造した粒状固形製剤を用いた。投薬瓶(100mL容量)に精製水80mLを入れ、被験製剤16gを投入した。密栓後、20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁1分後の気泡層の高さを測定した。結果を表2に示す。
被験製剤として、実施例または比較例で製造した粒状固形製剤を用いた。第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法(パドル法)に従い、試験液として水900mLを用い、各被験製剤1g(トシル酸トスフロキサシン水和物147mgを含有する(トスフロキサシンとして100mgに相当))を用いて溶出試験を行った。一定時間毎に試験液をとり、吸光度法により、溶出率(単位;%)を測定した。15分後の溶出率を表2に示す。
実施例4で製造された粒状固形製剤を42メッシュ、60メッシュおよび80メッシュの篩を用いて分級し、実施例4の製剤のトスフロキサシンの含率を100%として、分級された製剤に含まれるトスフロキサシンの含率を求めた。結果を表3に示す。
実施例4で製造された粒状固形製剤を30メッシュおよび150メッシュの篩を用いて分級し、各粒径ごとの割合を求めた。結果を表4に示す。
パネラー10名に対し、官能試験を実施した。被験製剤として、実施例2〜4の製剤および比較例2〜4の製剤を用いた。
被験製剤500mgを口腔内に含み、ぬめり感を評価した。一つの被験製剤を口腔内に含み、ぬめり感を評価した後、うがいにより被験製剤を口腔内から取り除き、5分以上経過し、かつ、口腔内の状態が試験前の状態に戻った後、次の試験を実施した。
以下の評価基準を用い、被験製剤のぬめり感を評価した。結果を表5に示す。
(評価基準)
5点:ぬめり感無し
2点:わずかにぬめり感有り
0点:ぬめり感有り
また実施例の製剤は、比較例の製剤よりも合計点が顕著に高く、服用時のぬめり感が明らかに軽減されていた。
実施例1 トシル酸トスフロキサシン水和物の粉砕と粉砕品の粒度測定
[粉砕]
未粉砕のトシル酸トスフロキサシン水和物(以下、未粉砕品ともいう)180kgを、ピンミル(コロプレックス 160Z:アルピネ)を用いて、ピン回転数13500rpmで粉砕し、粉砕されたトシル酸トスフロキサシン水和物(以下、粉砕品ともいう)174.6kgを得た。
[粒度測定]
減圧吸引型篩分け機(エアージェットシーブ、200LS−N:HOSOKWA ALPINE AG)を用いて、未粉砕品7.00gおよび粉砕品7.00gをそれぞれJIS目開き75μmふるい、およびJIS目開き38μmふるいで粒度測定を行った。
未粉砕品の篩上残留物は、JIS目開き75μmふるい上、4.26g;JIS目開き38μmふるい上、5.72gであった。一方、粉砕品の篩上残留物は、JIS目開き75μmふるい上、0.21g;JIS目開き38μmふるい上0.49gであった。
実施例1の粉砕品は、全重量の97%が75μm以下また93%が38μm以下であった。
実施例1で得られた粉砕品44.1g、白糖(日新製糖社製)251.4gおよびアスパルテーム(味の素社製)3gを秤取し、篩過後、転動流動造粒乾燥機(マルチプレックスMP−01:パウレック社製)に仕込み、混合した。その後、精製水150gを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5%となるように含水二酸化ケイ素(DMV.ジャパン社製)を混合し、粒状固形製剤を得た。
実施例1で得られた粉砕品1.47kg、白糖(日新製糖社製)8.38kgおよびアスパルテーム(味の素社製)100gを秤取し、流動造粒乾燥機(GPCG−15:パウレック社製)に仕込み、混合した。なお、アスパルテームは篩過後仕込んだ。精製水5000gを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5%となるように含水二酸化ケイ素(DMV.ジャパン社製)を混合し、粒状固形製剤を得た。
実施例1で得られた粉砕品29.4kg、白糖(日新製糖社製)167.6kgおよびアスパルテーム(味の素社製)2.0kgを秤取し、流動造粒乾燥機(GPCG−120:パウレック社製)に仕込み、混合した。なお、アスパルテームは篩過後仕込んだ。その後、精製水100kgを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5%となるように含水二酸化ケイ素(DMV.ジャパン社製)を混合し、粒状固形製剤を得た。
未粉砕品を用い、実施例3と同様にして、粒状固形製剤を得た。
実施例2と同様にして、造粒時の噴霧液として6%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L:日本曹達)水溶液150gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖(日新製糖社製)の仕込み量は242.4gとした。
実施例2と同様にして、造粒時の噴霧液として1.5%カルボキシメチルスターチナトリウム(CMCダイセル1160:ダイセル化学工業)水溶液600gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖(日新製糖社製)の仕込み量は242.4gとした。
実施例2と同様にして、造粒時の噴霧液として5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC−5EW:信越化学工業)水溶液180gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖(日新製糖社製)の仕込み量は242.4gとした。
比較例1の製剤については、未粉砕のトシル酸トスフロキサシン水和物を用いた以外、実施例3と同じ製剤処方である。
比較例2〜4の製剤処方は、通常の結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた製剤処方である。
各製剤は、上記実施例にもとづき、適宜、仕込量に換算して秤取し、製造することにより得ることができる。
Claims (11)
- (1)トシル酸トスフロキサシンおよび(2)糖または糖アルコールを含有し、(3)結合剤を含有しない粒状固形製剤であって、90%以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径が、75μm以下である粒状固形製剤。
- 90%以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径が、38μm以下である請求項1に記載の粒状固形製剤。
- 糖または糖アルコールが、白糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴から選ばれる一種以上である請求項1または2に記載の粒状固形製剤。
- 糖または糖アルコールが、白糖である請求項1〜3のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
- 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
- (1)トシル酸トスフロキサシンおよび(2)糖または糖アルコールを含有し、(3)結合剤を含有しない粒状固形製剤の製造法であって、90%以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を75μm以下にする工程を含む粒状固形製剤の製造法。
- 工程が、90%以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を38μm以下にする工程である請求項6に記載の粒状固形製剤の製造法。
- 糖または糖アルコールが、白糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴から選ばれる一種以上である請求項6または7に記載の粒状固形製剤の製造法。
- 糖または糖アルコールが、白糖である請求項6〜8のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。
- 粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである請求項6〜9のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。
- 水のみを用いて造粒することを特徴とする、請求項6〜10のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。
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