JPH06211695A - ピリドンカルボン酸含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗菌剤として有用なピリドンカルボン酸また
はその塩の経口吸収を改善した製剤に関するものであ
る。 【構成】アルミニウムを構成成分とする複塩またはカル
ボン酸のアルミニウム塩を含有することを特徴とする経
口吸収を改善したピリドンカルボン酸またはその塩の製
剤。 【効果】アルミニウムを構成成分とする複塩またはカル
ボン酸のアルミニウム塩を含有することを特徴とするピ
リドンカルボン酸またはその塩は、ピリドンカルボン酸
の経口吸収を高め、しかも、中性領域pHでの溶出試験に
おいてもすぐれた溶解性を示し、持続性製剤の吸収低下
を大いに改善できるため、極めて優れた抗菌剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を発揮するピ
リドンカルボン酸またはその塩の経口吸収を改善する製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリドンカルボン酸またはその塩は、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する極めて優れた抗
菌剤として広く知られている。ピリドンカルボン酸また
はその塩を経口投与した場合、腸管での吸収が十分でな
いためバイオアベイラビリティが低いことが多い。ま
た、患者のコンプライアンスを得るため薬剤の服用回数
を少なくする目的で、持続性製剤化が行われる。しか
し、持続性製剤の一般的な方法である不溶性マトリック
スもしくは不溶性皮膜を用いて徐々に薬物を放出させる
方法または腸溶性皮膜を用いて胃内で薬物放出を押さ
え、小腸で急激に薬物を放出させる方法などによってピ
リドンカルボン酸を持続性製剤とすると、薬物の吸収の
低下がみられる。また、アルミニウムイオン、マグネシ
ウムイオン、鉄（II）イオンおよびカルシウムイオンな
どの金属カチオンとの相互作用に基づくピリドンカルボ
ン酸の腸管吸収の著しい低下が報告されている（病院薬
学，第18巻，第１号，第１−20頁，1992年）。さらにま
た、従来アルミニウムを構成成分とする複塩またはカル
ボン酸のアルミニウム塩を含有するピリドンカルボン酸
またはその塩の経口製剤については知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸ま
たはその塩の経口吸収を改善し、持続性製剤としても吸
収が改善されるピリドンカルボン酸またはその塩の経口
製剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはピリドンカ
ルボン酸またはその塩の経口吸収の改善、特に、持続性
製剤の経口吸収の改善を目的として鋭意研究を行った結
果、ピリドンカルボン酸に、アルミニウムを構成成分と
する複塩またはカルボン酸のアルミニウム塩を配合させ
た製剤が、ピリドンカルボン酸またはその塩の経口吸収
を高め、しかも、中性pH領域での溶出試験においてもす
ぐれた溶解性を示し、持続性製剤の吸収低下を大きく改
善することを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おけるピリドンカルボン酸またはその塩は、特に限定さ
れないが、具体的には、抗菌作用を発揮する一般式
［１］

【化２】 「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ³は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；

【外７】 は、

【外８】 または

【外９】 (式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
を意味するか、またはＲ¹と一緒になって式

【式２】 (式中、Ｒ⁴は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す。)で表わされる基
を示し；

【外１０】 は、

【外１１】 または

【外１２】 (式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
で表わされる基を示す。」で表わされるピリドンカルボ
ン酸またはその塩が挙げられる。

【０００６】なお、本明細書において特に断わらない限
り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘ
キシルまたはオクチルなどのようなＣ_1-10 アルキル基
を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したアルキル
基のうち、Ｃ_1-5アルキル基を；アルコキシ基とは、た
とえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
_1-10アルキル基を示す。）を；低級アルキルアミノ基と
は、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロ
ピルアミノなどのようなＣ_1-5 アルキルアミノ基を；ジ
−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミ
ノのようなジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を；低級アルケ
ニル基とは、たとえば、 ビニル、アリル、１−プロペ
ニルまたは１−ブテニルなどのようなＣ_2-5アルケニル
基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのよ
うなＣ_3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、たと
えば、フェニルまたはナフチルなどを；アルコキシカル
ボニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル基（アル
キル基は、上記したＣ_1-10アルキル基を示す。）を；ヒ
ドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなど
のようなヒドロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；アミノ低級
アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチ
ルまたはアミノプロピルなどのようなアミノ−Ｃ_1-5ア
ルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、
たとえば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルま
たはエチルアミノエチルなどのようなＣ_1-5アルキルア
ミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低
級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチルま
たはジエチルアミノメチルなどのようなジ−Ｃ_1-5アル
キルアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；環状アミノ基とは、
たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル
または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル
などのような４〜１０員環状アミノ基を；環状アミノ低
級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニルメチ
ル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメチル
または１−モルホリニルメチルなどのような４〜６員環
状アミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；アシルアミノ基とは、
たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ_1-4ア
シルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまた
はブチリルオキシなどのようなＣ_1-4アシルオキシ基
を；トリハロゲノ−低級アルキル基とは、たとえば、ト
リクロロメチルまたはトリフルオロメチルなどのトリハ
ロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；および複素環式基とは、
たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリジニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、
ピリミジニルまたはモルホリニルなどのような酸素原
子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異
項原子を含む５員もしくは６員またはそれらの縮合環式
基を、それぞれ意味する。

【０００７】一般式［１］のピリドンカルボン酸または
その塩において、Ｒ¹の各基は、ハロゲン原子、シアノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アリール基、シクロアルキル基、アシルアミノ
基、アシルオキシ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ
−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基などから選ば
れる一つまたは二つ以上の置換基で置換されていてもよ
く、また、Ｒ³の各基は、ハロゲン原子、低級アルキル
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保
護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されて
いてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−低級ア
ルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル
基または環状アミノ低級アルキル基などから選ばれる一
つまたは二つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【０００８】カルボキシル保護基としては、たとえば、
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。
また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキル
アミノ基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保
護基としては、たとえば、生体内において容易に脱離す
る薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げられる。さら
に、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の
保護基としては、たとえば、生体内において容易に脱離
する薬学的に許容されるヒドロキシル基の保護基などが
挙げられる。

【０００９】一般式［１］のピリドンカルボン酸の好ま
しい化合物としては、具体的に、ナフチリジンもしくは
キノリンの７位またはベンゾオキサジンもしくはベンゾ
チオキサジンの10位に塩基性基が結合する化合物、たと
えば、以下の化合物を挙げることができる。 ・１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸

【００１０】・７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ・７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸

【００１１】・１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・１−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００１２】・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ・１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル
−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸

【００１３】・１−エチル−６−フルオロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ・９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸 ・１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ・（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸

【００１４】一般式［１］のピリドンカルボン酸の塩と
しては、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無機酸
との塩；酢酸、乳酸、コハク酸、p-トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくは
グルコン酸などのような有機酸との塩；並びにアスパラ
ギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸などのよう
な酸との塩；またはナトリウムもしくはカリウムなどの
アルカリ金属との塩；マグネシウムもしくはカルシウム
などのアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。

【００１５】本発明で使用されるアルミニウムを構成成
分とする複塩としては、たとえば、アルミニウム、ナト
リウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、アンモニウ
ム並びに塩酸または硫酸などの鉱酸からなる複塩、具体
的には、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウム
ナトリウムおよび硫酸アルミニウムアンモニウムなどが
挙げられる。また、カルボン酸のアルミニウム塩のカル
ボン酸としては、酢酸、酪酸および吉草酸などの炭素数
１〜６のモノカルボン酸；マロン酸およびフマル酸など
のジカルボン酸；グリコール酸、乳酸、グルコン酸、酒
石酸、リンゴ酸およびクエン酸などのオキシカルボン
酸；並びにグルタミン酸およびアスパラギン酸などのア
ミノ酸などが挙げられ、好ましい例としては、オキシカ
ルボン酸のアルミニウム塩、たとえば、乳酸アルミニウ
ムが挙げられる。

【００１６】アルミニウムを構成成分とする複塩または
カルボン酸のアルミニウム塩の配合量は、通常、抗菌作
用を発揮する一般式［１］のピリドンカルボン酸または
その塩に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜30
倍モルである。

【００１７】本発明の製剤は、経口投与製剤として知ら
れる剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤、液剤またはシロップ剤などに調製すればよ
い。また、本発明の製剤は、アルミニウムを構成成分と
する複塩またはカルボン酸のアルミニウム塩およびピリ
ドンカルボン酸並びに必要に応じて賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定化剤、抗酸化剤、矯味剤およびpH調
整剤などを使用して、たとえば、湿式造粒法にしたがっ
て製造することができる。

【００１８】製剤化において、アルミニウムを構成成分
とする複塩またはカルボン酸のアルミニウム塩は、ピリ
ドンカルボン酸またはその塩とともに溶媒に溶解させ、
その溶液をそのまま使用することもでき、また、溶媒を
留去し、粉末化した組成物として使用することもでき
る。粉末化に使用する溶媒は、特に限定されないが、た
とえば、水または含水エタノールの使用が好ましい。ま
た、液剤として使用する場合、水の使用が好ましい。ア
ルミニウムを構成成分とする複塩またはカルボン酸のア
ルミニウム塩は、完全に溶解する必要はないが、完全に
溶解するのが好ましい。溶液のpHは、pH1〜7が好まし
く、pH4〜7がさらに好ましく、必要に応じてpH調整剤で
pHを調整してもよい。得られた溶液または粉末状組成物
を使用し、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、安定化剤、抗酸化剤、矯味剤およびpH調整剤などを
添加して、通常の製剤化方法で経口投与製剤とすればよ
い。また、本発明の製剤は、通常の方法で持続性製剤と
してもよい。

【００１９】つぎに、本発明のアルミニウムを構成成分
とする複塩またはカルボン酸のアルミニウム塩を含有す
ることを特徴とする経口吸収を改善するピリドンカルボ
ン酸含有製剤の溶出試験および吸収試験結果を説明す
る。なお、トスフロキサシントシレートとは、（±）−
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸トシレートを、また、Ｔ−3761とは、（Ｓ）−１０
−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸を、それぞれ意味する。

【００２０】実験例１（溶出試験） 第12改正日本薬局方の溶出試験法第２法（パドル法）に
従い、試験液としてpH６のクラーク−ラブス（Clark-Lu
bs）の緩衝液500mlを用い、これにトスフロキサシント
シレート150mg相当量の各試験製剤を加え、37℃、50rpm
で1時間溶出試験を行った。一定時間毎に試験液3mlをと
り、吸光度法により、トスフロキサシントシレートの溶
出濃度を測定した。その結果を、表１および表２に示
す。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】実験例２（溶出試験） 第12改正日本薬局方の溶出試験法第１法（回転バスケッ
ト法）に従い、試験液900mlを用い、これにトスフロキ
サシントシレート150mg相当量の各試験製剤を加え、37
℃、100rpmで溶出試験を行った。試験液は第１液（Ａ
液）にて１時間行った後、直ちにバスケットをpH6.5の
クラーク−ラブス（Clark-Lubs）の緩衝液に投入し、さ
らに１時間行った。一定時間毎に試験液３mlをとり、吸
光度法により、トスフロキサシントシレートの溶出濃度
を測定した。その結果を、表３に示す。

【００２４】

【表３】

【００２５】実験例３（吸収試験） 一夜絶食させ、テトラガストリンを試験製剤投与30分前
および投与30分後に6μg/kg筋注し、胃内pHを酸性にし
たビ−グル犬（体重約13kg）に、トスフロキサシントシ
レート150mg相当量の各試験製剤を経口投与した（１群
３頭を用いた）。投与後一定時間毎に採血し、遠心分離
により血清を得た。血清中のトスフロキサシントシレー
ト濃度をバイオアッセイ法により測定し、最高血中濃度
（Ｃmax）および０〜12時間の血中濃度−時間曲線下面
積（ＡＵＣ_0-12）を求めた。その結果を、表４に示す。

【００２６】

【表４】

【００２７】実験例１〜３の結果から、本発明のアルミ
ニウムを構成成分とする複塩またはカルボン酸のアルミ
ニウム塩を含有したピリドンカルボン酸含有製剤は、中
性領域での溶出性が高く、しかも経口吸収を著しく改善
することが明らかである。

【００２８】

【発明の効果】本発明のアルミニウムを構成成分とする
複塩またはカルボン酸のアルミニウム塩を含有したピリ
ドンカルボン酸含有製剤は、中性領域での溶出性が高
く、しかも経口吸収を著しく改善するので、ピリドンカ
ルボン酸またはその塩の経口製剤として有用である。

【００２９】

【実施例】つぎに、本発明を具体的に説明するため実施
例を挙げるが、本発明はこれらの例示に限定されるもの
ではない。 実施例１ トスフロキサシントシレート1.5g、硫酸アルミニウムカ
リウム0.6g、トウモロコシデンプン2.76g、乳糖4.14gお
よびカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ50
5、五徳産業製）1.0gの混合末に、5％（w/v）ヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶
液4gおよび適量の水を添加し、乳鉢中で練合した後、12
メッシュの篩上で強制篩過して棒状物とし、40℃送風乾
燥機内で20時間乾燥させた後、再度12メッシュの篩上で
強制篩過し、さらに20メッシュの篩通過物を取り除き、
トスフロキサシントシレート含有製剤を得る。

【００３０】実施例２ トスフロキサシントシレート1.5g、硫酸アルミニウムカ
リウム0.6g、ホウ砂0.50g、トウモロコシデンプン2.56
g、乳糖3.84gおよびカルボキシメチルセルロースカルシ
ウム（ＥＣＧ505）1.0gの混合末を使用し、実施例１と
同様にしてトスフロキサシントシレート含有製剤を得
る。

【００３１】実施例３ トスフロキサシントシレート1.5g、乳酸アルミニウム0.
37g、トウモロコシデンプン2.85g、乳糖4.28gおよびカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ505）1.0
gの混合末を使用し、実施例１と同様にしてトスフロキ
サシントシレート含有製剤を得る。

【００３２】実施例４ Ｔ−3761 1.5g、硫酸アルミニウムカリウム1.12g、トウ
モロコシデンプン2.55g、乳糖3.83gおよびカルボキシメ
チルセルロースカルシウム（ＥＣＧ505）1.0gの混合末
に、5％（w/v）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−ＳＬ、日本曹達製）含有エタノール４gおよび適量の
エタノールを添加して乳鉢中で練合した後、12メッシュ
の篩上で強制篩過して棒状物とし、40℃送風乾燥機内で
20時間乾燥させた後、再度12メッシュの篩上で強制篩過
し、さらに20メッシュの篩通過物を取り除き、トスフロ
キサシントシレート含有製剤を得る。

【００３３】実施例５ トスフロキサシントシレート30gおよび硫酸アルミニウ
ムカリウム12gを水3000ml中に投入し、70℃で溶解させ
た後、ホウ砂10gでpH調整を行う。この溶液をロータリ
ーエバポレーターを使用して減圧下に水を留去する。得
られた組成物を、錠剤粉砕機で粉砕することにより、ト
スフロキサシントシレート含有粉末を得る。この操作を
繰り返して得られたトスフロキサシントシレート含有粉
末146gおよびマンニトール126gの混合末を、遠心流動型
コーティング造粒装置（ＣＦ−360、フロイント産業
製）を使用して、含水エタノール［エタノール80％（v/
v）］に溶解させた5％（w/v）ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ−Ｌ）溶液104gを噴霧しながら、グラニ
ュー糖（60/80メッシュ）300gの粒の上に載せ、球形製
剤を得る。

【００３４】得られた粒径0.18〜0.50mmの球形製剤200g
に、遠心流動コーティング造粒装置（ＣＦ−360）を使
用して、水素添加大豆油（ラブリーワックス102Ｈ、フ
ロイント産業製）18gおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）2gをエタノー
ル350gおよび塩化メチレン650gの混合溶媒に溶解させた
溶液230gを噴霧し、水素添加大豆油コーティング製剤を
得る。得られた粒径0.18〜0.50mmの製剤100gの上に、遠
心流動コーティング装置（ＣＦ−360）を使用して、含
水エタノール［エタノール80％（v/v）］に溶解させた5
％（w/v）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ）溶液13.9gを噴霧しながら、粉糖30gを載せ、粉糖コ
ーティング製剤を得る。この粉糖コーティング製剤か
ら、30メッシュの篩残留物および83メッシュの篩通過物
を取り除き、粒径0.18〜0.50mmのトスフロキサシントシ
レート含有細粒を得る。

【００３５】実施例６ トスフロキサシントシレート30gおよび硫酸アルミニウ
ムカリウム30gを水3000ml中に投入し、70℃で溶解させ
た後、この溶液をロータリーエバポレーターを使用して
減圧下に水を留去する。得られた組成物を、錠剤粉砕機
にて粉砕することにより、トスフロキサシントシレート
含有粉末を得る。このトスフロキサシントシレート含有
粉末30g、乳糖35g、トウモロコシデンプン23g、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ505）10gおよ
びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２gの
混合末を、乳鉢中水を加えて練合した。この練合物を押
出造粒機（ＲＧ−５、菊水製作所製）で径１mmの棒状物
とし、この棒状物をマルメライザー（Ｑ−２３０、不二
パウダル製）で球状顆粒とした。この顆粒を40℃送風乾
燥機内で20時間乾燥させた後、12メッシュの篩残留物お
よび16メッシュの篩通過物を取り除き、粒径1.0〜1.4mm
のトスフロキサシントシレート含有顆粒を得る。

【００３６】実施例７ トスフロキサシントシレート30gおよび硫酸アルミニウ
ムカリウム12gを水3000ml中に投入し、70℃で溶解させ
た後、ホウ砂10gでpH調整を行う。この溶液をロータリ
ーエバポレーターを使用して減圧下に水を留去する。得
られた組成物を、錠剤粉砕機で粉砕することにより、ト
スフロキサシントシレート含有粉末を得る。この操作を
繰り返して得られたトスフロキサシントシレート含有粉
末130g、乳糖192g、トウモロコシデンプン128g、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ505）50gおよ
びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）10gの
混合末を、練合機（ＬＤＳ−15、小池鉄工所製）に投入
し、水を加えて練合する。この練合物を押出造粒機（Ｒ
Ｇ−５）で径１mmの棒状物とし、この棒状物をマルメラ
イザー（Ｑ−２３０）で球状顆粒とした。この顆粒を40
℃送風乾燥機内で20時間乾燥させた後、12メッシュの篩
残留物および16メッシュの篩通過物を取り除き、粒径1.
0〜1.4mmのトスフロキサシントシレート含有顆粒を得
る。

【００３７】実施例８ 実施例７で得られたトスフロキサシントシレート含有顆
粒300gに、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）を
使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ、信越化学
製）100gおよびトリアセチン10gをエタノール800g、塩
化メチレン800gおよび水300gの混合溶媒に溶解させた溶
液1544gを噴霧し、トスフロキサシントシレート含有腸
溶性顆粒を得る。

【００３８】実施例９ トスフロキサシントシレート30gおよび硫酸アルミニウ
ムカリウム12gを水3000ml中に投入し、70℃で溶解させ
た後、1N水酸化ナトリウム52mlでpH調整を行う。この溶
液をロータリーエバポレーターを使用して減圧下に水を
留去する。得られた組成物を、錠剤粉砕機で粉砕するこ
とにより、トスフロキサシントシレート含有粉末を得
る。この操作を繰り返して得られたトスフロキサシント
シレート含有粉末110g、乳糖197g、トウモロコシデンプ
ン133g、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣ
Ｇ505）50gおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）10gの混合末を練合機（ＬＤＳ−15）に投入
し、水を加えて練合する。この練合物を押出造粒機（Ｒ
Ｇ−５）で径１mmの棒状物とし、この棒状物をマルメラ
イザー（Ｑ−２３０）で球状顆粒とした。この顆粒を40
℃送風乾燥機内で20時間乾燥させた後、12メッシュの篩
残留物および16メッシュの篩通過物を取り除き、粒径1.
0〜1.4mmのトスフロキサシントシレート含有顆粒を得
る。

【００３９】実施例１０ 実施例９で得られたトスフロキサシントシレート含有顆
粒150gに、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）を
使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ）50gおよ
びトリアセチン５gをエタノール400g、塩化メチレン400
gおよび水150gの混合溶媒に溶解させた溶液822gを噴霧
し、トスフロキサシントシレート含有腸溶性顆粒を得
る。

【００４０】比較例１ トスフロキサシントシレート1.5g、トウモロコシデンプ
ン3.0g、乳糖4.5gおよびカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（ＥＣＧ505）1.0gの混合末を使用し、実施例
１と同様にしてトスフロキサシントシレート含有製剤を
得る。

【００４１】比較例２ トスフロキサシントシレート84gおよびマンニトール168
gの混合末を、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）
を使用して、含水エタノール［エタノール80％（v/
v）］に溶解させた5％（w/v）ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ−Ｌ）溶液139gを噴霧しながら、グラニ
ュー糖(60/80メッシュ)300gの粒の上に載せ、球形製剤
を得る。得られた粒径0.18〜0.50mmの球形製剤200gに、
遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）を使用して、
水素添加大豆油（ラブリーワックス102Ｈ）18gおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ）2g
をエタノール350gおよび塩化メチレン650gの混合溶媒に
溶解させた溶液239gを噴霧し、水素添加大豆油コーティ
ング製剤を得る。得られた粒径0.18〜0.50mmの製剤100g
に、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）を使用し
て、含水エタノール［エタノール80％（v/v）］に溶解
させた5％（w/v）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）溶液13.9gを噴霧しながら、粉糖30gを載せ、粉
糖コーティング製剤を得る。この粉糖コーティング製剤
から、30メッシュの篩残留物および83メッシュの篩通過
物を取り除き、粒径0.18〜0.50mmのトスフロキサシント
シレート含有細粒を得る。

【００４２】比較例３ トスフロキサシントシレート150g、フマル酸75g、結晶
セルロース（アビセルＰＨ102、旭化成）54gおよびトウ
モロコシデンプン17gの混合末を、遠心流動コーティン
グ装置（ＣＦ−360）を使用して、エタノールに溶解さ
せた5％（w/v）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−ＳＬ）溶液379gを噴霧しながら、ノンパレル101（24/
32メッシュ、フロイント産業製）100gの粒の上に載せ、
トスフロキサシントシレート含有顆粒を得る。得られた
顆粒150gに、遠心流動コーティング装置（ＣＦ−360）
を使用して、メタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギ
ットＬ100、樋口商会製）50gおよびトリアセチン５gを
エタノール400g、塩化メチレン400gおよび水150gの混合
溶媒に溶解させた溶液410gを噴霧し、トスフロキサシン
トシレート含有腸溶性顆粒を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アルミニウムを構成成分とする複塩または
   カルボン酸のアルミニウム塩を含有することを特徴とす
   る経口吸収を改善するピリドンカルボン酸またはその塩
   の製剤。
2. 【請求項２】ピリドンカルボン酸が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい低級アルキル、
   低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
   環式基を；Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
   シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
   低級アルキルアミノ基を；Ｒ³は、置換されていてもよ
   いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１】 は、 【外２】 または 【外３】 (式中、Ｘ¹は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
   を意味するか、またはＲ¹と一緒になって式 【式１】 (式中、Ｒ⁴は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
   は、酸素原子または硫黄原子を示す。)で表わされる基
   を示し； 【外４】 は、 【外５】 または 【外６】 (式中、Ｘ²は、水素原子またはハロゲン原子を示す。)
   で表わされる基を示す。」で表わされる化合物である請
   求項１記載のピリドンカルボン酸またはその塩の製剤。