CN101254196A - 一种含双膦酸化合物和维生素d包合物的复合制剂及其制备方法 - Google Patents
一种含双膦酸化合物和维生素d包合物的复合制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂及其制备方法。该复合制剂含双膦酸化合物5%~50%,维生素D 0.005%~0.5%。其中维生素D与环糊精衍生物制备包合物,维生素D与环糊精衍生物的质量比为:1∶100~1∶2000。本发明提供了一种简单而实用的阿仑膦酸盐和维生素D复合物的制备方法,且提高了维生素D的溶解性和稳定性。该复合药物疗效确切,安全性高;其中将维生素D与环糊精或其衍生物制备包合物,提高了维生素D的稳定性和溶出度,有助于低剂量制剂生产时含量均匀度的控制,减少了大量投料时维生素D原料药的损失。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是涉及一种含有双膦酸盐、维生素D包合物的复合制剂,进一步涉及该制剂的使用与制备方法。
背景技术:
双膦酸盐类是一类人工合成的化合物,20世纪70年代开始用于临床,副作用低,疗效确切,已逐渐取代雌激素类药物成为治疗骨质疏松症的常用药。此类药物为焦磷酸盐的耐酶同类物,焦磷酸盐正常时能抑制骨的矿化作用,焦磷酸盐中的P-O-P结构被P-C-P取代而成为双膦酸盐,变得更为稳定。双膦酸盐主要作用于破骨细胞,抑制骨的再吸收。还有一定的增加骨量的作用,不会引发高钙血症和激素样作用。
双膦酸盐中的代表药物阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium),是第三代双膦酸盐产品,多用其三水合物。阿仑膦酸钠的血浆结合率约为80%,血清半衰期短,吸收后的药物大约20%~60%被骨组织摄取,骨中达峰时间约为用药后2小时,其余部分能迅速以原型的形式经肾消除。本品在骨内的半衰期较长,约为十年以上。但其口服生物利用度很低,约为0.7%~1%。研究表明阿仑膦酸钠在十二指肠和空肠吸收较好,在pH6左右吸收最好。因此制成肠溶制剂可以提高其生物利用度,还能减少阿仑膦酸钠对消化道的刺激作用。阿仑膦酸钠的口服吸收是剂量依赖性的,为提高其生物利用度,须加大阿仑膦酸钠的投药量。
维生素D(vitamin D)是一类抗佝偻病维生素的总称,目前至少有10种,都是甾醇的衍生物。其中天然维生素D有两种,一种是植物性麦角固醇经紫外线照射形成的维生素D2(麦角骨化醇,Ergocalciferol),另一种维生素D3(胆骨化醇,Colecalciferol)是动物和人的皮肤中含有的7-脱氢胆固醇,在紫外线照射下转变成前维生素D3,后者在体温作用下转变成的。在皮肤中生成的维生素D3,进入循环中与维生素D结合蛋白结合,随后转运到肝脏,在肝25-羟化酶作用下,维生素D3转变为25-羟维生素D3,25-羟维生素D3由肝经血循环入肾,在甲状旁腺激素(PTH)促进下,由1a-2羟化酶将其转变成1,25-羟基维生素D3,即活性或激素型维生素D。
维生素D的主要生理功能是调节钙、磷的代谢并促进成骨作用。当体内的维生素D转化为1,25-二羟基维生素D后,可促进肠道粘膜合成钙结合蛋白,使小肠对钙、磷的吸收增加,同时1,25-二羟基维生素D可控制肾对磷的排出或重吸收,从而维持血浆中钙、磷的正常水平。维生素D还具有促进成骨细胞的形成和促进钙在骨质中沉积成磷酸钙、碳酸钙等骨盐的作用,有助于骨骼和牙齿的形成。缺乏维生素D时,小肠对钙、磷吸收发生障碍,使血液中钙、磷下降。维生素D属于内源性物质,在合理剂量内不会产生不良反应;但大剂量久用可引起维生素D过多症,表现为血钙过高、骨损坏,异位钙化和动脉硬化等症状。加拿大/美国膳食参考摄入量指南建议,51~70岁者维生素D的适宜摄入量为400IU/d,70岁以上者为600IU/d。
由于骨质疏松需要长期治疗,采用单一品种长期服用易产生副作用,将两种机制不同的药物联合应用,可产生较好的效果。
服用双膦酸盐药物后几天到几周后,双膦酸盐的早期抑制骨重吸收的作用会使血中钙的浓度降低,导致低血钙症。这种低血钙症会持续几周甚至几个月,在维生素D缺乏的患者身上表现尤其明显。治疗过程中新骨形成所需的钙须从食物或钙剂补充,而维生素D及其活性类似物可以促进肠道内钙的吸收,并提高血钙浓度,恰能对抗双膦酸盐的这种副作用。对于骨质疏松的患者,在服用阿仑膦酸钠的同时补充适量的维生素D和钙质是很有必要的。但双膦酸盐易与钙离子和其他二价阳离子络合而影响其吸收,导致生物利用度的降低,因此双膦酸盐与钙剂不宜同时服用。将阿仑膦酸钠与维生素D或其活性类似物制成复方制剂,可以缓解服用阿仑膦酸钠产生的副作用,还能促进钙的吸收,最大程度的防治骨质疏松症状,并能方便患者服用,毒副作用小。
维生素D不溶于水,略溶于植物油,对光、热不稳定,在空气中氧化和光化分解成前维生素D3、反式维生素D3、速甾醇和后维生素D3等多种产物后失去活性。由于维生素D水溶性和稳定性差,含有维生素D的制剂无法进行溶出度的考察,且不易保存。为改善维生素D在制剂制备中的不足,可以将维生素D与环糊精制成包合物,增加它的稳定性和溶解性。
美国专利United States Patient Application20050176685公开了一种阿仑膦酸钠和维生素D的复方制剂,为一周、两周或一月、两月服用一次。该发明基于阿仑膦酸钠可以每周或多于一周服用一次而不影响其效果,为减免患者每周服用阿仑膦酸钠的同时还须每日服用维生素D制剂的麻烦,将维生素D和阿仑膦酸钠制成每周或多于一周服用一次的复方制剂,剂量为相应日剂量的简单加和。日本公开专利78128,417中提出一种维生素D3与β-环糊精制备的包合物,提高了维生素D 3对光、热、氧的稳定性,缺点在于该包合物难溶于水。专利CN1110275A公开了一种维生素D与羟丙基-β-环糊精的包合物,提高了维生素D的稳定性和水溶性,但其工艺过程比较繁琐,包括乙醇溶解,旋转蒸发,氮气吹干,冰水溶解过滤,冷冻干燥等多项步骤,可能导致维生素D降解,且不易进行大规模生产。因此寻找一种既能提高维生素D的溶解性、稳定性,又工艺简单的双膦酸化合物和维生素D包合物的制备方法是非常重要的。
发明内容:
本发明提供了一种包含双膦酸化合物与维生素D包合物的复合药物。本发明的技术方案如下:
本发明所涉及的复合制剂以双膦酸化合物和维生素D为主药。其中双膦酸化合物包括双膦酸或其在药学上可接受的盐或衍生物或水合物或其中的一种或两种或两种以上的混合物,优选阿仑膦酸钠;维生素D包括维生素D2,D3,或其活性类似物,优选维生素D3。
本发明所涉及的复合制剂含双膦酸化合物5%~50%,维生素D 0.005%~0.5%。
本发明所涉及的复合制剂中维生素D与环糊精衍生物制备其包合物,增进维生素D的稳定性与水溶性。制备维生素D包合物使用的环糊精包括羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺烷基环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精或羧甲基环糊精的一种、二种或两种以上的组合物。其中优选羟丙基-β-环糊精。
本发明中维生素D与环糊精制备包合物的工艺为:
将维生素D与精制过的环糊精衍生物按质量比1∶100~1∶2000投料。称取处方比例的环糊精、维生素D,用少量溶媒溶解维生素D,避光置于适宜容器内;将环糊精与适宜溶媒配置成5%~60%的环糊精溶液,在搅拌条件下将环糊精溶液缓缓加入到维生素D溶液的容器内,超声处理5min~40min。通过0.45μm微孔滤膜滤过,所得澄清溶液在-70℃~-20℃冰箱中预冻8~12h,置真空冷冻干燥机中冻干10小时以上。干燥物粉碎,过80目筛,在干燥、冷处保存。
其中维生素D的适宜溶媒包括水、乙醇、甲醇、丙醇、氯仿、丙酮或乙醚中的任意一种或两种或两种以上的混合溶媒,其中优选95%乙醇;环糊精衍生物的适宜溶媒包括水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮中的任意一种或两种或两种以上的混合溶媒,其中优选水。
本发明所涉及的复合制剂还含有医用和食用上可接受的辅料。为进一步保护维生素D,可选用具有还原性的辅料,如乳糖、甘露醇等,甘露醇无引湿性,还可防止水分进入。
本发明所涉及的复合制剂的制备工艺是将双膦酸化合物和维生素D包合物与其它辅料混合均匀,直接压片或装胶囊;也可用干法或湿法制备颗粒然后压片或装胶囊。为防止阿仑膦酸钠对上消化道和胃部的刺激作用,可按常规方法将片剂包肠溶衣或用肠溶胶囊。也可制成其他剂型,用于治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松导致的骨折。
本发明不仅提供了一种简单而实用的阿仑膦酸化合物和维生素D复合物的制备方法,且提高了维生素D的溶解性、稳定性。该复合药物疗效确切,安全性高;其中将维生素D与环糊精或其衍生物制备包合物,提高了维生素D的稳定性和溶出度,有助于低剂量制剂生产时含量均匀度的控制,减少了大量投料时维生素D原料药的损失。
附图说明:
图1为维生素D包合物稳定性的考查图。
图中●-60℃包合物;▲-光照包合物;○-60℃未包合物;△-光照未包合物
具体实施方式:
以下实例用于说明本发明,但本发明不限于此。
实施例1
维生素D3-羟丙基-β-环糊精包合物稳定性的考查
取适量包合物与未包合的维生素D粉末摊成2mm厚的薄层,封存于玻璃安瓶中,避光,置于60℃,照度(4500±500)1x下放置,分别于0、5和10d取样,观察外观并检测含量。结果如附图1所示,显示包合物显著提高了维生素D对光、热的稳定性。
实施例2
阿仑膦酸钠维生素D3复方肠溶片剂
维生素D3-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
将维生素D3与精制过的羟丙基-β-环糊精按质量比1∶1000投料。称取处方比例的HP-β-CD、vitamin D3;用少量95%乙醇溶解vitamin D3,避光置于适宜容器内;将HP-β-CD与去离子水配置成10%的HP-β-CD水溶液,在搅拌条件下将HP-β-CD水溶液缓缓加入到vitamin D3溶液的容器内,超声处理20min。通过0.45μm微孔滤膜滤过,所得澄清溶液在-70℃冰箱中预冻12h,置真空冷冻干燥机中冻干15h。干燥物粉碎,过80目筛。
片剂制备
处方:
组分 用量
阿仑膦酸钠 5%-50%
Vitamin D3包合物 0.005%-0.5%
填充剂 23%-80%
崩解剂 0.5%-5%
粘合剂 0-20%
润滑剂 0.2-2%
制成1000片
制备工艺:
取处方量主药过80目筛,与适量的填充剂(如乳糖、甘露醇等)、粘合剂(如PVP、HPMC等)、崩解剂(如干淀粉、CMS-Na、L-HPC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、PEG4000/6000等),按等量递加法混合,过60目筛混匀,用适宜冲膜压片,包肠溶衣。
阿仑膦酸钠维生素D3复方胶囊剂
维生素D3-羟丙基-β-环糊精包合物的制备
将维生素D3与精制过的羟丙基-β-环糊精按质量比1∶1000投料。称取处方比例的HP-β-CD、vitamin D3;用少量95%乙醇溶解vitamin D3,避光置于适宜容器内;将HP-β-CD与去离子水配置成10%的HP-β-CD水溶液,在搅拌条件下将HP-β-CD水溶液缓缓加入到vitamin D3溶液的容器内,超声处理20min。通过0.45μm微孔滤膜滤过,所得澄清溶液在-70℃冰箱中预冻12h,置真空冷冻干燥机中冻干15h。干燥物粉碎,过80目筛。
胶囊剂制备
处方:
组分 用量
阿仑膦酸钠 5%-50%
Vitamin D3包合物 0.005%-0.5%
填充剂 28%-80%
粘合剂 0-20%
润滑剂 0.2-2%
制成1000粒
制备工艺:
取处方量主药过80目筛,与适量的填充剂(如乳糖、甘露醇等)、粘合剂(如PVP、HPMC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、PEG4000/6000等),按等量递加法混合,过60目筛混匀,灌装到适宜胶囊。
实施例四
阿仑膦酸钠维生素D3复方片剂中维生素D3溶出度的考查
溶出条件:
取本品5片,采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第三法)的装置,以30%乙醇100ml为释放介质,转速为每分钟100转,依法操作。
Vitamin D3在30%乙醇中的累积溶出率如下:
Claims (10)
1、一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂,其特征在于:该制剂含双膦酸化合物5%~50%,维生素D 0.005%~0.5%,其中维生素D与环糊精衍生物制备包合物,维生素D与环糊精衍生物的质量比为:1∶100~1∶2000。
2、根据权利要求1所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂,其特征在于:其中所述的双膦酸化合物包括阿仑膦酸盐、氯屈二膦酸盐、EB-1053、羟乙二磷酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、奈力膦酸盐、奥帕膦酸盐、氨羟二磷酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、YH529或佐利膦酸盐,游离酸、衍生物或水合物的一种、二种、三种或组合物;维生素D是维生素D2、维生素D3或活性类似物的一种、二种或三种;环糊精衍生物包括羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺烷基环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精或羧甲基环糊精的一种、二种、三种或组合物。
3、根据权利要求1或2所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂,其特征在于:双膦酸化合物优选阿仑膦酸盐;维生素D优选维生素D3;环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。
4、一种如权利要求1所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂的制备方法,其特征在于:维生素D环糊精包合物采用以下步骤制备:
(1)将环糊精衍生物溶于溶媒中,制成浓度范围为5%~60%的溶液;
(2)将维生素D置少量溶媒中,溶解后,与环糊精衍生物溶液混合均匀;
(3)将上述混合溶液搅拌,超声5~40分钟,过滤,得维生素D环糊精衍生物包合物溶液;
(4)将维生素D环糊精衍生物包合物溶液经冷冻干燥法除去溶剂后,即得固体维生素D环糊精衍生物包合物。
5、根据权利要求4所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂的制备方法,其特征在于:环糊精衍生物的适宜溶媒包括水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮中的任意一种或两种或两种以上的混合溶媒。
6、根据权利要求4所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂的制备方法,其特征在于:维生素D的适宜溶媒包括水、乙醇、甲醇、丙醇、氯仿、丙酮或乙醚中的任意一种或两种或两种以上的混合溶媒。
7、根据权利要求5所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂的制备方法,其特征在于:环糊精衍生物的适宜溶媒优选水。
8、根据权利要求6所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂的制备方法,其特征在于:维生素D的适宜溶媒优选95%的乙醇。
9、根据权利要求1所述的一种含双膦酸化合物和维生素D包合物的复合制剂,其特征在于:该复合制剂还含有其他医用或食用配料,可制成医学上可接受的片剂、胶囊剂或其他剂型。
10、双膦酸化合物和维生素D复合制剂在制备治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松导致的骨折的药物中的应用。
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