CN107638403B - 一种硬胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种鲁比前列酮硬胶囊制剂及其制备方法，所述制剂包括明胶胶囊囊壳及含有鲁比前列酮的颗粒、润滑剂。该制剂药物含量均匀，稳定性优良，药物具备体外快速溶出特效，操作简便，尤其适用于固体制剂车间的工业化生产。

Description

一种硬胶囊制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种鲁比前列酮硬胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
鲁比前列酮属于选择性氯通道激活剂，具有新颖的作用机制，能提高肠液分泌和增强肠道蠕动，有利于缓解便秘症状，已被FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘、成人慢性非癌性疼痛患者因使用阿片类药物引起的便秘以及18岁以上女性患者的便秘型肠易激综合征。
由于本品在水中极易降解，稳定性低下，市售产品将药物溶解于中链甘油三酯中制成软胶囊制剂，该制备方法已由专利CN101410097A公开。该方法虽然可以有效提高鲁比前列酮的稳定性，但是药物溶解于中链甘油三酯形成的液体油状物在生产过程中较难清洁，且对生产设备要求较高，不利于大规模工业化生产。本品属于高活性药物，市售规格包含8微克及24微克，由于剂量低下，常规固体制剂的开发显得尤为困难，开发风险不仅体现在混料的均匀性、还包括稳定性、人员保护等方面，所以尚无本品固体制剂开发的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定可控，生产便利的鲁比前列酮固体硬胶囊制剂及其制备方法。
具体来说本发明提供一种鲁比前列酮硬胶囊制剂，所述制剂包括明胶胶囊囊壳及含有鲁比前列酮的颗粒、润滑剂。
优选地，所述含有鲁比前列酮的颗粒载体为甘露醇颗粒。
优选地，鲁比前列酮与甘露醇颗粒的比例为1∶100000～1∶1000。
优选地，所述颗粒载体中还含有中链甘油三酯。
优选地，鲁比前列酮与中链甘油三酯的比例为1∶0～1∶100。
进一步优选地，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种。其用量占处方中比例为0.1％～2％，优选0.5％～1％。
本发明还提供一种制备鲁比前列酮硬胶囊制剂的方法，包括：
(1)将鲁比前列酮溶于丙酮中并加入到颗粒载体中，挥干丙酮；
(2)将含有鲁比前列酮的颗粒与润滑剂混合并填充于硬胶囊中。
由于本品剂量低，且遇水不稳定，本发明采用将药物负载于低水活性辅料颗粒上形成含药颗粒，之后填充到硬胶囊中，形成硬胶囊制剂。所谓低水活性辅料颗粒，是由甘露醇经湿法制粒后烘干制成，或选择流动性良好型号的甘露醇直接制备。将药物及中链甘油三酯附着于上述甘露醇颗粒上后，形成的颗粒加入适量润滑剂后填充于明胶胶囊壳中，形成硬胶囊制剂。
所谓将药物负载于低水活性辅料颗粒的方法为：药物溶解于丙酮中，加入甘露醇颗粒中搅拌，保温并由抽真空装置挥干有机溶剂。搅拌转速为10～100rpm，优选30～50rpm，保温温度为20～50℃，优选30～40℃，真空度-0.01～-0.09MPa，优选-0.03～-0.07MPa
按照本发明所制备的鲁比前列酮制剂，药物含量均匀，稳定性优 良，药物具备体外快速溶出特效，尤其是生产便利，适用于固体制剂车间的制备。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行更详细的说明，所列实施例非对专利的范围进行限定。
实施例1
甘露醇颗粒的制备：
取4kg甘露醇过200目筛后，置于高剪切湿法制粒锅中，搅拌速度500rpm/min，切割速度3000rpm，加入800g水制粒，加入速率400g/min。加入完毕后继续剪切1min，将甘露醇湿颗粒取出于65℃干燥至水分＜0.3％，颗粒经24目筛整粒，作为低水活性辅料颗粒。
实施例2
甘露醇颗粒的制备：
取200SD直压级甘露醇，恒温干燥箱65℃干燥至水分＜0.3％，取出过40目筛，作为低水活性辅料颗粒。
实施例3
鲁比前列酮硬胶囊的制备
按下述处方配制：
Figure BSA0000132682870000031
Figure BSA0000132682870000041
*在制备过程中挥发去除。
将处方量的鲁比前列酮，中链甘油三酯置于处方量丙酮中，20rpm搅拌溶解后加入甘露醇颗粒，继续搅拌，配制罐开启加热并于40℃保温，开启抽真空装置，丙酮于配制罐顶部的挥发管路进入丙酮收集罐中，持续收集至无馏分时，继续抽真空1h，颗粒取出，检测有机溶剂，加入处方量山嵛酸甘油酯，三维混合机25rpm混合3min。颗粒中控药物含量后填充于3号硬胶囊中
实施例4
鲁比前列酮硬胶囊的制备
按下述处方配制：
原辅料 mg/粒胶囊 g/20000粒
鲁比前列酮 0.024 0.160
丙酮* 200 3000
甘露醇颗粒 100 2000
山嵛酸甘油酯 0.5 10
*在制备过程中挥发去除。
将处方量的鲁比前列酮，中链甘油三酯置于处方量丙酮中，20rpm搅拌溶解后加入甘露醇颗粒，继续搅拌，配制罐开启加热并于40℃保温，开启抽真空装置，丙酮于配制罐顶部的挥发管路进入丙酮收集罐中，持续收集至无馏分时，继续抽真空1h，颗粒取出，检测有机溶剂，加入处方量山嵛酸甘油酯，三维混合机25rpm混合3min。颗粒中 控药物含量后填充于3号硬胶囊中。
实施例5
实施例3及实施例4的硬胶囊置于双铝泡罩包装后，同时设置对照组，将鲁比前列酮溶解于中链甘油三酯中，形成浓度为240微克/毫升的溶液，密封于西林瓶中，三组样品于40℃ 75％R.H.放置20天，HPLC荧光检测器检测药物含量，结果如下：
Figure BSA0000132682870000051
实施例3及4的硬胶囊稳定性与对照组相当。说明鲁比前列酮在本发明制备的硬胶囊中能稳定的存在。
实施例6
硬胶囊溶出度测定
参照鲁比前列酮软胶囊制剂的溶出方法：
桨法，转速：50rpm；溶出介质：1％聚氧乙烯蓖麻油0.1N HCl盐酸溶液，900mL。样品于5min、15min、30min、45min取样10mL，过滤，样品经乙醚提取后甲醇复溶。
色谱柱：ODS-3 4.6*250mm，C18键合相。
柱温：30℃
检测器：MS检测m/z＝(M-H)-
将实施例3及实施例4硬胶囊按照上述方法测定，结果如下：
Figure BSA0000132682870000061
本发明制备的鲁比前列酮硬胶囊具备快速溶出的特性，15min溶出＞85％。

Claims (4)

1.一种鲁比前列酮硬胶囊制剂，其特征在于：所述制剂包括明胶胶囊囊壳及含有鲁比前列酮的颗粒、润滑剂，且其制备方法为将鲁比前列酮溶于丙酮中并加入到颗粒载体中，挥干丙酮，将含有鲁比前列酮的颗粒与润滑剂混合并填充于硬胶囊中，所述含有鲁比前列酮的颗粒载体为甘露醇颗粒，所述的润滑剂为山嵛酸甘油脂。
2.根据权利要求1所述的硬胶囊制剂，其特征在于：鲁比前列酮与甘露醇颗粒的比例为1∶100000～1∶1000。
3.根据权利要求1-2任一项所述的硬胶囊制剂，其特征在于：所述颗粒载体中还含有中链甘油三酯。
4.根据权利要求3所述的硬胶囊制剂，其特征在于：鲁比前列酮与中链甘油三酯的比例为1∶0～1∶100。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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