CN101618215A - 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，它包含：钙离子拮抗剂(CCB)或其混合物、血管紧张素3II受体拮抗剂(ARB)或其混合物、他汀类药物(statins)或其混合物、以及药学上可接受的载体，所述的钙离子拮抗剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、尼群地平、或其混合物，所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其混合物，所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、或其混合物。本发明的药物组合物用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性。

Description

含钙拮抗剂、AⅡ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新型的药物组合物，具体涉及一种含钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、以及他汀类药物或其混合物的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达18.8％，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。2004年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位(参照非专利文献1)。

高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。

近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼(参照专利文献1、2、非专利文献3、4)等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

有关文献(参照非专利文献1、专利文献2)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。

中华高血压杂志报道(参照非专利文献5)，2005年9月在ESC上公布了欧洲最大的高血压治疗研究：盎格鲁-斯堪得那维亚心脏后果研究(Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial，简称ASCOT)的研究结果，结果表明(参照非专利文献6、7、8)：钙离子拮抗剂(亦称钙拮抗剂)加血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)再加上他汀类药物(也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)三者合用，能减少66％脑卒中发生率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发生率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。值得说明的是，ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方降压制剂给药。

中华高血压杂志亦报道(参照非专利文献2)，2007年06月在意大利米兰召开了2007年欧洲高血压协会(ESH)和欧洲心脏病学会(ESC)学术年会，会议发布了2007年ESH和ESC动脉高血压的防治指南。该指南指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使血清总胆固醇浓度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇浓度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。

需要特别指出的是，血管紧张素II(AII)受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。

基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含：有效剂量钙离子拮抗剂或其混合物、有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、有效剂量他汀类药物或其混合物，以及药学上可以接受的载体。该药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，同时预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病；其中钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物对降压有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。

本发明将钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、他汀类药物或其混合物制成剂量固定配比的复方降压制剂给药，患者服药非常方便，每天1～2次，优选为每天1次，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

目前我国上市的剂量固定配比的复方降压制剂很多，其中包括：

氨氯地平阿托伐他汀钙片(苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙)、厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片、缬沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、替米沙坦氢氯噻嗪胶囊和北京降压0号(利血平+双肼屈嗪+氢氯噻嗪等)；其中氨氯地平阿托伐他汀钙片由辉瑞公司于2008年04月03日上市，规格分别为：5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg三种。

近年来，美国上市剂量固定配比的复方降压制剂也不少，主要有以下几种：

Caduet(苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀钙)、Exforge(苯磺酸氨氯地平+缬沙坦)、Azor(苯磺酸氨氯地平+奥美沙坦酯)、Vytorin(依替米贝+辛伐他汀)和EXFORGE HCT(氨氯地平+氢氯噻嗪+缬沙坦)；其中Caduet规格有11种，常用的规格为2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40mg、10mg/80mg五种；Exforge的规格分别为：5mg/160mg、5mg/320mg、10mg/160mg、10mg/320mg；Azor的规格有：5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg和10mg/40mg四种。

CADUET用于同时治疗高血压和高胆固醇，适应症包括高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛(或称变异性心绞痛)、各种家族性或非家族性血脂异常。但是，国内外的高血压防治指南表明(非专利文献1、2)，要想取得满意的降压效果，一般需要联合两种或两种以上的降压药物给药，故CADUET降压效果仍然难以令人满意。

Exforge和Azor亦用于治疗各种类型高血压，降压效果明显，但对于因高血压而引起的高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、糖尿病并发症、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤以及心肌缺血，治疗效果仍然难以令人满意。

专利文献1公开了氨氯地平与阿托伐他汀或阿托伐他汀代谢物的药物组合物，用于治疗心脑血管疾病，尤其是冠状动脉疾病；但该组合物降压效果仍然难以令人满意。

专利文献2公开了钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素转换酶抑制剂或其混合物、以及他汀类药物或其混合物的药物组合物，用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性。该组合物降压效果明显，心脑血管病的发病率和/或死亡率明显降低，结果非常令人满意。

专利文献3公开了缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛以及慢性心力衰竭。该复方制剂虽能治疗与高血压有关的心脑血管疾病，减少其发病率和/或死亡率，但降压效果仍然难以令人满意。

专利文献4公开了特米沙坦和阿托伐他汀的药物组合物，用于治疗那些需要预防或治疗心血管、心肺或肾脏疾病的人或哺乳动物。该组合物虽然预防或治疗效果明显，但仍然难以令人满意。

专利文献5公开了肾素抑制剂单独或与下列至少一种治疗剂联合的药物组合物：(1)ACEI或其可药用盐；(2)ARB或其可药用盐；(3)利尿剂或其可药用盐；(4)CCB或其可药用盐；(5)β-阻断剂或其可药用盐；(6)血小板凝集抑制剂剂或其可药用盐；(7)胆固醇调节剂或其可药用盐；(8)他汀类药物或其可药用盐；(9)增加高密度脂蛋白的化合物或其可药用盐；用于预防、延迟发作或治疗动脉粥样硬化。该组合物虽然预防或治疗效果明显，但仍然难以令人满意。

钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物和他汀类药物或其混合物的联合口服给药，不仅能增强降压效果，产生协同降压作用，而且能预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、糖尿病并发症、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少与高血压有关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率，改善了患者服药的顺应性，具有良好的实用性，是今后世界各国临床用药的迫切需要。

非专利文献1：中国高血压防治指南2005年修订版，第4-5、9、31-32页

非专利文献2：2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710

非专利文献3：霍丽，彭永德.血管紧张素受体阻断剂用于糖尿病治疗的作用研究.世界临床药物，2007年第28卷第11期，655-658

非专利文献4：童钟杭.肾素-血管紧张素在糖尿病与高血压中的作用.现代实用医学，2008年3月第20卷第3期，161-162、182

非专利文献5：治疗高血压“ASCOT”的方案.中华高血压杂志，2007年4月第15卷第4期，265-267

非专利文献6：Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin inhypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterolconcentrations，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid LoweringArm(ASCOT-LLA)：a multicentre randomised controlled trial.The Lancet，Vol.361，No.9364，1149-1158

非专利文献7：ASCOT-LLA：questions about the benefits of atorvastatin.TheLancet，Vol.361，No.9373，1986-1988

非专利文献8：ASCOT-BPLA.The Lancet，Vol.367，No.9506，205-208

专利文献1：中国专利CN00807935.8

专利文献2：中国专利CN2009103056046

专利文献3：中国专利CN200680028935.4

专利文献4：中国专利CN200480002407.2

专利文献5：中国专利CN200680014004.9

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的药物组合物，它包含：钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、他汀类药物或其混合物、以及药学上可接受的载体。该药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，同时预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病；其中钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物对降压有协同作用。它具有降压效果明显、与高血压相关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率明显减少、改善患者服药的顺应性、延长患者生命等优点。

在本发明的第一方面，提供了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含：

(1)钙离子拮抗剂或其混合物；

(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物；

(3)他汀类药物或其混合物；以及

(4)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，其特征在于：

(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、或其混合物；

(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、或其混合物；

(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其混合物；以及

(4)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，其特征在于：

(1)所述的钙离子拮抗剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、尼群地平、或其混合物，更佳地选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、或其混合物；

(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其混合物，更佳地选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、或其混合物；

(3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、或其混合物，更佳地选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、或其混合物。

在另一优选例中，其中钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平和尼群地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦和坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、瑞舒伐他汀钙和氟伐他汀钠。

在另一优选例中，其特征在于：

(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；拉西地平有效含有量为4mg～12mg，更佳地为4mg～8mg；尼群地平有效含有量为2.5mg～40mg，更佳地为5mg～20mg；

(2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；厄贝沙坦有效含有量为75mg～450mg，更佳地为75mg～300mg；坎地沙坦酯有效含有量为4mg～64mg，更佳地为4mg～32mg；

(3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg。

本发明的第二方面，提供了用本发明的药物组合物治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病的方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明上述的药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，以及预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，以及预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛以及心肌梗死，减少其发病率和/或死亡率。

本发明的第三方面，提供了本发明的药物组合物的制备方法，以及每天服药次数。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为非缓控释型、缓控释型或注射剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片或滴丸剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物每天服用一次或两次，优选为每天只服用一次。

具体实施方式

ASCOT的研究结果表明，钙离子拮抗剂加血管紧张素转换酶抑制剂再加上他汀类药物三者合用，能减少66％脑卒中发病率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发病率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。但是ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方制剂给药。

ESH和ESC防治指南亦指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。

需要特别指出的是，血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。

基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含：有效剂量钙离子拮抗剂或其混合物、有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、有效剂量他汀类药物或其混合物、以及药学上可以接受的载体。该药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，同时预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病；其中钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物对降压有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。

可用于本发明的钙离子拮抗剂(也称钙通道阻滞剂)没有特别的限制。代表性的钙离子拮抗剂例子包括(但并不限于)：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、或其混合物。更佳地，钙离子拮抗剂例子选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、或其混合物。

左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平或尼群地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。

左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平或尼群地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。

可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂例子包括(但并不限于)：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、或其混合物。

替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦或坎地沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂选择性地作用于血管紧张素II受体1亚型(AT1)，与AII受体竞争性结合AT1，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张血管，使动脉收缩压及舒张压明显下降，左室舒张末期压力下降，同时增加肾盐和水的排泄，减少血浆容量，从而起到降压及保护靶器官的作用；该类药物半衰期均较长，作用平稳而持久，药效可维持24小时以上。

替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦或坎地沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂在消除AII作用后，还能减轻后负荷，改善心肌收缩力，缓解心衰的临床症状，可用于预防或治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛和心肌梗死。

可用于本发明的他汀类药物没有什么特别的限制。代表性的他汀类药物例子包括(但并不限于)：阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其混合物。更佳地，所述他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、或其混合物。

阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀等他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶(也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，一种牵涉胆固醇生物合成的酶)而降低血浆中的胆固醇水平。通常，他汀类药物是通过多种抑制肝内胆固醇合成和促进LDL-结合受体的产生而导致血浆中循环的LDL-C水平降低，而HDL-C水平则适度升高。

阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀等他汀类药物的临床和病理研究还表明，血浆中的总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平升高，促进人类的动脉粥样硬化，也是发展成为心血管疾病的危险因素；而当HDL-C水平升高时，心血管疾病的发病率和死亡率就减少。流行病学调查亦表明，心血管发病率和死亡率直接与不同的总胆固醇和LDL-C水平有关，而与HDL-C则相反。

用于本发明的钙离子拮抗剂左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平以及尼群地平；血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦以及坎地沙坦，都是符合高血压防治指南(非专利文献1)推荐的首选最佳降压药物之一。他汀类药物阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀以及氟伐他汀亦是最常用治疗高血脂的首选药物。

在本发明的药物组合物中，钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平和尼群地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦和坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、瑞舒伐他钙和氟伐他汀钠。

在本发明的药物组合物中，其特征在于：

(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；拉西地平有效含有量为4mg～12mg，更佳地为4mg～8mg；尼群地平有效含有量为2.5mg～40mg，更佳地为5mg～20mg；

(2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；厄贝沙坦有效含有量为75mg～450mg，更佳地为75mg～300mg；坎地沙坦酯有效含有量为4mg～64mg，更佳地为4mg～32mg；

(3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg。

本发明的药物组合物，用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。

本发明的药物组合物，用于治疗各种原发性和继发性高血压，以及预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，优选为高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛以及心肌梗死，减少其发病率和/或死亡率。

本发明的药物组合物的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成药学上可以接受的各种非缓控释型、缓控释型或注射剂；优选剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片或滴丸剂。

在本发明的药物组合物中，每天服用一次或两次；优选的方式是每天服药一次。因为这样可以减少服药次数，便于病人坚持，改善患者服药的顺应性。

在本发明的药物组合物中，采用将钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物和他汀类药物或其混合物，制成剂量固定配比的药物组合物给药，提高降压效果，钙离子拮抗剂或其混合物联合血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物对降压有协同作用。该组合物用于治疗各种类型高血压，同时预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率；改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

本发明的药物组合物也适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-90毫米汞柱的患者。高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂或其混合物和血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物联合降压的同时，用他汀类药物都是有益的。

本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对168例高血压患者随机分为施慧达(见下述)联合安怡宁复方制剂组、施慧达联合立普妥复方制剂组、安怡宁联合立普妥复方制剂组、以及施慧达联合安怡宁和立普妥复方制剂组，为期平均6个月的观察治疗。结果证实了这三种不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压降脂效果；能治疗各种类型高血压，以及预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛以及心肌梗死，减少其发病率和/或死亡率；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者服药的顺应性。

高血压是一种多因素疾病，往往需要两种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型药物组合物利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，同时预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少了心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善了患者服药的顺应性，便于在大量人群中普及推广使用。

下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。

实施例1：苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀钙片剂

原辅料名称	规格1用量	规格2用量	规格3用量
				苯磺酸左氨氯地平(按左氨氯地平计)	1.25g	2.5g	5.0g
替米沙坦	20.0g	40.0g	80.0g
				阿托伐他汀钙(按阿托伐他汀计)	10.0g	20.0g	80.0g
碳酸钙	155g	140g	75g
				预胶化淀粉	18g	18g	18g
聚山梨酯80	5g	5g	5g
				硬脂酸镁	0.65g	0.65g	0.65g
微粉硅胶	1.25g	1.25g	1.25g
				微晶纤维素	37.5g	37.5g	37.5g
羧甲淀粉钠	8g	8g	8g
				交联聚维酮	10g	10g	10g
纯化水	适量	适量	适量

制备方法：

将各种原辅料分别过6号筛，然后将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、阿托伐他汀钙、碳酸钙、聚山梨酯80、微粉硅胶、微晶纤维素和交联聚维酮以及一半处方量的预胶化淀粉充分混合均匀；再将另一半处方量的预胶化淀粉制成15％淀粉浆，待冷却后，逐渐加入上述混合物中，边加边搅拌，制成适宜的软材；用2号筛制成湿颗粒，放入烘箱中干燥；干燥后用2号筛整粒；最后加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；测中间体含量，压片，制成1000片，即可。

实施例2：尼群地平、坎地沙坦酯和氟伐他汀钠胶囊剂

原辅料名称	规格1用量	规格2用量	规格3用量
				尼群地平	5.0g	10.0g	20.0g
坎地沙坦酯	4.0g	8.0g	32.0g
				氟伐他汀钠(按氟伐他汀计)	20.0g	40.0g	80.0g
碳酸钙	160g	125g	70g
				预胶化淀粉	22g	22g	22g
聚山梨酯80	5.5g	5.5g	5.5g
				硬脂酸镁	0.65g	0.65g	0.65g
微粉硅胶	1.8g	1.8g	1.8g
				十二烷基硫酸钠	3.5g	3.5g	3.5g
羧甲淀粉钠	8.5g	8.5g	8.5g
				交联聚维酮	9g	9g	9g
明胶	9.5g	9.5g	9.5g
				纯化水	适量	适量	适量

制备方法：

将各种原辅料分别过6号筛，然后将处方量的尼群地平、坎地沙坦酯、氟伐他汀钠、碳酸钙、聚山梨酯80、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、明胶和交联聚维酮以及一半处方量的预胶化淀粉充分混合均匀；再将另一半处方量的预胶化淀粉制成15％淀粉浆，待冷却后，逐渐加入上述混合物中，边加边搅拌，制成适宜的软材；用2号筛制成湿颗粒，放入烘箱中干燥；干燥后用2号筛整粒；加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；最后计算粒重，测中间体含量，1号胶囊分装成1000粒，即可。

实施例3：拉西地平、替米沙坦、氯沙坦钾和瑞舒伐他汀钙分散片

原辅料名称	规格1用量	规格2用量	规格3用量
				拉西地平	4.0g	6.0g	8.0g
替米沙坦	20.0g	40.0g	80.0g
				氯沙坦钾	25.0g	50.0g	100.0g
瑞舒伐他汀钙(按瑞舒伐他汀计)	5.0g	10.0g	40.0g
				碳酸钙	165g	150g	145g
预胶化淀粉	18.5g	18.5g	18.5g
				聚山梨酯80	4.5g	4.5g	4.5g
硬脂酸镁	0.6g	0.6g	0.6g
				微粉硅胶	1.5g	1.5g	1.5g
微晶纤维素	35g	35g	35g
				羧甲淀粉钠	8.5g	8.5g	8.5g
交联聚维酮	8g	8g	8g
				95％乙醇	适量	适量	适量

制备方法：

将各种原辅料分别过6号筛，然后将处方量的拉西地平、替米沙坦、氯沙坦钾、瑞舒伐他汀钙、碳酸钙、聚山梨酯80、微粉硅胶、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠和交联聚维酮充分混合均匀；再将95％乙醇逐渐加入上述混合物中，边加边搅拌，制成适宜的软材；用2号筛制成湿颗粒，放入烘箱中干燥；干燥后用2号筛整粒；最后加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；测中间体含量，压片，制成1000片，即可。

实施例4：苯磺酸左旋氨氯地平、厄贝沙坦和阿托伐他汀钙口腔崩解片

原辅料名称	规格1用量	规格2用量	规格3用量
				苯磺酸左氨氯地平(按左氨氯地平计)	1.25g	2.5g	5.0g
厄贝沙坦	75.0g	150.0g	300.0g
				阿托伐他汀钙(按阿托伐他汀计)	10.0g	20.0g	80.0g
甘露醇	40g	40g	40g
				交联聚乙烯吡咯烷酮	25g	25g	25g
碳酸氢钠	2g	2g	2g
				羧甲淀粉钠	5g	5g	5g
预胶化淀粉	45g	45g	45g
				三氯蔗糖	5g	5g	5g
硬脂酸镁	0.75g	0.75g	0.75g
				纯化水	适量	适量	适量

制备方法：

将各种原辅料分别过6号筛，然后将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、厄贝沙坦、阿托伐他汀钙、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、三氯蔗糖以及一半处方量的预胶化淀粉，用等量递加法充分混合均匀；再将另一半处方量的预胶化淀粉制成15％淀粉浆，待冷却后，逐渐加入上述混合物中，边加边搅拌，制成适宜的软材；用2号筛制成湿颗粒，放入烘箱中干燥；干燥后用2号筛整粒；最后加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；测中间体含量，压片，制成1000片，即可。

实施例5：苯磺酸氨氯地平、替米沙坦和辛伐他汀滴丸

原辅料名称	规格1用量	规格2用量	规格3用量
				苯磺酸氨氯地平(按氨氯地平计)	2.5g	5.0g	10.0g
替米沙坦	20.0g	40.0g	80.0g
				辛伐他汀	10.0g	20.0g	40.0g
PEG6000	80g	80g	80g
				碳酸钙	20g	20g	20g
聚山梨酯80	30g	30g	30g

制备方法：

将各种原辅料分别过6号筛，然后将处方量的PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融；再将处方量的苯磺酸氨氯地平、替米沙坦、辛伐他汀和碳酸钙加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成1000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。

实施例6：左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀的联合口服给药

使用的左旋氨氯地平为施慧达，吉林省天风制药生产，规格为：2.5mg/片；替米沙坦为安怡宁，苏州东瑞制药生产，规格为：40mg/片；阿托伐他汀为立普妥，辉瑞制药有限公司生产，规格为：20mg/片。

本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对168例高血压患者(患者年龄为18～65岁，男女比例为1∶1～1∶0.8；妊娠、高血钾、双侧肾动脉狭窄、活动性肝病患者、孕妇及哺乳妇女除外)随机分为施慧达联合安怡宁复方制剂组(简称为①组)、施慧达联合立普妥复方制剂组(简称为②组)、安怡宁联合立普妥复方制剂组(简称为③组)、以及施慧达联合安怡宁和立普妥复方制剂组(简称为④组)，为期平均6个月的观察治疗(见表1)。

表1①组、②组、③组、以及④组抗高血压治疗比较

(1)给药剂量：

①组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达和安怡宁各1片，每日一次；

②组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达和立普妥各1片，每日一次；

③组治疗剂量：同时联合口服给药，每次安怡宁和立普妥各1片，每日一次；

④组治疗剂量：同时联合口服给药，每次施慧达、安怡宁和立普妥各1片，每日一次。

(2)血压达标：指治疗后血压降低至≤135/85mn1Hg。

(3)降压有效：

指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。

(4)P值：指两组之间t检验值。

降压结果如上表1所示。

①组血压自治疗前的平均162.5±15.5/90.5±7.6mmHg降至132.6±15.3/83.5±7.3(P＜0.05)。

②组血压自治疗前的平均161.6±16.5/91.6±7.5mmHg降至141.2±16.3/84.2±7.2mmHg(P＜0.05)。

③组的血压自治疗前的平均161.8±16.4/91.5±7.7mmHg降至140.8±16.5/85.4±7.5mmHg(P＜0.05)。

④组血压自治疗前的平均162.2±15.2/91.2±7.6mmHg降至128.6±15.5/80.3±7.6mmHg(P＜0.05)。

①组和②组、③组组间降压幅度差别显著(P＜0.05)；④组治疗后血压下降的幅度又优于①组(P＜0.05)；④组的达标率、有效率分别为72.8％、85.1％；①组的血压达标率、有效率分别为67.5％、76.9％。④组的达标率、有效率优于①组(P＜0.05)。

各组之间心脑血管病发病率，①组、②组和③组之间无明显差别(P＞0.05)，④组均低于①组、②组和③组(P＜0.05)(见表2)；各组均无死亡病例，可能与考察时间较短有关(见表2)。

表2①组、②组、③组以及④组抗高血压治疗时心脑血管病发病率比较

实施例7：尼群地平、坎地沙坦酯和氟伐他汀钠的联合口服给药

使用的尼群地平为乐普常舒，河北赛克药业生产，规格为：10mg/片；坎地沙坦酯为维尔亚，重庆圣华曦药业生产，规格为：8mg/片；氟伐他汀钠为来适可，北京诺华制药生产，规格为：40mg/粒。

本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对167例高血压患者(患者年龄为18～65岁，男女比例为1∶1～1∶0.8；妊娠、高血钾、双侧肾动脉狭窄、活动性肝病患者、孕妇及哺乳妇女除外)随机分为乐普常舒联合维尔亚复方制剂组(简称为①组)、乐普常舒联合来适可复方制剂组(简称为②组)、维尔亚联合来适可复方制剂组(简称为③组)、以及乐普常舒联合维尔亚和来适可复方制剂组(简称为④组)，为期平均6个月的观察治疗(见表3)。

表3①组、②组、③组以及④组抗高血压治疗比较

(1)给药剂量：

①组治疗剂量：同时联合口服给药，每次乐普常舒和悦宁定各1片，每日1～2次；

②组治疗剂量：同时联合口服给药，每次乐普常舒1片、来适可1粒，每日1～2次；

③组治疗剂量：同时联合口服给药，每次悦宁定1片、来适可1粒，每日1～2次；

④组治疗剂量：同时联合口服给药，每次乐普常舒1片、悦宁定1片和来适可1粒，每日1～2次。

(2)血压达标：指治疗后血压降低至≤135/85mn1Hg。

(3)降压有效：

指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。

(4)P值：指两组之间t检验值。

降压结果如上表3所示。

①组血压自治疗前的平均160.5±15.5/91.6±7.4mmHg降至132.7±15.3/82.5±7.2mmHg(P＜0.05)。

②组血压自治疗前的平均161.2±16.6/91.8±7.2mmHg降至141.5±16.5/84.5±7.5mmHg(P＜0.05)。

③组的血压自治疗前的平均160.6±16.4/91.8±7.8mmHg降至140.7±16.6/85.2±7.4mmHg(P＜0.05)。

④组血压自治疗前的平均162.1±15.7/91.5±7.6mmHg降至128.5±15.6/80.5±7.1mmHg(P＜0.05)。

①组和②组、③组组间降压幅度差别显著(P＜0.05)；④组治疗后血压下降的幅度又优于①组(P＜0.05)；④组的达标率、有效率分别为75.8％、84.3％；①组的血压达标率、有效率分别为67.9％、76.2％。④组的达标率、有效率优于①组(P＜0.05)。

各组之间心脑血管病发病率，①组、②组和③组之间无明显差别(P＞0.05)，④组均低于①组、②组和③组(P＜0.05)(见表4)；各组均无死亡病例，可能与考察时间较短有关(见表4)。

表4①组、②组、③组以及④组抗高血压治疗时心脑血管病发病率比较

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，它包含：

(1)钙离子拮抗剂或其混合物；

(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物；

(3)他汀类药物或其混合物；以及

(4)药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：

(1)所述的钙离子拮抗剂选自：左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼群地平、贝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、马尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、尼伐地平、或其混合物；

(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自：替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、或其混合物；

(3)所述的他汀类药物选自：阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其混合物；以及

(4)药学上可接受的载体。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：

(1)所述的钙离子拮抗剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、尼群地平、或其混合物，更佳地选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、或其混合物；

(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、或其混合物，更佳地选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、或其混合物；

(3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、或其混合物，更佳地选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、或其混合物。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中钙离子拮抗剂选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、拉西地平和尼群地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦和坎地沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、瑞舒伐他汀钙和氟伐他汀钠。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：

(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；拉西地平有效含有量为4mg～12mg，更佳地为4mg～8mg；尼群地平有效含有量为2.5mg～40mg，更佳地为5mg～20mg；

(2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；厄贝沙坦有效含有量为75mg～450mg，更佳地为75mg～300mg；坎地沙坦酯有效含有量为4mg～64mg，更佳地为4mg～32mg；

(3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；瑞舒伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为非缓控释型、缓控释型或注射剂。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片或滴丸剂。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗各种原发性和继发性高血压，以及预防或治疗高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、糖尿病并发症、心绞痛、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，优选为高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛和心肌梗死，减少其发病率和/或死亡率。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物每天服用一次或两次，优选为每天只服用一次。