ES2606127T3 - Composición farmacéutica sólida que comprende rivaroxabán - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica sólida que comprende rivaroxabán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes (a) proporcionar una mezcla que comprende rivaroxabán, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende (i) la granulación por fusión en caliente de rivaroxabán con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales o (ii) la extrusión por fusión en caliente de rivaroxabán con por lo menos un excipiente, el molido del material extrudido y opcionalmente, el mezclado del material extrudido molido con excipientes adicionales; y (b) convertir dicha mezcla en una composición farmacéutica sólida, preferentemente mediante la compresión de la mezcla para proporcionar un comprimido; realizándose dicho procedimiento a una temperatura no superior a 150 ºC.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban.
La divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban. Se refiere tambien a un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende rivaroxaban.
Antecedentes de la invencion
Rivaroxaban es la DCI del compuesto anticoagulante 5-cloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin- 5-il]metil}tiofeno-2-carboxamida, que se divulgo originariamente en el documento WO 01/47919 A1. El rivaroxaban es un inhibidor de molecula pequena del factor de coagulacion de la sangre Xa y se utiliza en la prevencion y el tratamiento de enfermedades tromboembolicas tales como infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion y reestenosis tras angioplastia o derivacion, apoplejfa cerebral, ataque isquemico transitorio, enfermedades obstructivas arteriales perifericas, embolia pulmonar y trombosis venosa.
El rivaroxaban se caracteriza por una solubilidad muy baja en agua (aproximadamente 7 mg/l) y muchos disolventes organicos, asf como por un punto de fusion alto (aproximadamente 230 °C). La baja solubilidad es particularmente problematica con respecto a una administracion oral, lo que tiene como consecuencia una baja biodisponibilidad.
Se han aplicado una serie de enfoques con el fin de aumentar la biodisponibilidad por via oral del rivaroxaban.
El documento WO 2005/060940 A2 describe un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban en forma hidrofilizada, en el que un granulado preparado mediante granulacion en humedo de rivaroxaban con un aglutinante hidrofilo se convierte en la composicion farmaceutica. Se muestra que los comprimidos que comprenden agente activo hidrofilizado presentan una biodisponibilidad aumentada en comparacion con comprimidos que comprenden agente activo no hidrofilizado. No obstante, los procedimientos de granulacion en humedo utilizados para la hidrofilizacion del agente activo son complejos, requieren un equipo especial y son diffciles de utilizar a escala industrial. Ademas, requieren grandes cantidades de energfa para la evaporacion del lfquido de granulacion.
El documento WO 2007/039122 A2 divulga formas de dosificacion farmaceuticas solidas que comprenden rivaroxaban en forma amorfa y/o en forma de modificaciones cristalinas termodinamicamente metaestables. Se describe que estas formas de dosificacion muestran una velocidad de disolucion aumentada, asf como una solubilidad aumentada. Sin embargo, obtener rivaroxaban en forma amorfa o en forma de modificaciones cristalinas termodinamicamente metaestables es problematico debido a que implica disolver y/o fundir el agente activo. En particular, los procedimientos de disolucion requieren cantidades excesivamente grandes de disolvente debido a la mala solubilidad del rivaroxaban en agua y disolventes organicos farmaceuticamente aceptables tales como etanol o acetona. Debido al alto punto de fusion del rivaroxaban, los procedimientos que implican la fusion del agente activo dan como resultado una descomposicion significativa del mismo.
El documento WO 2007/039132 A1 divulga determinadas formas polimorficas, asf como la forma amorfa de rivaroxaban.
El documento US 2007/026065 A1 divulga un procedimiento que comprende la extrusion por fusion en caliente de rivaroxaban y un excipiente, que se realiza a una temperatura que supera 150 °C.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprenda rivaroxaban que evite estos inconvenientes y que sea no solo bioequivalente con las formulaciones conocidas de rivaroxaban, sino que tambien pueda prepararse a partir de excipientes economicos y pueda prepararse utilizando un procedimiento sencillo y economico que se adapte mejor a la aplicacion industrial.
Descripcion de la invencion
La invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, procedimiento que comprende
(a) proporcionar una mezcla que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que comprende (i) la granulacion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales o (ii) la extrusion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente, el molido del material extrudido y opcionalmente el mezclado del material extrudido molido con excipientes adicionales; y
(b) convertir dicha mezcla en una composicion farmaceutica solida, preferentemente mediante la compresion de la mezcla para proporcionar un comprimido;
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realizandose dicho procedimiento a una temperature no superior a 150 °C.
En un aspecto se divulga una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Se prefiere que la composicion farmaceutica solida se encuentre en forma de un comprimido o una capsula o en forma de pellets o granulos.
La composicion comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, como ingrediente activo. En general, el rivaroxaban puede utilizarse en cualquier forma o modificacion cristalina, parcialmente cristalina o amorfa. Preferentemente, el rivaroxaban se utiliza en la modificacion cristalina en la que se obtiene segun los procedimientos divulgados en el documento WO 01/47919 A1, J. Med. Chem 48, 5900-5908 (2005) o el documento WO 2007/039132. Se prefiere tambien que el rivaroxaban se encuentre en forma no hidrofilizada.
Preferentemente, el rivaroxaban se encuentra en forma micronizada con d90 < 60 pm, de forma mas preferida d90 < 40 pm y de la forma mas preferida d90 < 30 pm. Tal como se utiliza en el presente documento, d90 < x significa que por lo menos el 90% en volumen de las partfculas tienen un tamano de partfcula inferior a x. El tamano de partfcula puede determinarse mediante dispersion de luz laser, por ejemplo utilizando un aparato Malvern Mastersizer MS 2000 equipado con una unidad de dispersion Hydro S utilizando agua purificada como medio de dilucion. El rivaroxaban micronizado puede obtenerse, por ejemplo, mediante micronizacion de una etapa o de varias etapas en estado seco o humedo. El molido en estado seco puede realizarse utilizando molinos para molido en seco, tales como molinos de corte, molinos de puas/de jaula, molinos de martillo, molinos de chorro, molinos de chorro de lecho fluidizado, molinos de bolas y molinos de rodillos. El molido en estado humedo puede realizarse utilizando molinos para molido en humedo, tales como molinos coloidales, procesadores de ultrasonidos, homogeneizadores de alta presion, molinos de perlas en humedo y molinos de bolas en agitacion.
La composicion comprende preferentemente del 0,1 al 60% en peso, en particular del 0,5 al 40% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, de la forma mas preferida del 5 al 15% en peso de rivaroxaban o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo. Todos los porcentajes indicados en el presente documento son en peso de la totalidad de la composicion a menos que se indique especfficamente lo contrario.
La expresion "excipiente farmaceuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aditivos utiles para convertir compuestos farmacologicamente activos en formas de dosificacion farmaceuticas que sean adecuadas para su administracion a pacientes. Los excipientes adecuados incluyen materiales de carga, aglutinantes, disgregantes, tensioactivos, lubricantes, deslizantes y agentes colorantes. Tambien pueden incluirse otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
La composicion comprende normalmente por lo menos un material de carga. Los materiales de carga adecuados incluyen monosacaridos y oligosacaridos tales como glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa (anhidra y monohidratada), rafinosa, trehalosa y dextratos, alcoholes de azucar tales como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol y lactitol, azucar comprimible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina siliconada, dioxido de silicio, crospovidona, croscarmelosa de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio, lactato de calcio y mezclas de los mismos. Se prefieren la celulosa microcristalina y los materiales de carga hidrosolubles. Se prefieren particularmente los materiales de carga hidrosolubles.
La composicion comprende preferentemente del 20 al 99% en peso, en particular del 50 al 95% en peso, de forma mas preferida del 70 al 90% en peso, de la forma mas preferida del 80 al 90% en peso de material de carga. Segun otra realizacion, la composicion comprende del 20 al 99% en peso, en particular del 30 al 90% en peso, de forma mas preferida del 40 al 70% en peso, de la forma mas preferida del 50 al 60% en peso de material de carga.
La expresion "material de carga hidrosoluble", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material de carga que tiene una solubilidad en agua a 25 °C de por lo menos 0,03 g/l. Los ejemplos de material de carga hidrosoluble incluyen monosacaridos y oligosacaridos tales como glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa (anhidra y monohidratada), rafinosa, trehalosa y dextratos, alcoholes de azucar tales como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol y lactitol. Se prefieren particularmente lactosa, manitol, sorbitol y xilitol. Se prefiere particularmente que la composicion comprenda por lo menos el 35% en peso, en particular del 35 al 90% en peso, mas particularmente del 35 al 80% en peso, preferentemente del 40 al 70% en peso, de forma mas preferida del 40 al 60% en peso y de la forma mas preferida del 45 al 55% en peso de por lo menos un material de carga hidrosoluble.
La composicion tambien puede incluir por lo menos un material de carga no hidrosoluble. La expresion "material de carga no hidrosoluble", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material de carga que tiene una solubilidad en agua a 25 °C inferior a 0,03 g/l. Los ejemplos de material de carga no hidrosoluble incluyen celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina siliconada, dioxido de silicio, crospovidona, croscarmelosa de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio, lactato de calcio y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente la celulosa microcristalina y el hidrogenofosfato de calcio. Se prefiere que la composicion comprenda
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Se prefiere adicionalmente que la composicion comprenda material de carga hidrosoluble y material de carga no hidrosoluble en una relacion en peso de 1:1 a 10:1, en particular de 1:1 a 5:1 y de la forma mas preferida de 1,1:1 a 1,5:1. Segun otra realizacion, el material de carga comprende material de carga hidrosoluble y material de carga no hidrosoluble en una relacion en peso de 1:10 a 30:1, en particular de 1:1 a 20:1, preferentemente de 1:1 a 10:1, de forma mas preferida de 2:1 a 8:1 y de la forma mas preferida de 3:1 a 5:1.
Los aglutinantes adecuados incluyen povidona (polivinilpirrolidona), copovidona (copolfmero de vinilpirrolidona- acetato de vinilo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa cristalina, celulosa microcristalina siliconada, derivados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidon, almidon pregelatinizado, polimetacrilatos, azucares comprimibles, sacarosa y alcoholes de azucar tales como manitol, sorbitol, maltitol y xilitol y mezclas de los mismos. Se prefieren povidona, copovidona, manitol y sorbitol.
Segun una realizacion preferida, el aglutinante comprende por lo menos un aglutinante de bajo punto de fusion que tiene un punto de fusion inferior a 120 °C, en particular inferior a 100 °C y de la forma mas preferida inferior a 80 °C. Los aglutinantes de bajo punto de fusion incluyen poloxameros, polietilenglicoles que tienen un peso molecular inferior a 15.000 y en particular en el intervalo de 1.500 a 10.000, macrogolgliceridos tales como Gelucire® y esteres de glicerol con acidos grasos que tienen de 10 a 24 atomos de carbono tales como monoestearato de glicerol y behenato de glicerol. Los aglutinantes que tienen un punto de fusion inferior a 80 °C y/o que tienen propiedades tensioactivas son particularmente preferidos. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "que tiene propiedades tensioactivas" se refiere a una sustancia que reduce la tension superficial del agua en por lo menos el 20% en comparacion con el agua pura a 25 °C cuando se utiliza a una concentracion de 0,1 g/l o inferior. Los aglutinantes de bajo punto de fusion y los aglutinantes que tienen propiedades tensioactivas son particularmente adecuados para su utilizacion en procesos de fusion en caliente.
La composicion comprende preferentemente del 0,5 al 40% en peso, en particular del 1 al 20% en peso, de forma mas preferida del 2 al 10% en peso, de la forma mas preferida del 3 al 7% en peso de aglutinante. Segun otra realizacion, la composicion comprende del 0 al 40% en peso, en particular del 1 al 30% en peso, de forma mas preferida del 5 al 25% en peso y de la forma mas preferida del 10 al 20% en peso de aglutinante.
El termino "disgregante", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier material que tenga propiedades de efecto de mecha y/o de hinchamiento cuando entra en contacto con el agua. Los disgregantes adecuados incluyen povidona, crospovidona, almidon, almidon pregelatinizado, almidon-glicolato de sodio, hidroxipropil-almidon, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio o de calcio, croscarmelosa, polacrilina de potasio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, alginato de sodio o de calcio, docusato de sodio, metilcelulosa, agar, goma guar, quitosano, acido algfnico y mezclas de los mismos. Se prefieren la crospovidona y la croscarmelosa. La composicion comprende preferentemente del 1 al 20% en peso, en particular del 2 al 10% en peso, de forma mas preferida del 3 al 8% en peso y de la forma mas preferida del 4 al 7% en peso de disgregante.
Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos anionicos tales como laurilsulfato de sodio y docusato de sodio, tensioactivos cationicos tales como cetrimida, tensioactivos anfolfticos tales como N-dodecil-N,N-dimetilbetafna, tensioactivos no ionicos tales como esteres de acidos grasos de sorbitan (por ejemplo, Spans®), polisorbatos (por ejemplo, Tweens®), polioxietilen-alquil-eteres (por ejemplo, Brij®, Volpo®), poloxameros (por ejemplo, Lutrol®), trigliceridos de cadena media (por ejemplo, Miglyol®), polioxilgliceridos (por ejemplo, Gelucire®), derivados de aceite de ricino polioxietilenados (por ejemplo, Cremophor®) y mezclas de los mismos.
En particular, el tensioactivo puede ser un tensioactivo lfquido o semisolido ceroso. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion tensioactivo lfquido o semisolido ceroso se refiere a un tensioactivo que tiene un punto de fusion inferior a 160 °C, preferentemente inferior a 120 °C, de forma mas preferida inferior a 80 °C y de la forma mas preferida inferior a 65 °C. Los ejemplos de tensioactivos lfquidos o semisolidos cerosos incluyen docusato de sodio y tensioactivos no ionicos tales como esteres de acidos grasos de sorbitan (por ejemplo Spans®), polisorbatos (por ejemplo, Tweens®), polioxietilen-alquil-eteres (por ejemplo, Brij®, Volpo®), poloxameros (por ejemplo, Lutrol®), trigliceridos de cadena media (por ejemplo, Miglyol®), polioxilgliceridos (por ejemplo, Gelucire®), derivados de aceite de ricino polioxietilenados (por ejemplo, Cremophor®) y mezclas de los mismos.
Preferentemente, se utiliza un tensioactivo lfquido o semisolido ceroso en forma de una dispersion de tensioactivo/material de carga. La dispersion de tensioactivo/material de carga comprende preferentemente por lo menos un tensioactivo y por lo menos un material de carga en una relacion de 10:1 - 1:100, en particular de 5:1 - 1:50, preferentemente de 2:1 - 1:10, de forma mas preferida de 1:1 - 1:5, de la forma mas preferida de 1:2 - 1:10.
Se ha observado que es adecuado utilizar un tensioactivo lfquido o semisolido ceroso en forma de una dispersion de
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tensioactivo/material de carga para superar los problemas asociados normalmente con la utilizacion de dichos tensioactivos en la preparacion de, por ejemplo, formulaciones de comprimidos solidas.
Los tensioactivos preferidos incluyen laurilsulfato de sodio, docusato de sodio y tensioactivos lfquidos o semisolidos cerosos tales como polisorbatos y poloxameros. Se prefiere particularmente el laurilsulfato de sodio.
La composicion preferentemente comprende del 0 al 50% en peso, en particular del 0,5 al 30% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 20% en peso, en particular del 1 al 10% en peso, de forma mas preferida del 1,5 al 5% en peso y de la forma mas preferida del 2 al 3% en peso de tensioactivo. Segun otra realizacion, la composicion comprende del 0 al 30% en peso, en particular del 0,2 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 3% en peso y de la forma mas preferida del 1 al 2% en peso de tensioactivo. Segun otra realizacion, la composicion preferentemente comprende del 0 al 50% en peso, en particular del 0,5 al 30% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, en particular del 2 al 15% en peso, de forma mas preferida del 3 al 10% en peso y de la forma mas preferida del 4 al 8% en peso de tensioactivo, en particular tensioactivo lfquido o semisolido ceroso. Segun otra realizacion, la composicion preferentemente comprende del 0 al 50% en peso, en particular del 0,5 al 30% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, en particular del 2 al 15% en peso, de forma mas preferida del 5 al 12% en peso y de la forma mas preferida del 8 al 10% en peso de tensioactivo, en particular tensioactivo lfquido o semisolido ceroso.
Los lubricantes adecuados incluyen acidos grasos tales como acido estearico, acido palmftico y acido oleico, sales de acidos grasos tales como estearato de magnesio, palmitato de magnesio y oleato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, talco, estearilfumarato de sodio, macrogoles y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente acido estearico, estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado. La composicion comprende preferentemente del 0,1 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso y de forma mas preferida del 0,5 al 2% en peso de lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen dioxido de silicio coloidal y trisilicato de magnesio. La composicion comprende preferentemente del 0,1 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso y de forma mas preferida del 0,5 al 2% en peso de deslizante.
Los agentes colorantes adecuados incluyen colorantes y pigmentos tales como oxido de hierro y oxido de titanio. La composicion comprende preferentemente del 0,001 al 1% en peso, en particular del 0,01 al 0,5% en peso y de forma mas preferida del 0,05 al 0,2% en peso de agente colorante.
La composicion tambien puede incluir un acido que puede servir para mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Los acidos preferidos son acidos organicos, en particular acido cftrico. El acido esta preferentemente presente en una cantidad del 0 al 15% en peso, en particular del 1 al 12% en peso.
Segun un aspecto, la composicion comprende
(a) del 0,1 al 60% en peso, en particular del 0,5 al 40% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, de la forma mas preferida del 5 al 15% en peso de rivaroxaban o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo;
(b) del 30 al 99% en peso, en particular del 50 al 95% en peso, de forma mas preferida del 70 al 90% en peso, forma mas preferida del 80 al 90% en peso de material de carga, de la forma mas preferida del 80 al 87% en peso de material de carga;
(c) del 0 al 40% en peso, en particular del 1 al 20% en peso, de forma mas preferida del 2 al 10% en peso, de la forma mas preferida del 3 al 7% en peso de aglutinante;
(d) del 0 al 20% en peso, en particular del 2 al 10% en peso, de forma mas preferida del 3 al 8% en peso, de forma mas preferida del 4 al 7% en peso, de forma mas preferida del 2 al 5% en peso, de la forma mas preferida del 2 al 4% en peso de disgregante;
(e) del 0 al 50% en peso, en particular del 0,5 al 30% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 20% en peso, en particular del 1 al 10% en peso, de forma mas preferida del 1,5 al 5% en peso, de la forma mas preferida del 2 al 3% en peso de tensioactivo;
(f) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0;5 al 2% en peso de lubricante;
(g) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 2% en peso de deslizante;
(h) del 0 al 1% en peso, en particular del 0,01 al 0,5% en peso, de forma mas preferida del 0,05 al 0,2% en peso
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de agente colorante; y
(i) del 0 al 15% en peso, en particular del 1 al 12% en peso de acido organico.
Las composiciones segun la presente realizacion son particularmente adecuadas de preparar utilizando mezclado en seco, compresion en comprimidos utilizando tensioactivos lfquidos o semisolidos cerosos, granulacion en seco, molido conjunto o una combinacion de los mismos.
Segun una realizacion, la composicion comprende
(a) del 0,1 al 60% en peso, en particular del 0,5 al 40% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, de la forma mas preferida del 5 al 15% en peso de rivaroxaban o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo;
(b) del 20 al 99% en peso, en particular del 30 al 90% en peso, de forma mas preferida del 40 al 70% en peso, de la forma mas preferida del 50 al 60% en peso de material de carga;
(c) del 0 al 40% en peso, en particular del 1 al 30% en peso, de forma mas preferida del 5 al 25% en peso, de la forma mas preferida del 10 al 20% en peso de aglutinante;
(d) del 0 al 20% en peso, en particular del 2 al 10% en peso, de forma mas preferida del 3 al 8% en peso, de la forma mas preferida del 4 al 7% en peso de disgregante;
(e) del 0 al 30% en peso, en particular del 0,2 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 3% en peso, de la forma mas preferida del 1 al 2% en peso de tensioactivo;
(f) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0;5 al 2% en peso de lubricante;
(g) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, de forma mas preferida del 0,5 al 2% en peso de deslizante;
(h) del 0 al 1% en peso, en particular del 0,01 al 0,5% en peso, de forma mas preferida del 0,05 al 0,2% en peso de agente colorante; y
(i) del 0 al 15% en peso, en particular del 1 al 12% en peso de acido organico.
Las composiciones segun esta realizacion son particularmente adecuadas de preparar utilizando procesos de fusion en caliente tales como granulacion por fusion en caliente o extrusion por fusion en caliente.
La composicion, opcionalmente, se recubre con una pelfcula. El recubrimiento de pelfcula puede utilizarse para proporcionar una lisura de superficie mejorada y color, estabilidad qufmica y ffsica del agente activo mejorada debido a la permeabilidad reducida para gases tales como oxfgeno y/o vapor de agua, menos disgregacion de la composicion solida en medio acido, que tiene como consecuencia efectos secundarios gastrointestinales reducidos, y una deglucion mas sencilla del comprimido. El recubrimiento de pelfcula comprende materiales de recubrimiento conocidos en la tecnica. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen polfmeros tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, povidona y copovidona, copolfmeros de injerto de polietilenglicol y poli(alcohol vinflico) (Kollicoat IR), goma laca, polfmeros de acido metacrflico o de esteres de acido metacrflico, copolfmeros de acido metacrflico-acrilato de metilo, poli(alcohol vinflico), plastificantes tales como propilenglicol, polietilenglicol, triacetato de glicerol, citrato de trietilo, agentes antiadherentes tales como talco, monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y colorantes o pigmentos tales como dioxido de titanio u oxido de hierro.
Segun una realizacion, la composicion muestra un perfil de liberacion caracterizado por que por lo menos el 40%, en particular por lo menos el 50%, de forma mas preferida por lo menos el 60%, de la forma mas preferida por lo menos el 70% en peso del agente activo se libera dentro de un periodo de 30 minutos en condiciones que no son de sumidero (paleta USP, 75 rpm, 900 ml de tampon de acetato, pH 4,5).
Segun otra realizacion, la composicion muestra un perfil de liberacion caracterizado por que por lo menos el 80%, en particular por lo menos el 90%, de forma mas preferida por lo menos el 95%, de la forma mas preferida por lo menos el 97% en peso del agente activo se libera dentro de un periodo de 30 minutos en condiciones de sumidero (paleta USP, 75 rpm, 900 ml de tampon de acetato, pH 4,5, que contiene el 0,5% de laurilsulfato de sodio).
Se ha observado, sorprendentemente, que la composicion farmaceutica solida muestra un perfil de disolucion y una biodisponibilidad que son por lo menos comparables a las formulaciones de rivaroxaban conocidas, en particular formulaciones que comprenden rivaroxaban en forma hidrofilizada, a la vez que permiten una preparacion
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sustancialmente menos compleja y menos cara.
Otra ventaja es que la composicion farmaceutica solida puede prepararse en ausencia de disolvente, lo que tiene como consecuencia un consumo mas reducido de energfa y que es mas respetuosa con el medio ambiente.
La composicion puede envasarse en diversos tipos de recipientes. Asf, tambien se divulga una composicion farmaceutica envasada que comprende la composicion farmaceutica solida descrita anteriormente envasada en un recipiente fabricado de vidrio o polipropileno con o sin desecante o en un blister fabricado de una unica o de multiples capas polimericas y/o de aluminio. Segun un aspecto particular, la composicion envasada se envasa con una atmosfera que tiene una concentracion de oxigeno reducida, tal como inferior al 15% en volumen, en particular inferior al 10% en volumen y de forma mas preferida inferior al 5% en volumen. Segun una realizacion particularmente preferida, la composicion se envasa con una atmosfera de nitrogeno.
La invencion se refiere a un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, proceso que comprende
(a) proporcionar una mezcla que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que comprende (i) la granulacion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales o (ii) la extrusion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente, el molido del material extrudido y opcionalmente el mezclado del material extrudido molido con excipientes adicionales; y
(b) convertir dicha mezcla en una composicion farmaceutica solida, preferentemente mediante la compresion de la mezcla para proporcionar un comprimido;
realizandose dicho proceso a una temperatura no superior a 150 °C.
Se prefiere que el proceso segun la invencion se realice en condiciones secas. La expresion "condiciones secas", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un proceso que implica menos del 10%, en particular menos del 5% y de la forma mas preferida menos del 1% de agua o disolventes organicos en peso de los componentes solidos utilizados en el proceso. Se prefiere particularmente que el proceso segun la invencion se lleve a cabo sin utilizar nada de agua ni de disolventes organicos.
El proceso se realiza a una temperatura muy inferior a la temperatura de fusion del rivaroxaban. En particular, el proceso se realiza a una temperatura no superior a 150 °C, de forma mas preferida no superior a 100 °C y de la forma mas preferida no superior a 80 °C.
El proceso segun la invencion comprende preferentemente la micronizacion de rivaroxaban en una unica etapa o en varias etapas para obtener rivaroxaban en forma micronizada con dg0 < 60 pm, preferentemente dg0 < 40 pm y de forma mas preferida dg0 < 30 pm. Preferentemente, la micronizacion de rivaroxaban se realiza en estado seco o en estado humedo. El molido en estado seco puede realizarse utilizando molinos para molido en seco, tales como molinos de corte, molinos de puas/de jaula, molinos de martillo, molinos de chorro, molinos de chorro de lecho fluidizado, molinos de bolas y molinos de rodillos, en particular molinos de chorro. El molido en estado humedo puede realizarse utilizando molinos para molido en humedo, tales como molinos coloidales, procesadores de ultrasonidos, homogeneizadores de alta presion, molinos de perlas en humedo y molinos de bolas en agitacion, en particular homogeneizadores de alta presion. El liquido que se utiliza en la micronizacion en estado humedo es normalmente agua. Se prefiere particularmente que el rivaroxaban micronizado se utilice en la etapa (a).
Segun un aspecto, la etapa (a) comprende el mezclado en seco de rivaroxaban con por lo menos un excipiente.
Segun otro aspecto, la etapa (a) comprende la granulacion en seco de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales. La granulacion en seco puede realizarse, por ejemplo, utilizando compactacion con rodillos o precompactacion y el molido subsiguiente del material compacto obtenido para dar granulos.
Segun otro aspecto, la etapa (a) comprende el molido conjunto de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado de la mezcla molida conjuntamente obtenida con excipientes adicionales. Preferentemente, el rivaroxaban se muele conjuntamente con por lo menos un excipiente hidrofilo. Los excipientes hidrofilos adecuados incluyen monosacaridos y oligosacaridos tales como glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa (anhidra y monohidratada), rafinosa, trehalosa y dextratos y alcoholes de azucar tales como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol y lactitol. Se prefieren particularmente la lactosa y los alcoholes de azucar tales como manitol y sorbitol. En otro aspecto, el rivaroxaban puede molerse conjuntamente con disgregantes y/o tensioactivos, tales como copovidona y/o dodecilsulfato de sodio, palmitato de sacarosa o poloxameros. El rivaroxaban y el, por lo menos un, excipiente se muelen conjuntamente preferentemente en una relacion de 10:1 - 1:10, en particular de 5:1 - 1:8, preferentemente de 1:1 - 1:5, de forma mas preferida de 1:1,1 - 1:4, de la forma mas preferida de 1:2 - 1:3. El
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molido conjunto puede realizarse, por ejemplo, utilizando un molino de chorro. El rivaroxaban, el, por lo menos un, excipiente y/o la mezcla molida conjuntamente pueden micronizarse posteriormente tal como se ha descrito anteriormente. El mezclado de la mezcla molida conjuntamente con excipientes adicionales puede realizarse preferentemente mediante mezclado en seco o granulacion en seco tal como se ha descrito justo anteriormente.
En otro aspecto, el rivaroxaban
1) i) se microniza o
ii) se microniza conjuntamente con por lo menos un excipiente o
iii) se muele conjuntamente o se tritura conjuntamente con por lo menos un excipiente,
2) el producto micronizado o molido obtenido por medio de 1 i), 1 ii) o 1 iii) se mezcla posteriormente con por lo
menos un excipiente, y
3) el producto obtenido por medio de 2) se aglomera o se granula mediante granulacion en humedo sin preparar
una solucion o suspension de rivaroxaban en el lfquido de granulacion.
El tamano de partfcula promedio de las partfculas aglomeradas o granuladas puede encontrarse en el intervalo de 20 a 300 pm, preferentemente de 30 a 200 pm. La aglomeracion y la granulacion se utilizan para mejorar las propiedades ffsicas, tales como fluidez y/o compresibilidad del producto.
Segun una realizacion, el, por lo menos un, excipiente comprende un tensioactivo lfquido o semisolido ceroso tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, el, por lo menos un, excipiente utilizado en la etapa (a) comprende una dispersion de tensioactivo/material de carga. La dispersion de tensioactivo/material de carga comprende preferentemente por lo menos un tensioactivo y por lo menos un material de carga en una relacion de 10:1 - 1:100, en particular de 5:1 - 1:50, preferentemente de 2:1 - 1:10, de forma mas preferida de 1:1 - 1:5, de la forma mas preferida de 1:2 - 1:10.
La dispersion de tensioactivo/material de carga se prepara normalmente mediante un procedimiento en el que un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos se dispersa finamente con material de carga y opcionalmente excipientes adicionales. La preparacion de la dispersion de tensioactivo/material de carga se lleva a cabo normalmente en ausencia de rivaroxaban.
Segun un procedimiento particular para la preparacion de la dispersion de tensioactivo/material de carga, el tensioactivo se disuelve en un disolvente organico y el material de carga se dispone en un mezclador de alto cizallamiento. El tensioactivo disuelto se vierte sobre el material de carga con agitacion y se mezclan, y la mezcla se seca en un secador de lecho fluidizado con el fin de obtener una dispersion solida en polvo de tensioactivo/material de carga. Como alternativa, puede mezclarse simplemente un tensioactivo lfquido o fundido con un material de carga adecuado, por ejemplo en un mezclador de alto cizallamiento.
La dispersion de tensioactivo/material de carga obtenida se mezcla con rivaroxaban y opcionalmente otros excipientes segun uno cualquiera de los aspectos descritos anteriormente. Por ejemplo, el rivaroxaban puede mezclarse en seco o granularse en seco con la dispersion de tensioactivo/material de carga y opcionalmente excipientes adicionales. Segun otro aspecto, el rivaroxaban se muele conjuntamente con por lo menos un excipiente, en particular por lo menos un excipiente hidrofilo, y la mezcla molida conjuntamente se mezcla posteriormente en seco o se granula en seco con la dispersion de tensioactivo/material de carga y opcionalmente excipientes adicionales.
Segun una realizacion de la invencion, la etapa (a) comprende la granulacion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales. La granulacion por fusion en caliente puede realizarse mediante granulacion de rivaroxaban con por lo menos un excipiente en una maquina de granulacion tal como un mezclador de alto cizallamiento a una temperatura de por lo menos el punto de fusion de por lo menos un excipiente. Preferentemente, el rivaroxaban se granula con por lo menos un aglutinante de bajo punto de fusion que tiene un punto de fusion inferior a 120 °C, en particular inferior a 100 °C y de la forma mas preferida inferior a 80 °C, a una temperatura de por lo menos el punto de fusion de dicho aglutinante, mas particularmente a una temperatura de por lo menos el punto de fusion de dicho aglutinante e inferior a la temperatura de fusion de rivaroxaban, no siendo la temperatura a la que se realiza el procedimiento superior a 150 °C. Los aglutinantes de bajo punto de fusion preferidos son los definidos anteriormente para el primer aspecto de la divulgacion.
La granulacion por fusion en caliente tambien puede realizarse calentando por lo menos un excipiente a por lo menos su punto de fusion, dispersando rivaroxaban y opcionalmente excipientes adicionales en el excipiente fundido y pulverizando la dispersion sobre por lo menos un excipiente adicional. Preferentemente, el excipiente fundido es un aglutinante de bajo punto de fusion tal como se ha descrito anteriormente. En particular, pueden dispersarse rivaroxaban y un tensioactivo en el aglutinante fundido y la dispersion pulverizarse sobre una mezcla de material de carga y opcionalmente disgregante. La mezcla obtenida normalmente se enfrfa, se muele dando granulos y se criba.
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Segun otra realizacion de la invencion, la etapa (a) comprende la extrusion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente, el molido del material extrudido y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales. La extrusion puede realizarse utilizando extrusoras convencionales. El material extrudido obtenido se muele por ejemplo utilizando un molino de chorro. Preferentemente, el rivaroxaban se extrude con por lo menos un aglutinante de bajo punto de fusion que tiene un punto de fusion inferior a 120 °C, en particular inferior a 100 °C y de la forma mas preferida inferior a 80 °C, a una temperatura de por lo menos el punto de fusion de dicho aglutinante, mas particularmente a una temperatura de por lo menos el punto de fusion de dicho aglutinante e inferior a la temperatura de fusion de rivaroxaban, no siendo la temperatura a la que se realiza el proceso superior a 150 °C. Los aglutinantes de bajo punto de fusion preferidos son los definidos anteriormente para el primer aspecto de la divulgacion.
En la etapa (b), la mezcla se comprime preferentemente para proporcionar un comprimido. El comprimido obtenido se recubre opcionalmente con una pelfcula segun procedimientos de recubrimiento conocidos en general en la tecnica.
Se ha observado, sorprendentemente, que los comprimidos preparados segun el procedimiento anterior muestran un perfil de disolucion y una biodisponibilidad que son por lo menos comparables a los de las formulaciones de rivaroxaban conocidas, a la vez que ofrecen ventajas importantes con respecto a la economfa del procedimiento y su adecuabilidad para su aplicacion industrial. En particular, los procedimientos realizados en condiciones secas son sustancialmente menos complejos y menos caros que los procedimientos que implican, por ejemplo, granulacion en humedo y/o secado por pulverizacion. Ademas, los procedimientos que utilizan granulacion por fusion en caliente o extrusion por fusion en caliente a las temperaturas relativamente bajas definidas anteriormente permiten, sorprendentemente, la preparacion de comprimidos que tienen unas buenas propiedades de disolucion y de biodisponibilidad sin someter el agente activo a temperaturas que conducen a la descomposicion sustancial del mismo.
Otras realizaciones preferidas de la composicion farmaceutica solida con respecto a componentes especfficos y sus cantidades, asf como con respecto a propiedades de disolucion y de biodisponibilidad son tal como se han descrito anteriormente para el primer aspecto de la divulgacion.
Tambien se divulga una composicion farmaceutica solida preparada mediante el procedimiento segun la invencion.
La invencion se ilustrara adicionalmente por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo de referenda 1
Micronizacion de una unica etapa de rivaroxaban
Se micronizo rivaroxaban utilizando un molido de una unica etapa. Se utilizo un molino de chorro de fluido con boquilla de entrada de Venturi que opera a una presion de aproximadamente 12 bar, una presion de anillo de aproximadamente 11 bar y un flujo masico de dosificacion de 20 - 30 g/min (molino de chorro MC50, Jet Pharma S.A.). Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula dg0 < 15 pm.
El area superficial especifica del rivaroxaban se midio por medio de un sistema de sorcion de gas basado en la adsorcion de nitrogeno, utilizando el procedimiento de 6 puntos de Brunauer, Emmett y Teller (BET). La medicion mostro un cambio de 0,4 m2/g antes del molido a 7 m2/g despues de la micronizacion.
Ejemplo de referenda 2
Micronizacion de varias etapas de rivaroxaban
Se micronizo rivaroxaban utilizando un molido de varias etapas. Se utilizo un molino de chorro de fluido con boquilla de entrada de Venturi que opera a una presion de aproximadamente 6 bar, una presion de anillo de aproximadamente 4 bar y un flujo masico de dosificacion de 20 - 30 g/min en la primera etapa (molino de chorro MC50, Jet Pharma S.A.). Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula dg0 < 50 pm.
Subsiguientemente, se micronizo el rivaroxaban en una segunda etapa con la boquilla de entrada de Venturi operando a una presion de aproximadamente 12 bar, una presion de anillo de aproximadamente 11 bar y un flujo masico de dosificacion de 20 - 30 g/min (molino de chorro MC50, Jet Pharma S.A.). Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula dgg < 10 pm.
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Ejemplo de referencia 2A
Micronizacion de rivaroxaban utilizando molino en humedo
El rivaroxaban se micronizo utilizando un homogeneizador de alta presion. El rivaroxaban (30 g) se suspendio en 300 g de agua purificada. La suspension preparada de este modo se hizo pasar a traves de un homogeneizador de alta presion (APV 2000) a 1800 bar de presion (una pasada). La suspension micronizada obtenida de rivaroxaban se seco utilizando un aparato de secado por pulverizacion de laboratorio (Buchi). Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula dg0 < 15 pm.
Ejemplo de referencia 3
Molido conjunto de rivaroxaban junto con excipiente hidrofilo
Se molieron conjuntamente 50 g de rivaroxaban y 100 g de sorbitol utilizando un molino de chorro de aire con una presion de aire de entrada de aproximadamente 9 bar y una presion de molido de aproximadamente 8,5 bar. La mezcla resultante de rivaroxaban y excipiente hidrofilo molidos conjuntamente se micronizo tal como se ha descrito anteriormente en los Ejemplos de referencia 1 o 2.
Ejemplo de referencia 4
Preparacion de comprimidos mediante compresion directa
Las composiciones de comprimido se prepararon del modo siguiente:
4-1 4-2 4-3 4-4 4-5 4-6 4-7
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Laurilsulfato de sodio
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,5 2,5
Manitol
42,5 42,5
Lactosa secada por pulverizacion
42,5 38,5 43,9 43,9
Celulosa, microcristalina
30,0 30,0 40,0 30,0
Hidrogenofosfato de calcio
30,0 30,0 68,5
Acido citrico
10,0
Crospovidona
4,0
Croscarmelosa
4,0 3,0 3,0
Estearato de magnesio
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6
Masa total (mg)
85,0 85,0 85,0 85,0 85,0 100,0 100,0
El rivaroxaban micronizado segun el Ejemplo de referencia 1 se mezclo en seco con los otros excipientes. La mezcla resultante se comprimio directamente para formar comprimidos.
Ejemplo de referencia 4A
Preparacion de comprimidos mediante compresion directa utilizando tensioactivo lfquido o semisolido ceroso
a) Preparacion de dispersion de tensioactivo/material de carga
4A-1 4A-2 4A-3 4A-4 4A-5
Derivado de aceite de ricino polioxietilenado
10,0
Poloxamero
10,0
Lauroil-polioxilgliceridos
10,0
Estearoil-polioxilgliceridos
10,0
Docusato de sodio
2,0
Manitol
56,5 56,5 56,5 56,5 64,5
4A-6 4A-7 4A-8 4A-9
Derivado de aceite de ricino polioxietilenado
5,0
Poloxamero
5,0
Lauroil-polioxilgliceridos
5,0
Estearoil-polioxilgliceridos
5,0
Manitol
28,0 28,0 28,0 28,0
El tensioactivo (derivado de aceite de ricino polioxietilenado, poloxamero, lauroilpolioxilgliceridos, estearoilpolioxilgliceridos o docusato de sodio) se disolvio en un disolvente organico tal como etanol, metanol,
acetato de etilo o acetona. Se dispuso material de carga (manitol) en un mezclador de alto cizallamiento. El tensioactivo disuelto se vertio sobre el material de carga con agitacion y se mezclo, y la mezcla se seco en un secador de lecho fluidizado con el fin de obtener una dispersion solida en polvo de tensioactivo/material de carga.
5 b) Preparacion de composiciones de comprimido
4A-1 4A-2 4A-3 4A-4 4A-5
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Dispersion de tensioactivo/material de carga
66,5 66,5 66,5 66,5 66,5
Celulosa microcristalina
20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Estearato de magnesio
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
4A-6 4A-7 4A-8 4A-9
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0
Dispersion de tensioactivo/material de carga
33,0 33,0 33,0 33,0
Laurilsulfato de sodio
0,5 0,5 0,5 0,5
Celulosa microcristalina
48,5 48,5 48,5 48,5
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0
Dioxido de silicio
2,0 2,0 2,0 2,0
Estearilfumarato de sodio
3,0 3,0 3,0 3,0
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
La dispersion de tensioactivo/material de carga solida en polvo obtenida se mezclo en seco en un mezclador de alto 10 cizallamiento con rivaroxaban y los excipientes restantes, por ejemplo celulosa microcristalina, croscarmelosa y estearato de magnesio, con el fin de obtener una mezcla lista para su compresion. Esta mezcla a continuacion se comprimio dando comprimidos. Se utilizo en estos experimentos rivaroxaban micronizado segun el Ejemplo de referencia 1 con dgo = 13,2 pm.
15 Ejemplo de referencia 4B
Preparacion de comprimidos mediante compresion directa utilizando tensioactivo liauido o semisolido ceroso a) Preparacion de dispersion de tensioactivo/material de carga
20
4B-1 4B-2 4B-3 4B-4
Polisorbato
10,0 3,0
Derivado de aceite de ricino polioxietilenado
10,0 3,0
Trigliceridos de cadena media
7,0 7,0
Dioxido de silicio
5,0 5,0 5,0 5,0
El tensioactivo (polisorbato, derivado de aceite de ricino polioxietilenado y/o trigliceridos de cadena media) se calento a 33 °C y se mezclo con dioxido de silicio en un mezclador de alto cizallamiento con el fin de preparar una dispersion de tensioactivo/material de carga solida en polvo.
25
b) Preparacion de composiciones de comprimido
4B-1 4B-2 4B-3 4B-4
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0
Dispersion de tensioactivo/material de carga
15,0 15,0 15,0 15,0
Manitol
51,5 51,5 51,5 51,5
Celulosa microcristalina
20,0 20,0 20,0 20,0
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0
Estearilfumarato de sodio
0,5 0,5 0,5 0,5
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
La dispersion de tensioactivo/material de carga solida en polvo obtenida se mezclo en seco en un mezclador de alto 30 cizallamiento con rivaroxaban y celulosa microcristalina, croscarmelosa y estearato de magnesio con el fin de obtener una mezcla lista para su compresion. Esta mezcla a continuacion se comprimio dando comprimidos. Se utilizo en estos experimentos rivaroxaban micronizado segun el Ejemplo de referencia 1 con dgo = 13,2 pm.
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Ejemplo de referencia 5
Preparation de comprimidos mediante granulacion en seco
Las composiciones de comprimido se prepararon del modo siguiente:
5-1 5-2 5-3 5-4 5-5
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Laurilsulfato de sodio
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Manitol
42,5 42,5
Lactosa secada por pulverizacion
42,5 38,5
Celulosa, microcristalina
30,0 30,0
Hidrogenofosfato de calcio
30,0 30,0 68,5
Crospovidona
4,0
Croscarmelosa
4,0
Estearato de magnesio
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Masa total (mg)
85,0 85,0 85,0 85,0 85,0
El rivaroxaban se mezclo con los otros excipientes, excepto estearato de magnesio, se cribo y se mezclo de nuevo. La mezcla se granulo en seco con un compactador de rodillos utilizando una maquina de laboratorio de Fitzpatrik. El material compacto resultante se molio dando granulos, se mezclo con estearato de magnesio y se comprimido dando comprimidos.
Ejemplo de referencia 5A
Preparation de comprimidos mediante molido conjunto en combination con compresion directa o granulacion en seco
a) Preparacion de rivaroxaban/material de carga molidos conjuntamente
5A-1 5A-2 5A-3 5A-4 5A-5
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Crospovidona
30,0 10,0
Manitol
30,0 10,0
Monohidrato de lactosa
30,0
5A-6 5A-7 5A-8 5A-9
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0
Monohidrato de lactosa
10,0
Xilitol
10,0
Almidon
10,0
Sorbitol
10,0
El rivaroxaban se molio conjuntamente con material de carga (crospovidona, manitol, monohidrato de lactosa, xilitol, almidon o sorbitol) utilizando un molino de chorro de fluido. Se obtuvo rivaroxaban con una distribucion de tamano de partfcula dgo < 15 pm.
b) Preparacion de composiciones de comprimido
5A-1 5A-2 5A-3 5A-4 5A-5
Rivaroxaban/material de carga
40,0 40,0 40,0 20,0 20,0
Celulosa microcristalina
20,0 20,0 20,0 52,0 52,0
Manitol
34,5 34,5 34,5 20,0
Monohidrato de lactosa
20,0
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Dioxido de silicio
0,5 0,5 0,5 2,0 2,0
Estearilfumarato de sodio
2,0 2,0 2,0 3,0 3,0
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
5A-6 5A-7 5A-8 5A-9
Rivaroxaban/material de carga
20,0 20,0 20,0 20,0
Celulosa microcristalina
52,0 52,0 52,0 52,0
Monohidrato de lactosa
20,0 20,0
Manitol
20,0
Sorbitol
20,0
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0
Dioxido de silicio
2,0 2,0 2,0 2,0
Estearilfumarato de sodio
3,0 3,0 3,0 3,0
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
Modo alternativo de preparacion 1:
El rivaroxaban/material de carga molido conjuntamente obtenido se mezclo en seco en un mezclador de alto 5 cizallamiento con los excipientes restantes, por ejemplo celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa, dioxido de silicio y estearilfumarato de sodio, con el fin de preparar una mezcla lista para su compresion. Esta mezcla a continuacion se comprimio dando comprimidos.
Modo alternativo de preparacion 2:
10
El rivaroxaban/material de carga molido conjuntamente obtenido se mezclo en seco en un mezclador de alto cizallamiento con los excipientes restantes, excepto dioxido de silicio y estearilfumarato de sodio, por ejemplo celulosa microcristalina, manitol y croscarmelosa, con el fin de preparar una mezcla. Esta mezcla se compacto con rodillos (granulado en seco) con una maquina de compactacion por rodillos apropiada. El material resultante se 15 mezclo con dioxido de silicio y estearilfumarato de sodio con el fin de obtener una mezcla lista para su compresion. Esta mezcla a continuacion se comprimio dando comprimidos.
Ejemplo de referenda 5B
20 Preparacion de comprimidos mediante molido coniunto en combination con preparacion de comprimidos con tensioactivos liauidos o semisolidos cerosos
a) Preparacion de rivaroxaban/material de carga molidos conjuntamente
5B-1 5B-2 5B-3 5B-4
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0
Monohidrato de lactosa
30,0 30,0 30,0 30,0
25
5B-5 5B-6 5B-7 5B-8
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0 10,0
Monohidrato de lactosa
10,0 10,0 10,0 10,0
El rivaroxaban se molio conjuntamente con un material de carga (monohidrato de lactosa) utilizando un molino de chorro de fluido. Se obtuvo rivaroxaban con una distribucion de tamano de partfcula dgo = 11,8 pm.
30 b) Preparacion de dispersion de tensioactivo/material de carga
5B-1 5B-2 5B-3 5B-4
Derivado de aceite de ricino polioxietilenado
5,0
Poloxamero
5,0
Lauroilpolioxilgliceridos
5,0
Estearoilpolioxilgliceridos
5,0
Manitol
28,0 28,0 28,0 28,0
5B-5 5B-6 5B-7 5B-8
Derivado de aceite de ricino polioxietilenado
5,0
Poloxamero
5,0
Lauroilpolioxilgliceridos
5,0
Estearoilpolioxilgliceridos
5,0
Manitol
28,0 28,0 28,0 28,0
Las dispersiones de tensioactivo/material de carga solidas en polvo se prepararon segun el Ejemplo de referencia 35 4A.
c) Preparacion de composiciones de comprimido
5B-1 5B-2 5B-3 5B-4
Rivaroxaban/material de carga
40,0 40,0 40,0 40,0
Dispersion de tensioactivo/material de carga
33,0 33,0 33,0 33,0
Celulosa microcristalina
20,0 20,0 20,0 20,0
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0
Dioxido de silicio
2,0 2,0 2,0 2,0
Estearilfumarato de sodio
2,0 2,0 2,0 2,0
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
5B-5 5B-6 5B-7 5B-8
Rivaroxaban/material de carga
20,0 20,0 20,0 20,0
Dispersion de tensioactivo/material de carga
33,0 33,0 33,0 33,0
Laurilsulfato de sodio
0,5 0,5 0,5 0,5
Monohidrato de lactosa
38,5 38,5 38,5 38,5
Croscarmelosa
3,0 3,0 3,0 3,0
Dioxido de silicio
2,0 2,0 2,0 2,0
Estearilfumarato de sodio
3,0 3,0 3,0 3,0
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
El rivaroxaban/material de carga molido conjuntamente obtenido se mezclo en seco con dispersion de tensioactivo/material de carga solida en polvo junto con los excipientes restantes, por ejemplo celulosa 5 microcristalina, croscarmelosa, dioxido de silicio y estearilfumarato de sodio, utilizando un mezclador de alto cizallamiento. Esta mezcla a continuacion se comprimio dando comprimidos.
Ejemplo de referenda 5C
10 Preparation de comprimidos mediante molido coniunto en dos etapas
a) Preparacion de mezcla de rivaroxaban/material de carga micronizada
Rivaroxaban
10,0
Monohidrato de lactosa
30,0
15 El rivaroxaban se micronizo utilizando un molino de chorro de fluido segun el Ejemplo de referencia 1. El material de carga (monohidrato de lactosa) se micronizo con el mismo molino de chorro de fluido en las mismas condiciones. El rivaroxaban micronizado se mezclo con el material de carga micronizado.
Subsiguientemente, la mezcla de rivaroxaban/monohidrato de lactosa obtenida se micronizo en una segunda etapa 20 tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 2. Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula de dgo = 6,8 pm.
b) Preparacion de composiciones de comprimido
Rivaroxaban/material de carga
40,0
Celulosa microcristalina
20,0
Manitol
34,5
Croscarmelosa
3,0
Dioxido de silicio
0,5
Estearilfumarato de sodio
2,0
Masa total (mg)
100,0
25
Utilizando la mezcla de rivaroxaban/material de carga micronizada obtenida anteriormente, se prepararon comprimidos tal como se ha descrito para el Ejemplo de referencia 5A.
Ejemplo 6
30
Preparation de comprimidos mediante granulation por fusion en caliente Las composiciones de comprimido se prepararon del modo siguiente:
6-1 6-2 6-3
Rivaroxaban
10,0 10,0 10,0
Polietilenglicol (por ejemplo PEG 6000)
15,0
Poloxamero (por ejemplo, Poloxamero 188)
15,0 15,0
Manitol
41,5 43,5
Almidon de maiz
43,5
Crospovidona
8,0 6,0 6,0
5
10
15
20
25
30
Celulosa, microcristalina
10,0 10,0 10,0
Dioxido de silicio coloidal
0,5 0,5 0,5
Masa total (mg)
85,0 85,0 85,0
Se mezclo rivaroxaban con los otros excipientes (excepto dioxido de silicio coloidal) en una maquina de granulacion de alto cizallamiento a una temperatura de aproximadamente 55 - 70 °C durante aproximadamente 5 a 15 minutos. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se mezclo con dioxido de silicio coloidal. La mezcla resultante se comprimio dando comprimidos.
Ejemplo 6A
Preparation de comprimidos mediante granulacion por fusion en caliente Las composiciones de comprimido se prepararon del modo siguiente:
6A-1 6A-2 6A-3 6A-4
Rivaroxaban
10,00 10,00 10,00 10,00
Laurilsulfato de sodio
0,50 0,50 0,50 0,50
Polietilenglicol
11,25
Poloxamero
11,25
Lauroilpolioxilgliceridos
11,25
Estearoilpolioxilgliceridos
11,25
Polisorbato
1,20
Manitol
56,30 57,50 57,50 57,50
Celulosa microcristalina
10,00 10,00 10,00 10,00
Croscarmelosa
10,00 10,00 10,00 10,00
Dioxido de silicio
0,50 0,50 0,50 0,50
Estearilfumarato de sodio
0,25 0,25 0,25 0,25
Masa total (mg)
100,0 100,0 100,0 100,0
El rivaroxaban se micronizo con un molino de chorro de fluido segun el Ejemplo de referencia 1. Se determino que el rivaroxaban resultante tenia una distribucion de tamano de particula dg0 = 13,7 pm.
Se mezclo rivaroxaban micronizado con los otros excipientes, excepto dioxido de silicio coloidal y estearilfumarato de sodio, en una maquina de granulacion de alto cizallamiento a una temperatura de aproximadamente 55 - 70 °C durante aproximadamente 5 a 15 minutos. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se mezclo con dioxido de silicio coloidal y estearilfumarato de sodio. La mezcla resultante se comprimio dando comprimidos.
Los resultados de la medicion del perfil de disolucion para la composicion de comprimido segun el Ejemplo 6A-2 fueron los siguientes (paleta USP, 75 rpm, 900 ml de tampon de acetato, pH 4,5, 37 °C, 1 comprimido que contenia 10 mg de rivaroxaban):
Tiempo transcurrido [mini
15 30 60 90
% de agente activo liberado
65 71 75 78
Ejemplo de referencia 7
Preparation de comprimidos mediante granulacion con aglutinante fundido Las composiciones de comprimido se prepararon del modo siguiente:
7-1 7-2
Rivaroxaban
10,0 10,0
Gelucire® 50/14
10,0
Poloxamero 188
10,0
Manitol (Pearlitol 200 SD)
40,0 40,0
Laurilsulfato de sodio
1,0 1,0
Crospovidona
2,0 1,5
Avicel PH 200
15,0 15,0
Manitol (Pearlitol 200 SD)
13,5 15,5
Crospovidona
6,0 4,5
Aerosil 200
1,0 1,0
Estearato de magnesio
1,5 1,5
Masa total (mg)
100,0 100,0
Se dispersaron rivaroxaban y laurilsulfato de sodio en el aglutinante fundido (Gelucire® o poloxamero). La dispersion se vertio sobre una mezcla de una primera cantidad de manitol (Pearlitol 200 SD) y crospovidona utilizando un equipo de lecho fluidizado de laboratorio Glatt GPCG3 adaptado. La dispersion obtenida se enfrio, se molio y se 5 cribo a traves un tamiz de 1 mm. La dispersion cribada se mezclo con Avicel y las cantidades restantes de manitol y crospovidona y finalmente con Aerosil y estearato de magnesio y despues se comprimio dando comprimidos.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica solida que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes
    (a) proporcionar una mezcla que comprende rivaroxaban, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que comprende (i) la granulacion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente y opcionalmente el mezclado del granulado obtenido con excipientes adicionales o (ii) la extrusion por fusion en caliente de rivaroxaban con por lo menos un excipiente, el molido del material extrudido y opcionalmente, el mezclado del material extrudido molido con excipientes adicionales; y
    (b) convertir dicha mezcla en una composicion farmaceutica solida, preferentemente mediante la compresion de la mezcla para proporcionar un comprimido;
    realizandose dicho procedimiento a una temperatura no superior a 150 °C.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, que se realiza a una temperatura no superior a 100 °C y de la forma mas preferida no superior a 80 °C.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, que se realiza sin utilizar agua o disolventes organicos.
  4. 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que ademas comprende la micronizacion de rivaroxaban, en particular utilizando un molino de chorro o un homogeneizador de alta presion.
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho por lo menos un excipiente
    utilizado en la etapa (a) comprende por lo menos un aglutinante de bajo punto de fusion que tiene un punto de fusion
    inferior a 120 °C, en particular inferior a 100 °C, y de la forma mas preferida inferior a 80 °C.
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que dicha composicion comprende del 1 al 40% en peso, en particular del 1 al 30% en peso, de forma mas preferida del 5 al 25% en peso, y de la forma mas preferida del 10 al 20% en peso de aglutinante de bajo punto de fusion.
  7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 5 o 6, en el que dicho aglutinante de bajo punto de fusion se selecciona de entre poloxameros, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio inferior a 15.000 y en particular en el intervalo comprendido entre 1.500 y 10.000, macrogolgliceridos y esteres de glicerol con acidos grasos que tienen entre 10 y 24 atomos de carbono.
  8. 8. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho por lo menos un excipiente
    utilizado en la etapa (a) comprende un tensioactivo que tiene un punto de fusion inferior a 120 °C, de forma mas
    preferida inferior a 80 °C, y de la forma mas preferida inferior a 65 °C.
  9. 9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha composicion comprende del 0,5 al 30% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, en particular del 2 al 15% en peso, de forma mas preferida 3 al 10% en peso, y de la forma mas preferida del 4 al 8% en peso de tensioactivo.
  10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 8 o 9, en el que dicho tensioactivo se selecciona de entre docusato de sodio, esteres de acidos grasos de sorbitan, polisorbatos, polioxietilen-alquil-eteres, poloxameros, trigliceridos de cadena media, polioxilgliceridos, derivados de aceite de ricino polioxietilenados y mezclas de los mismos.
  11. 11. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el dicha composicion comprende por lo menos el 35% en peso, en particular del 35 al 90% en peso, mas particularmente del 35 al 80% en peso, preferentemente del 40 al 70% en peso, de forma mas preferida del 40 al 60% en peso, y de la forma mas preferida del 45 al 55% en peso de por lo menos un material de carga hidrosoluble, preferentemente seleccionado de entre lactosa, manitol, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos.
  12. 12. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha composicion comprende un material de carga hidrosoluble y un material de carga no hidrosoluble en una relacion en peso comprendida entre 1:10 y 30:1, en particular entre 1:1 y 20:1, preferentemente, entre 1:1 y 10:1, de forma mas preferida entre 2:1 y 8:1, y de la forma mas preferida entre 3:1 y 5:1, en el que el material de carga hidrosoluble se selecciona de entre lactosa, manitol, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos y/o el material de carga no hidrosoluble se selecciona de entre celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina siliconada, dioxido de silicio, crospovidona, croscarmelosa de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio, lactato de calcio y mezclas de los mismos.
  13. 13. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha composicion comprende del 1 al 20% en peso, en particular del 2 al 10% en peso, de forma mas preferida del 3 al 8% en peso, y de la forma mas
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    preferida del 4 al 7% en peso de disgregante.
  14. 14. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha composicion comprende
    (a) del 0,1 al 60% en peso, en particular del 0,5 al 40% en peso, de forma mas preferida del 1 al 20% en peso, y de la forma mas preferida del 5 al 15% en peso de rivaroxaban o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo;
    (b) del 30 al 99% en peso, en particular del 50 al 95% en peso, de forma mas preferida del 70 al 90% en peso, y de la forma mas preferida del 80 al 87% en peso de material de carga;
    (c) del 0 al 40% en peso, en particular del 1 al 20% en peso, de forma mas preferida del 2 al 10% en peso, y de la forma mas preferida del 3 al 7% en peso de aglutinante;
    (d) del 0 al 20% en peso, en particular del 2 al 10% en peso, de forma mas preferida del 3 al 8% en peso, y de la forma mas preferida del 4 al 7% en peso de disgregante;
    (e) del 0 al 30% en peso, en particular del 1 al 10% en peso, de forma mas preferida del 1,5 al 5% en peso, y de la forma mas preferida del 2 al 3% en peso de tensioactivo;
    (f) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, y de forma mas preferida del 0;5 al 2% en peso de lubricante;
    (g) del 0 al 10% en peso, en particular del 0,25 al 5% en peso, y de forma mas preferida del 0,5 al 2% en peso de deslizante;
    (h) del 0 al 1% en peso, en particular del 0,01 al 0,5% en peso, y de forma mas preferida del 0,05 al 0,2% en peso de agente colorante; y
    (i) del 0 al 15% en peso, en particular del 1 al 12% en peso de acido organico.
  15. 15. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha composicion esta en forma de un comprimido o una capsula o en forma de pellets o granulos.
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