RU2578602C2 - Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) - Google Patents

Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2578602C2
RU2578602C2 RU2011115874/04A RU2011115874A RU2578602C2 RU 2578602 C2 RU2578602 C2 RU 2578602C2 RU 2011115874/04 A RU2011115874/04 A RU 2011115874/04A RU 2011115874 A RU2011115874 A RU 2011115874A RU 2578602 C2 RU2578602 C2 RU 2578602C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
modification
formula
compound
oxo
obtaining
Prior art date
Application number
RU2011115874/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011115874A (ru
Inventor
Альфонс Груненберг
Яна Ленц
Герхард Арнольд Браун
Биргит Кайль
Кристиан Томас
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37691766&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2578602(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102005047563A external-priority patent/DE102005047563A1/de
Priority claimed from DE102005047564A external-priority patent/DE102005047564A1/de
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of RU2011115874A publication Critical patent/RU2011115874A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2578602C2 publication Critical patent/RU2578602C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, представленного формулой I, в модификации (II) (его вариантам). Способ получения соединения формулы (I) в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582, заключается в том, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833, растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C. Также способ получения соединения формулы (I), в модификации II, осуществляют путем растворения соединения (I) в модификации I, в 1,4-диоксане, выдерживая раствор при температуре в пределах от 30°C до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя. Способ получения соединения формулы (I) в модификации II осуществляют путем суспендирования соединения (I) в модификации I в этаноле при перемешивании или встряхивании суспензии при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования в модификацию II. Технический результат - получение 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, представленного формулой I, в модификации II, обладающей высокой растворимостью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 12 ил., 7 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения известного тиофенкарбоксамида, более конкретно к способу получения 5-хлор -N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации II (его вариантам).
Соединение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид известен из патентных заявок WO 01/47949 и WO 2004/060887 и соответствует формуле (I):
Figure 00000001
Соединение формулы (I) является низкомолекулярным, принимаемым орально ингибитором фактора свертывания крови Ха, которое может применяться для предупреждения, вторичной профилактики и/или лечения различных заболеваний, вызванных тромбоэмболией (см. заявку WO 01/47919), в особенности инфаркта миокарда, стенокардии (включая нестабильную ангину), реокклюзии и рестеноза после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияния в мозг, транзиторных ишемических атак, периферийного облитерирующего эндартериита, эмболии легочной артерии и глубоких венозных тромбозов.
Соединение формулы (I) может быть получено способами, описанными в патентах WO 01/47949 и WO 2004/060887. При этом соединение формулы (I) получается в кристаллической модификации, которая в дальнейшем будет обозначаться как модификация I. Модификация I имеет точку плавления 230°C и характеристическую рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-области и спектр в ближней ИК-области (см. нижеприведенные табл. 1-6 и рис. 1-6).
Неожиданно была найдена еще одна форма вышеуказанного тиофенкарбоксамида формулы I, а именно модификация II.
Поэтому объектом изобретения является способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000002
в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,
который заключается в том, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833, растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C, предпочтительно в пределах от 20°C до 25°C (далее: "вариант А"),
или
соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся вышеуказанными спектральными данными в ближней ИК-области, растворяют в 1,4-диоксане и раствор выдерживают при температуре в пределах от 30°C, предпочтительно от 50°C, до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя (далее: "вариант Б"),
или
соединение формулы (I) в аморфной форме, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873, суспендируют в этаноле и перемешивают или встряхивают суспензию при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования, предпочтительно до количественного преобразования, в модификацию II (далее: "вариант В").
В случае варианта А предлагаемого способа получаемый осадок выделяют и высушивают с получением соединения формулы (I) в модификации II.
В случае варианта Б предлагаемого способа в результате полного испарения 1,4-диоксана выкристализовывается целевой продукт формулы I в модификации II.
В случае варианта В предлагаемого способа получаемый в результате преобразования продукт кристаллизации выделяют и высушивают с получением соединения формулы (I) в модификации II.
Установлено, что соединение формулы (I) в модификации (II) имеет более высокую растворимость (почти в 4 раза) по сравнению с известной модификацией I.
Помимо спектра в ближней ИК-области, представленного на рис. 6, модификация II соединения формулы (I) по сравнению с известной модификацией I имеет также четко отличающиеся рентгенодифрактограмму, ИК-спектр и спектр Римана (см. рис. 2-5). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при 203°C, преобразуется соответственно при 195°C и этим четко отличается от модификации I (температура плавления 230°C) (см. рис. 1).
Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации II применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации II и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию или сольват соединения формулы (I). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 весовых процентов, особенно предпочтительно более 95 весовых процентов соединения формулы (I) в модификации II относительно общего веса полученного соединения формулы (I). Соединение формулы (I) в модификации II применяется для лечения и/или профилактики болезней, преимущественно болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.
К «заболеваниям, вызванным тромбоэмболией», в смысле данного изобретения, относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромболитическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.
Соединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как, например, хроническая ишемия мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов, которые подвержены дефибриляциям сердца. Модификация II соединения формулы (I) по сравнению с известной модификацией I имеет четко отличающиеся рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Римана, спектр в ближней ИК-области и спектр в дальней ИК-области (см. рис. 2-6). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при 203°C, преобразуется, соответственно, при 195°C и этим четко отличается от модификации I (температура плавления 230°C) (см. рис. 1).
Аморфная форма соединения формулы (I) имеет характеристические рентгенодифрактограмму, спектр в ближней ИК-области, спектр в дальней ИК-области и спектр Римана (см. рис. 8-12). Соединение формулы (I) в аморфной форме имеет температуру стеклования порядка 83°C (см. рис. 7, сплошная линия).
Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию или сольват соединения формулы (I). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 весовых процентов, особенно предпочтительно более 95 весовых процентов соединения формулы (I) в модификации II или в аморфной форме относительно общего веса полученного соединения формулы (I). Соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме применяется для лечения и/или профилактики болезней, преимущественно болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.
К «заболеваниям, вызванным тромбоэмболией», в смысле данного изобретения, относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромботическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.
Соединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как, например, хроническая ишемия мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов, которые подвержены дефибриляциям сердца, для пациентов с заболеваниями клапанов сердца или с искусственными клапанами сердца. Кроме того, соединение согласно изобретению пригодно для лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Тромбоэмболические осложнения появляются при микроангиопатической гемолитической анемии, экстракорпоральном кровообращении, как гемодиализ, а также при протезах сердечного клапана.
Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для профилактики и/или лечения атеросклеротических заболеваний кровеносных сосудов и воспалительных болезней, как ревматические заболевания двигательного аппарата, а также для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Соединение согласно изобретению может также применяться для торможения роста опухолей и образования метастазов, при микроангиопатии, старческой дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и прочих микрососудистых заболеваниях, а также для предупреждения и лечения осложнений, вызванных тромбоэмболией, например венозной тромбоэмболией, для онкологических больных, в особенности таких, которые подвергаются сложным операциям или химио- и радиотерапии.
Соединения согласно изобретению могут применяться и для предотвращения коагуляции вне живого организма, например для консервирования крови и плазмы, для чистки/обработки катетеров и других медицинских инструментов и приборов, для покрытия искусственных поверхностей медицинских препаратов и приборов, используемых в живом организме и вне его, или при биологических пробах, содержащих фактор Ха.
Соединения согласно изобретению могут также применяться в комбинации с другими биологически активными веществами, в особенности для лечения и/или профилактики названных ранее болезней. В качестве пригодных биологически активных веществ могут быть названы, к примеру, и преимущественно следующие вещества:
- средства, понижающие уровень липидов в крови, в особенности ингибиторы НМС-СоА-(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А)-редуктазы;
- коронарная терапевтика/вазодилататоры, в особенности ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента); антагонисты рецептора АII- (ангиотензин II); антагонисты β-адреноцептора; антагонисты альфа-1-адреноцептора; мочегонное средство; блокиратор канала кальция-В; вещества, способствующие повышению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как, например, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы;
- активаторы плазминогена (тромболитики/фибринолитики) и соединения, повышающие тромболиз/фибринолиз, как замедлители ингибитора активатора плазминогена (PAI-ингибиторы) или замедлители ингибитора тромбин-активаторов фибринолиза (TAFI-ингибиторы);
- вещества, препятствующие свертыванию крови (антикоагулянты);
- вещества, тормозящие слияние бляшек (тормоз слияния бляшек, тормоз слияния тромбоцитов);
- а также антагонисты рецептора фибриногена (антагонисты гликопротеина IIb/IIIa).
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этого можно выбрать соответствующий способ введения, например оральный, парентеральный, легочный, назальный, сублингвальный, лингвальный, буккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной или применять в виде имплантата или стента.
Для этих способов приема соединения согласно изобретению могут отпускаться в соответствующих подходящих формах применения.
Для орального применения пригодны формы, быстро и/или модифицированно высвобождающие соединение согласно изобретению, которые содержат соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме, как, например, таблетки (без покрытия или с покрытием, например, устойчивым к действию желудочного сока, или покрытием, растворимым с задержкой или нерастворимым, контролирующим высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в полости рта таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (к примеру, капсулы в твердом или мягком желатине), драже, гранулы, пеллеты, порошок, суспензии или аэрозоли.
Парентеральный прием может производиться без стадии всасывания (например, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, внутриспинальный или внутрипоясничный) или с включением всасывания (к примеру, внутримышечный, подкожный, внутрикожный, вводимый через кожу или внутрибрюшинный). Для парентерального применения пригодны такие лекарственные формы, как препараты для инъекций и вливаний в форме суспензий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для прочих путей введения пригодны, например, лекарственные формы для ингаляции (среди прочих порошковые ингаляторы, распылители), лингвально, сублингвально или буккально принимаемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молоко, пасты, пенки, присыпки, имплантанты или стенты (тюбики).
Предпочтительным является оральное или парентеральное введение, особенно оральное введение. Соединение согласно изобретению может быть переведено в указанные формы применения. Это может быть сделано известным изготовителю способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми добавками. К таким добавкам относятся, среди прочих, носители (к примеру, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, лаурилсульфат натрия, олеат полиоксисорбита), связывающие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические или природные полимеры (к примеру, альбумин), стабилизаторы (к примеру, антиоксиданты, как аскорбиновая кислота), красители (к примеру, неорганические пигменты как оксид железа) и добавки для вкуса и/или запаха.
В целом было обнаружено, что при парентеральном применении для достижения действенных результатов предпочтительное количество приема составляет от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительное 0,01 - 0,5 мг/кг веса тела. При оральном применении дозировка составляет 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно 0,01 -20 мг/кг и совсем предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела.
Тем не менее, при необходимости может потребоваться отклониться от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной переносимости активного вещества, способа приготовления и времени или интервала приема. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись количеством, меньшим, чем минимально названное, в то время как в других случаях должно быть превышено названное верхнее предельное количество. В случае применения больших количеств рекомендуется разделить дозу на несколько приемов в день.
Приведенные в следующих примерах процентные данные являются, если нет другого указания, весовыми процентами, доли - массовыми долями. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные концентрации водно-водных растворов приведены относительно объемов.
Примеры выполнения
Термограммы были получены с применением дифференциального сканирующего калориментра DSC 7 или Pyris-1 и термогравиметрического анализатора TGA 7 фирмы Perkin-Elmer. Рентгенодифрактограммы были записаны в трансмиссионном дифрактометре Stoe. Спекторы ИК, в дальней ИК-области, в ближней ИК-области и Рамана были сняты с помощью Фурье-ИК-спетрометров IFS 66 м (ИК, дальняя область ИК), IFS 28/N (ближняя ИК-область) и RFS 100 (спекторы Рамана) фирмы Bruker.
Пример 1: Получение 5-хлор-1N-(1(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации II
Пример 1.1
Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись в 80 мл тетрагидрофурана при нагревании. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине при комнатной температуре добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.
Пример 1.2
Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1-пентанола. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.
Пример 1.3
Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1,4-диоксана. Раствор фильтровался и делился пополам. Одна половина выдерживалась в сушильном шкафу при 50°C до полного испарения растворителя. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.
Пример 1.4
Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме, полученного расплавлением модификации I указанного тиофенкарбоксиамида в печи Кофлера при 240°C и последующим мгновенным остыванием до комнатной температуры, были суспендированы в 2 мл этанола и перемешивались в течение 0,5 часа при 25°C. Продукт кристаллизации выделялся и высушивался. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.
Пример 1.5
Приблизительно 100 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 50 мл ацетона. Раствор фильтровался и в ледяной бане добавлялся н-гептан, пока не осядет биологически активное вещество. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.
Данные, характеризующие соединение формулы (I) в известной модификации I и в предлагаемой модификации II, сведены в следующих таблицах 1-6.
Таблица 1
Дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия
  Модификация I Модификация II
Температура плавления, [°C] 230 203
Точка перехода, [°C] - около 192
Потеря массы [вес.%] 0,1 0,1
Таблица 2
Рентгенодифрактометрия
Отражения
Модификация I   Модификация II
[2 тэта]   [2 тэта]
8,9   12,8
12,0   17,7
14,3   18,1
16,5   18,4
17,4   19,0
18,1   19,9
19,5   20,8
19,9   21,6
21,7   22,1
22,5   22,9
23,4   24,1
24,1   26,1
24,5   26,4
24,7   26,6
25,6   27,2
26,4   27,5
26,7   28,8
30,0   29,8
30,1   31,0
31,8 31,6
  32,9
Таблииа 3
ИК-спектооскопия
Максимальный пик
Модификация I Модификация II
[с-1] [см-1]
564 552
686 598
708 692
746 713
757 725
830 756
846 809
920 825
991 833
1011 924
1056 994
1077 1067
1120 1085
1146 1097
1163 1121
1219 1146
1286 1232
1307 1285
1323 1310
1341 1328
1374 1345
1411 1415
1429 1431
1470 1473
1486 1523
1517 1554
1546 1631
1605 1648
1646 1663
1669 1723
1737 1745
2867 3341
2895  
2936  
2976  
3354  
Таблица 4
Раман-спектроскопия
Максимальный пик
Модификация I Модификация II
[см-1] [см-1]
84 86
111 184
642 276
672 345
687 485
745 643
779 672
792 716
1083 742
1099 778
1232 800
1280 864
1307 925
1325 995
1343 1086
1428 1119
1473 1149
1485 1196
1548 1227
1605 1248
1638 1282
1664 1310
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Пример 2: Получение 5-хлор-N-(((5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-Фенил]-1.3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме
Пример 2.1
Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в печи Кофлера при 240°C и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.
Пример 2.2
Приблизительно 3 г 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в сушильном шкафу при 250°C и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.
Данные, характеризующие соединение формулы (I) в аморфной форме, сведены в таблицах 7,8.
Таблица 7: Дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия (аморфная форма)
Температура стеклования около 83°C
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (4)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000009

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582, отличающийся тем, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833,
растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C.
2. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000010

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,
отличающийся тем, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833,
растворяют в 1,4-диоксане и раствор выдерживают при температуре в пределах от 30°C до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя.
3. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000011

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,
отличающийся тем, что соединение формулы (I) в аморфной форме, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873,
суспендируют в этаноле и перемешивают или встряхивают суспензию при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования в модификацию II.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что перемешивают или встряхивают суспензию до количественного преобразования в модификацию II.
RU2011115874/04A 2005-10-04 2006-09-22 Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) RU2578602C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005047563A DE102005047563A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Neue polymorphe Form von 5-Chlor-N-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047564.7 2005-10-04
DE102005047564A DE102005047564A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047563.9 2005-10-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116834/04A Division RU2429236C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-22 Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011115874A RU2011115874A (ru) 2012-10-27
RU2578602C2 true RU2578602C2 (ru) 2016-03-27

Family

ID=37691766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011115874/04A RU2578602C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-22 Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
RU2008116834/04A RU2429236C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-22 Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116834/04A RU2429236C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-22 Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8188270B2 (ru)
EP (1) EP1934208B1 (ru)
JP (1) JP5416408B2 (ru)
KR (1) KR101364400B1 (ru)
AT (1) ATE502937T1 (ru)
AU (1) AU2006299126B2 (ru)
BR (1) BRPI0616801B8 (ru)
CA (2) CA2823159C (ru)
CR (1) CR9863A (ru)
DE (1) DE502006009169D1 (ru)
DK (1) DK1934208T3 (ru)
EC (1) ECSP088341A (ru)
HK (1) HK1125103A1 (ru)
IL (1) IL190204A (ru)
MY (1) MY145616A (ru)
NO (1) NO341632B1 (ru)
NZ (1) NZ567092A (ru)
PL (1) PL1934208T3 (ru)
PT (1) PT1934208E (ru)
RU (2) RU2578602C2 (ru)
SG (1) SG166126A1 (ru)
SV (1) SV2009002858A (ru)
WO (1) WO2007039132A1 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
WO2009023233A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted oxazolidinone derivatives
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
HUE031177T2 (hu) 2009-06-18 2017-07-28 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Rivaroxabant tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmény
WO2011012321A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
AT13201U1 (de) 2011-01-28 2013-08-15 Blum Gmbh Julius Möbelteil mit einer drehmomentübertragenden Welle
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
WO2014016842A1 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Symed Labs Limited Amorphous coprecipitates of rivaroxaban
WO2014096214A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Farma Grs, D.O.O. A process for preparation of rivaroxaban
HUE032850T2 (en) 2012-12-26 2017-11-28 Wanbury Ltd Rivaroxaban intermediate and its preparation
EP2897619A4 (en) 2012-12-26 2016-08-17 Wanbury Ltd ALDEHYDE DERIVATIVE FROM SUBSTITUTED OXAZOLIDINONES
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i
WO2015176677A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms and amorphism of oxazolidinone compound
EA034656B1 (ru) * 2014-10-22 2020-03-03 Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А Способ получения полиморфа ривароксабана
RU2020103395A (ru) * 2020-01-28 2021-07-28 Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм" L-, U-модификации 5-хлор-N-({ 5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GR1010231B (el) 2021-03-24 2022-05-10 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP4201933A1 (en) 2021-12-23 2023-06-28 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Crystallisation process for rivaroxaban

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
RU2222544C1 (ru) * 1999-12-28 2004-01-27 Адзиномото Ко., Инк. Кристалл производного аспартама

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0316594B1 (en) 1987-10-21 1993-09-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE69216251T2 (de) 1991-11-01 1997-05-15 Upjohn Co Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinone
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
JPH10513446A (ja) 1995-02-03 1998-12-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ヘテロ芳香族環置換フェニルオキサゾリジノン抗微生物剤
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100463772B1 (ko) 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
AU6964096A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2261040C (en) 1996-07-15 2009-01-20 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising combination useful for treatment or prevention of arteriosclerosis or xanthoma
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
AU737995B2 (en) 1997-05-30 2001-09-06 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
EP0994874A1 (en) 1997-07-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
NZ504503A (en) 1997-11-12 2002-10-25 Upjohn Co Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical use as antimicrobial agents
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
CN1288462A (zh) 1998-01-23 2001-03-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
PL344049A1 (en) 1998-05-18 2001-09-24 Upjohn Co Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
NZ519725A (en) 1999-12-21 2004-05-28 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
US20040024660A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 General Electric Company System and method for providing asset management and tracking capabilities
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2222544C1 (ru) * 1999-12-28 2004-01-27 Адзиномото Ко., Инк. Кристалл производного аспартама
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.: "Crystalline polymorphism of organic compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, p.163-208. *
ROEHRIG S. et al.: "Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5yl)methyl)thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): An oral, direct factor Xa inhibitor", J.MED.CHEM., 2005, vol.48, p.5900-5908. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20082059L (no) 2008-04-30
CA2823159C (en) 2014-10-21
SG166126A1 (en) 2010-11-29
IL190204A0 (en) 2008-11-03
RU2429236C2 (ru) 2011-09-20
JP2009510140A (ja) 2009-03-12
PL1934208T3 (pl) 2011-09-30
DE502006009169D1 (en) 2011-05-05
RU2011115874A (ru) 2012-10-27
EP1934208B1 (de) 2011-03-23
HK1125103A1 (en) 2009-07-31
PT1934208E (pt) 2011-06-01
JP5416408B2 (ja) 2014-02-12
BRPI0616801B1 (pt) 2020-08-25
DK1934208T3 (da) 2011-07-18
CA2624310A1 (en) 2007-04-12
CR9863A (es) 2009-02-19
CA2823159A1 (en) 2007-04-12
BRPI0616801B8 (pt) 2021-05-25
NO341632B1 (no) 2017-12-11
CA2624310C (en) 2014-01-07
US20100152189A1 (en) 2010-06-17
EP1934208A1 (de) 2008-06-25
KR20080050465A (ko) 2008-06-05
ECSP088341A (es) 2008-06-30
WO2007039132A1 (de) 2007-04-12
MY145616A (en) 2012-03-15
RU2008116834A (ru) 2009-11-10
NZ567092A (en) 2011-05-27
ATE502937T1 (de) 2011-04-15
BRPI0616801A2 (pt) 2011-06-28
SV2009002858A (es) 2009-07-28
US8188270B2 (en) 2012-05-29
AU2006299126A1 (en) 2007-04-12
AU2006299126B2 (en) 2012-06-28
KR101364400B1 (ko) 2014-02-17
IL190204A (en) 2014-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2578602C2 (ru) Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
JP5665737B2 (ja) リバロキサバンとマロン酸の新規共結晶化合物
CN101282968B (zh) 多晶态形式和非晶态形式的5-氯-n-({(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-*唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺
JP2009508893A (ja) ２−アミノエトキシ酢酸誘導体およびそれらの使用
CN105384739A (zh) 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
JP2009514822A (ja) フェニレン−ビス−オキサゾリジン誘導体およびそれらの使用
DE102005047563A1 (de) Neue polymorphe Form von 5-Chlor-N-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
JP2008536883A (ja) イミノオキサゾリジン類および抗凝固剤としてのそれらの使用