EA034656B1 - Способ получения полиморфа ривароксабана - Google Patents

Способ получения полиморфа ривароксабана Download PDF

Info

Publication number
EA034656B1
EA034656B1 EA201790891A EA201790891A EA034656B1 EA 034656 B1 EA034656 B1 EA 034656B1 EA 201790891 A EA201790891 A EA 201790891A EA 201790891 A EA201790891 A EA 201790891A EA 034656 B1 EA034656 B1 EA 034656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solvent
rivaroxaban
thf
toluene
mixture
Prior art date
Application number
EA201790891A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790891A1 (ru
Inventor
Кароль Саголь
Магдалена Козен-Сайног
Original Assignee
Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А filed Critical Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А
Publication of EA201790891A1 publication Critical patent/EA201790891A1/ru
Publication of EA034656B1 publication Critical patent/EA034656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к способу получения модификации I ривароксабана, включающему: (i) растворение ривароксабана в смеси растворителя (например, ТГФ) и антирастворителя (например, воды и/или толуола), в котором антирастворитель имеет более высокую температуру кипения, чем растворитель; (ii) удаление растворителя путем отгонки и (iii) сбор полученной модификации I ривароксабана.

Description

Изобретение относится к способу кристаллизации, и более конкретно к получению кристаллической модификации I ривароксабана.
Ривароксабан это название (8)-5-хлор-П-{[2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-2-тиофенкарбоксамида, и он имеет следующую структуру:
Ривароксабан представляет собой прямой ингибитор фактора Ха (xaban). Он действует непосредственно на фактор X системы свертывания крови и, следовательно, может быть использован в качестве антикоагулянта. В ряде стран ривароксабан представлен на рынке как Xarelto® (Ксарелто) в качестве перорального антикоагулянта. Он показан для лечения различных тромбоэмболических заболеваний (см., например, публикации WO 01/47949 (основной патент), WO 2004/060887 и WO 2007/039132).
Ривароксабан может быть получен способами, описанными в публикациях WO 01/47949 и WO 2004/060887. В публикации WO 01/47949 ривароксабан получают в виде кристаллической модификации I путем очистки сырого продукта с использованием колоночной хроматографии с элюентом в виде смеси дихлорметан/метанол. Дополнительно этот способ обсуждается в публикации WO 2007/039132. Модификация I имеет температуру плавления приблизительно 230°C и характерные ДСК, рентгеновскую порошковую дифрактограмму, ИК спектр, рамановский спектр, спектр дальней ИК области и спектр ближней ИК области, которые представлены на фигурах 1-6 публикации WO 2007/039132.
Характеристические пики представлены следующим образом.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) 2Θ (°): 8,9, 12,0, 14,3, 16,5, 17,4, 18,1, 19,5, 19,9, 21,7, 22,5, 23,4, 24,1, 24,5, 24,7, 25,6, 26,4, 26,7, 30,0, 30,1 и 31,8.
ИК спектр (см-1): 564, 686, 708, 746, 757, 830, 846, 920, 991, 1011, 1056, 1077, 1120, 1146, 1163, 1219, 1286, 1307, 1323, 1341, 1374, 1411, 1429, 1470, 1486, 1517, 1546, 1605, 1646, 1669, 1737, 2867, 2895, 2936, 2976 и 3354.
Рамановский спектр (см-1): 84, 111, 642, 672, 687, 745, 779, 792, 1083, 1099, 1232, 1280, 1307, 1325, 1343, 1428, 1473, 1485, 1548, 1605, 1638, 1664, 1722, 2899, 2944, 2983 и 3074.
ИК спектр длинноволновой области (см-1): 82, 97, 138, 169, 179, 210, 226, 247, 272, 283, 298, 303, 350, 394, 417, 438, 458, 475 и 484.
ИК спектр коротковолновой области (см-1): 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 и 8833.
Недостаток методик, представленных в публикациях WO 01/47949 и WO 2004/060887, состоит в том, что для получения модификации I требуется колоночная хроматография. Колоночная хроматография не является технологией приемлемой для перехода к промышленной операции. Публикация WO 2005/068456 раскрывает очистку ривароксабана путем перекристаллизации из уксусной кислоты. Однако о полиморфной форме не сообщается. Кроме того, уксусную кислоту трудно удалять из конечного продукта, и она реагирует с ривароксабаном при хранении, давая нежелательные примеси в продукте.
Публикация WO 2007/039132 раскрывает другие методики для очистки ривароксабана, но они не дают требуемой модификации I. Продукты представляют собой другие формы твердого состояния, включая модификацию II, модификацию III, аморфную форму, гидратную форму, сольват с N-МП (NMP) и соединение включения с ТГФ.
Сохраняется потребность в данной области техники в более эффективном способе получения модификации I.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения модификации I ривароксабана, включающий:
(i) растворение ривароксабана в смеси растворителя и антирастворителя, где антирастворитель имеет более высокую температуру кипения, чем растворитель;
(ii) удаление растворителя путем отгонки и (iii) сбор полученной модификации I ривароксабана.
Установлено, что этот способ дает модификацию I ривароксабана с высоким выходом и высокой чистотой без обращения к колоночной хроматографии или без использования уксусной кислоты.
Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на сопровождающие чертежи, на которых: фиг. 1 показывает спектр XRPD для продукта примера 1;
фиг. 2 показывает ДСК следов для продукта примера 1;
фиг. 3 показывает ИК спектр продукта примера 1; и фиг. 4 показывает совмещение спектров XRPD для продуктов примеров 9 (партия 390612) и 10 (партия 470612).
На стадии (i) настоящего способа ривароксабан растворяют в смеси растворителя и антирастворителя. Растворитель предпочтительно обеспечивает растворимость по меньшей мере 1 г ривароксабана в
- 1 034656
200 мл растворителя. Растворимость может быть определена в любой момент по усмотрению и включая растворимость при кипячении растворителя с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Подходящие растворители включают ТГФ и/или ацетон. Наиболее предпочтительно растворителем является ТГФ. Чтобы обеспечить легкую отгонку, растворитель предпочтительно имеет температуру кипения при атмосферном давлении меньше чем (без включения) 100°C.
Антирастворитель предпочтительно является смешиваемым с растворителем и не должен быть растворителем для ривароксабана. То есть, растворимость составляет меньше чем 1 г в 200 мл растворителя, что также можно определить в любой момент по усмотрению и включая температуру кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Подходящими антирастворителями являются толуол и/или вода. Наиболее предпочтительно антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды. Чтобы обеспечить отгонку, антирастворитель должен иметь температуру кипения выше, чем растворитель, при измерении при одном и том же давлении, например, при атмосферном давлении. Предпочтительно антирастворитель или смесь антирастворителей имеет температуру кипения по меньшей мере на 10°C выше, чем у растворителя или смеси растворителей, при измерении при одном и том же давлении, например, при атмосферном давлении. Во избежание двусмысленности атмосферным давлением считают давление 101325 Па.
Для содействия растворению смесь растворитель/антирастворитель предпочтительно нагревают, и наиболее предпочтительно смесь растворитель/антирастворитель нагревают при кипячении с обратным холодильником.
Нижний предел отношения ривароксабана к растворителю определяется растворимостью ривароксабана в растворителе при любой заданной температуре. Растворитель должен присутствовать в достаточном количестве, чтобы растворить ривароксабан. Раствор может быть нагрет, как правило, при кипячении с обратным холодильником, чтобы способствовать растворению. Верхний предел менее важен, но количество растворителя предпочтительно сводить к минимуму по экономическим причинам. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения растворителем является ТГФ и отношение ривароксабана к ТГФ составляет 1:50-200 мас./об., более предпочтительно 1:95-110 мас./об., наиболее предпочтительно 1:100 мас./об.
В другом предпочтительном варианте осуществления растворителем является ТГФ, а антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды. Предпочтительно соотношение ТГФ и смеси толуола и воды составляет от 5:1 до 1:1 об. /об.
В идеальном случае растворителем является ТГФ, антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды, а отношение ривароксабана к ТГФ, к толуолу и к воде составляет 1 к 50-200, к 10-50 и к 10-50 мас./об./об./об. Наиболее предпочтительным является соотношение 1:100:19:50 мас./об./об./об.
На стадии (ii) растворитель удаляют путем отгонки. На стадии отгонки предпочтительно удаляют, по меньшей мере, 95% растворителя, более предпочтительно удаляют весь растворитель. После удаления растворителя реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (то есть 20°C), хотя она может быть охлаждена ниже, например, до 0°C.
На стадии (iii) полученную модификацию I ривароксабана предпочтительно собирают фильтрованием. Затем ее, как правило, промывают антирастворителем(ями) и сушат. Соотношение растворителей в дистилляте может быть измерено, а дистиллят может быть рециркулирован в процесс кристаллизации при соответствующей корректировке соотношения растворитель/антирастворитель, если это приемлемо.
Данный способ является простым и может быть проведен даже с загрязненным источником ривароксабана. Таким образом, этот способ включает вариант осуществления, в котором ривароксабан не подвергается колоночной хроматографии. Действительно, ривароксабан может быть предоставлен в качестве исходного материала для данного способа получения в виде сырого ривароксабана, имеющего содержание примесей до 10 мас.%, например 0,10-10 мас.%.
Если в исходном материале присутствуют какие-либо окрашенные примеси, раствор ривароксабана можно обработать с целью обесцвечивания углем, а затем профильтровать для удаления угля.
Ривароксабан используют для лечения тромбоэмболических заболеваний. Тромбоэмболические заболевания определены более подробно в публикации WO 2007/039132. Они включают инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъемом сегмента ST (non-STEMI), стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, реокклюзии и рестенозы после коронарных вмешательств, таких как ангиопластика или аорто-коронарное шунтирование, окклюзионные заболевания периферических артерий, легочные эмболии, тромбозы глубоких вен и тромбозы почечных вен, транзиторные ишемические атаки, тромботический и тромбоэмболический мозговой инсульт, церебральную ишемию, инсульт и системные тромбоэмболии и ишемии у пациентов с острой, периодической или непреходящей сердечной аритмией, например, с предсердной фибрилляцией, и у пациентов, которые подвергается кардиоверсии; кроме того, в случае пациентов с заболеваниями сердечных клапанов или с искусственными сердечными клапанами, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (DIC), микроангиопатической гемолитической анемией, экстракорпоральным кровообращением, например, гемодиализом, и с протезами сердечных клапанов, атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями и воспалительными заболеваниями, такими как ревматические заболевания опорно-двигательной системы, болезнь Альцгеймера, ингибировани
- 2 034656 ем роста опухоли и образования метастаз, при микроангиопатии, возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и других микрососудистых заболеваний, а также для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, например, венозных тромбоэмболии, у онкологических больных, в частности у тех, кто подвергается сравнительно большим хирургическим вмешательствам и химической/лучевой терапии, для предупреждения свертываемости крови ex vivo, например, для консервирования продуктов крови и плазмы, для очистки/предварительной обработки катетеров и других вспомогательных медицинских средств и оборудования, для покрытия искусственных поверхностей медицинских приспособлений и оборудования, используемых in vivo или ex vivo или в биологических образцах, которые содержат фактор Xa. Ривароксабан также может быть использован для предупреждения свертывания крови в пробирке, в частности в консервантах крови или биологических образцах, которые содержат фактор Xa.
Соответственно, настоящее изобретение также включает способ получения стандартной дозированной лекарственной формы ривароксабана, включающий стадии получения модификации I ривароксабана, как описано в настоящем документе, и объединения модификации I ривароксабана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Ривароксабан, как правило, вводят перорально, и поэтому дозированная лекарственная форма предпочтительно представляет собой пероральную лекарственную форму, наиболее предпочтительно таблетку. В таком случае способ дополнительно включает стадию таблетирования. Пероральная дозированная лекарственная форма может представлять собой таблетку с покрытием или без покрытия и может быть изготовлена с использованием стандартных методов, известных в данной области техники.
В случае перорального введения доза обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг.
Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые не предназначены для ограничения изобретения.
Примеры
Пример 1.
Ривароксабан (13,5 г) добавляют к 1350 мл ТГФ. Добавляют 675 мл воды и 250 мл толуола и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до растворения ривароксабана. Добавляют активированный уголь. Соотношение ривароксабана, ТГФ, воды и толуола составляет 1:100:50:18,75 масс./об./об./об. Смесь фильтруют и ТГФ удаляют путем отгонки при температуре 65-75°C (которая находится между температурой кипения ТГФ, 64-66°C, и температурой кипения азеотропа толуол/вода, 84°C). Ривароксабан кристаллизуется во время процесса отгонки. Кристаллы отфильтровывают, получают 11,7 г ривароксабана (выход 86,5%). Кристаллический ривароксабан имеет температуру плавления 230°C и чистоту по данным ВЭЖХ 99,94%.
Образец измельчают и проводят XRPD. Спектр показан на фиг. 1. Спектр XRPD получают с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD в геометрии Брэгга-Брентано, детектор X'Celerator RTMS. Прибор использует излучение Cu K-альфа (0,15418740 нм) с интервалом сканирования 1,9990-40,0004° и величиной шага 0,0167°.
Характеристичные дифракционные линии при 2Θ (°) : 16,5, 19,5, 22,5 и 23,4.
Также используют дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и инфракрасную спектроскопию, и ДСК следов и ИК спектр показаны на фиг. 2 и 3, соответственно.
ДСК проводят с использованием прибора DSC822e Mettler-Toledo при скорости нагрева ЮД^/мин. ИК спектры получены в соответствии Ph.Eur. (2.2.24.) и USP <197K> с использованием метода диска KBr. Прибор представляет собой Avatar 370 FT-IR Thermo-Nicolet. Перечень ИК пиков включает (см-1) : 416, 455, 483, 501, 564, 587, 607, 640, 671, 685, 707, 731, 745, 756, 775, 813, 828, 846, 864, 920, 930, 946, 991, 1011, 1023, 1055, 1076, 1098, 1120, 1145, 1163, 1210, 1219, 1285, 1307, 1323, 1340, 1373, 1409, 1429, 1469, 1486, 1517, 1546, 1605, 1646, 1669, 1737, 2867, 2936, 2976, 3023, 3066, 3354 и 3442. Характеристические пики находятся при (см-1) : 564, 685, 707, 745, 756, 828, 846, 920, 991, 1011, 1055, 1076, 1120, 1145, 1163, 1219, 1285, 1307, 1323, 1340, 1373, 1409, 1429, 1469, 1486, 1517, 1546, 1605, 1646, 1669, 1737, 2867, 2936, 2976 и 3354.
Также проводят Рамановскую спектроскопию. Спектры получают с помощью Thermo Nicolet Almega XR. Спектры соответствуют модификации I.
Пример 2.
Ривароксабан (16 г) добавляют к 1600 мл ТГФ. Добавляют воду (800 мл) и толуол (300 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до растворения ривароксабана. Соотношение ривароксабана, ТГФ, воды и толуола составляет 1:100:50:18,75 мас./об./об./об. Затем следует методике, представленной в примере 1, получают 13,5 г ривароксабана (выход 84,4%).
Модификацию I ривароксабана характеризуют, как описано в примере 1.
Примеры 3-15.
Повторяют методику примера 1 с различным количеством ривароксабана, растворителей и антирастворителей. Результаты представлены в табл. 1.
- 3 034656
Таблица 1
Пример № Ривароксабан (г) Растворитель (мл) Выход (%) Чистота по ВЭЖХ (%) Примечание
3* 1,5 Дихлорметан, 200 Вода, 30 НО 98,70 Ривароксабан нерастворим в дихлорметане
4* 1,0 Метанол, 200 но 99, 66 Ривароксабан нерастворим в метаноле
5* 1,0 Толуол, 200 но 97, 93 Ривароксабан нерастворим в толуоле
6 0,5 Ацетон, 200 Вода, 50 Толуол, 50 71 99, 82 Модификация I в соответствии с XRPD
7* 0,5 ТГФ, 160 44 97,54 XRPD не соответствует модификации I
8* 0,5 Метил-ТГФ, 200 НО 98,17 Ривароксабан нерастворим в Ме-ТГФ
9 0,5 ТГФ, 50 Вода, 25 Толуол, 25 (1/100/50/50) 80 99, 82 Модификация I в соответствии с XRPD (см. ФИГ. 4)
10 2,0 ТГФ, 200 Вода, 100 Толуол, 100 (1/100/50/50) 90 99, 75 Модификация I в соответствии с XRPD (см. ФИГ. 4)
11 12 ТГФ, 1200 Вода, 600 Толуол 225 (1/100/50/18,75) 75 99, 82 Модификация I в соответствии с XRPD
12 14 ТГФ, 1400 Вода, 700 Толуол, 260 (1/100/50/18,6) 100 99, 88 Модификация I в соответствии с XRPD
13 8,0 ТГФ, 800 Вода, 400 Толуол, 150 (1/100/50/18,75) 81,30 99, 70 Модификация I, в соответствии с XRPD
14 8,0 ТГФ, 800 Вода, 400 Толуол, 150 (1/100/50/18,75) 83,39 99, 74 Модификация I в соответствии с XRPD
15 8,0 ТГФ, 800 Вода, 400 Толуол, 150 (1/100/50/18,75) 87,40 99,76 Модификация I в соответствии с XRPD
* Сравнительный пример, а не пример изобретения. HO - не определено.

Claims (8)

1. Способ получения модификации I ривароксабана, характеризующегося пиками порошковой рентгеновской дифракции при 2Θ (°): 16,5, 19,5, 22,5 и 23,4 включающий:
(i) растворение ривароксабана в смеси растворителя и антирастворителя, где антирастворитель имеет более высокую температуру кипения, чем растворитель, и нагревание смеси растворителя/антирастворителя, где растворителем является тетрагидрофуран (ТГФ) и/или ацетон и антирастворителем является толуол и/или вода;
(ii) удаление растворителя путем отгонки; и (iii) сбор полученной модификации I ривароксабана.
2. Способ по п.1, в котором растворителем является ТГФ и антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды.
3. Способ по п.1 или п.2, в котором смесь растворитель/антирастворитель нагревают с обратным холодильником.
4. Способ по п.3, в котором после удаления растворителя смесь охлаждают до комнатной температуры.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором растворителем является ТГФ и соотношение ривароксабана и ТГФ составляет 1:50-200 мас./об.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором растворителем является ТГФ, антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды и соотношение ТГФ и смеси толуола и воды составляет от 5:1 до 1:1 об./об.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором растворителем является ТГФ, антирастворитель представляет собой смесь толуола и воды и соотношение ривароксабана, ТГФ, толуола и воды составляет от 1 к 50-200, к 10-50 и к 10-50 мас./об./об./об.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором полученную модификацию I ривароксабана собирают фильтрованием.
EA201790891A 2014-10-22 2015-10-22 Способ получения полиморфа ривароксабана EA034656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14460075 2014-10-22
PCT/EP2015/074538 WO2016062828A1 (en) 2014-10-22 2015-10-22 Process for preparing a polymorph of rivaroxaban

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790891A1 EA201790891A1 (ru) 2017-08-31
EA034656B1 true EA034656B1 (ru) 2020-03-03

Family

ID=51904938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790891A EA034656B1 (ru) 2014-10-22 2015-10-22 Способ получения полиморфа ривароксабана

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10040786B2 (ru)
EP (1) EP3209661B1 (ru)
EA (1) EA034656B1 (ru)
PL (1) PL3209661T3 (ru)
WO (1) WO2016062828A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039132A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Neue polymorphe form und die amorphe form von 5-chlor-n- ( { ( 5s ) -2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl) - phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) -2- thiophencarboxamid
WO2011012321A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban
WO2014096214A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Farma Grs, D.O.O. A process for preparation of rivaroxaban
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039132A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Neue polymorphe form und die amorphe form von 5-chlor-n- ( { ( 5s ) -2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl) - phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) -2- thiophencarboxamid
WO2011012321A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban
WO2014096214A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Farma Grs, D.O.O. A process for preparation of rivaroxaban
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Crystalline form of 4-{4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one hydrochloride and crystalline forms of S-enantiomer and of racemic 5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide", IP.COM JOURNAL, IP.COM INC., WEST HENRIETTA, NY, US, IPCOM000198340D, 5 August 2010 (2010-08-05), US, XP013143681, ISSN: 1533-0001 *
ANIL C MALI, DESHMUKH DATTATRAY G, JOSHI DIVYESH R, LAD HITESH D, PATEL PRIYANK I, MEDHANE VIJAY J, MATHAD VIJAYAVITTHAL T: "Facile approach for the synthesis of rivaroxaban using alternate synthon: reaction, crystallization and isolation in single pot to achieve desired yield, quality and crystal form", SUSTAINABLE CHEMICAL PROCESSES, vol. 48, no. 1, pages 5900, XP055230109, DOI: 10.1186/s40508-015-0036-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3209661B1 (en) 2021-02-17
US20170313689A1 (en) 2017-11-02
EA201790891A1 (ru) 2017-08-31
US10040786B2 (en) 2018-08-07
EP3209661A1 (en) 2017-08-30
PL3209661T3 (pl) 2021-08-16
WO2016062828A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2429236C2 (ru) Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
JP5925418B2 (ja) ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相
DK2906551T3 (en) CRYSTALLIC FORMS OF A FACTOR XIA INHIBITOR
JP6329135B2 (ja) カバジタキセルの結晶形態を有する結晶、その調製方法およびその使用
EP0489458B1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
JP2013519665A (ja) メシル酸イマチニブのα形の製造方法
EP2292616A1 (de) Neue polymorphe Form und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA3233482A1 (en) Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative
CN116082303A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
CN111039937B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
JP2018529769A (ja) ニコチン酸イノシトールの結晶形ａおよびその製造方法
JP2010505836A (ja) ヒンバシンの修飾された三環単位に基づいたトロンビン受容体アンタゴニスト
CN116874469B (zh) 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
JP6767498B2 (ja) ギンコライドｂ誘導物及びその調製方法並びに応用
EA034656B1 (ru) Способ получения полиморфа ривароксабана
CN108069980B (zh) 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途
KR20230008742A (ko) (9r,135s)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02·6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태
JP2018135270A (ja) イミダゾール誘導体
EP4201933A1 (en) Crystallisation process for rivaroxaban
CN116947818B (zh) 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
JP7473554B2 (ja) Ｐａｒ４阻害剤の結晶体
JPH0211557A (ja) トリアジン誘導体
JP4660197B2 (ja) ２−（５−クロロチエン−２−イル）−ｎ−｛（３ｓ）−１−［（１ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドの結晶性誘導体
CN116583278A (zh) 一种吡唑并[3,4-c]吡啶化合物的晶型及其制备方法和用途
CN103833643B (zh) 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM