JP2009508893A - 2−アミノエトキシ酢酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Rは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、
ここで、ベンゾイルおよびヘテロアロイルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明に関して、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、各々、1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
Rが、水素、メチル、アセチルを表すか、または、塩素により置換されていてもよいチエニルカルボニルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Rが、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Rが、水素、イソブチルアミノカルボニルまたは5−クロロ−2−チエニルカルボニルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
RAは、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、ここで、
ベンゾイルおよびヘテロアロイルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよく、
そして、
Xは、例えばハロゲンなどの脱離基を表す)
の化合物と反応させるか、
または、Rがモノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表すならば、式(IV)
の化合物と反応させ、
必要に応じて、得られた式(I)または(I−A)の化合物を、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
・脂質低下剤、特にHMG−CoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)リダクターゼ阻害剤;
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特にACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤;AII(アンジオテンシンII)受容体アンタゴニスト;β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;アルファ−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト;利尿剤;カルシウムチャネル遮断剤;環状グアノシン一リン酸(cGMP)濃度の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤);
・抗凝血剤;
・血小板凝集阻害性物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤);
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト);
・並びに抗不整脈薬。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
温度制御カラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システムを備えた高圧液体クロマトグラフィー;カラム:Cosmosil 5C18-AR-II 5 μm、25 cm x 4.6 mm;移動相A:水中でリン酸二水素カリウム1.36gを1lとし、オルト−リン酸(85%強度)でpH2.1に調節する;移動相B:メタノール;グラジエント:0分30%B→35分90%B→40分90%B;流速:1ml/分;カラムオーブンの温度:45℃;UV検出:250nm;注入量:5.0μl(試験溶液:アセトニトリル50ml中、サンプル25mg)。
装置:HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%強度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
実施例1A
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド
実施例1
2−({4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−アミノ)エトキシ]酢酸塩酸塩
収量:43g(理論値の76%)
HPLC:Rt=12.74分;
MS(ESI):m/z=454[M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.39 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (br. m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 9.01 (m, 1H).
2−({4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−アミノ)エトキシ]酢酸
[2−([(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}アミノ)エトキシ]酢酸
収量:145mg(理論値の81%)
HPLC:Rt=25.93分;
MS(ESI):m/z=598[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 4H).
{2−[{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−(イソブチルカルバモイル)アミノ]エトキシ}酢酸
収量:19mg(理論値の17%)
LC−MS:Rt=3.06分;
MS(ESI):m/z=553[M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 12.59 (br. s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.76 (d, 6H).
本発明による化合物は、特に凝血因子Xaの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
a)試験の説明(インビトロ)
a.1)Xa因子阻害の測定
ヒトXa因子(FXa)の酵素的作用を、FXa特異的発色基質の変換を使用して測定する。Xa因子は、発色基質からp−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
選択的FXa阻害を評価するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン(500mU/ml)およびプラスミン(3.2nmol/l)の酵素活性を測定するために、これらの酵素をTrisバッファー(100mmol/l、20mmol/l CaCl2、pH=8.0)に溶解し、試験物質または溶媒と10分間インキュベートする。次いで、対応する特異的発色基質(Chromozym Trypsin(登録商標)および Chromozym Plasmin(登録商標);Roche Diagnostics より)を添加することにより酵素反応を開始し、405nmの吸光度を20分後に測定する。全ての測定は37℃で実施する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからIC50値を算出する。
試験物質の抗凝血作用をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、0.11モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を採血液として使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1:9で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約2500gで10分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット(Hemoliance(登録商標) RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より)を使用して、プロトロンビン時間(PT、同義語:トロンボプラスチン時間、クイック試験(quick test))を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と37℃で3分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
b.1)動静脈シャントモデル(ウサギ)
絶食しているウサギ(系統:Esd:NZW)を、Rompun/Ketavet 溶液(各々5mg/kgおよび40mg/kg)の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ10cmの静脈カテーテルを使用して、2本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ4cmのさらなるポリエチレンチューブ(PE160、Becton Dickenson)に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を15分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
必要な試薬:
・PBSバッファーpH7.4:NaCl p.a. 90.00g(例えば、Merckより、Art. No. 1.06404.1000)、KH2PO4 p.a. 13.61g(例えば、Merckより、Art. No. 1.04873.1000)および1N NaOH83.35g(例えば Bernd Kraft GmbHより、Art. No. 01030.4000)を1lのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約1時間撹拌する;
・酢酸バッファーpH4.6:酢酸ナトリウム5.4gx3H2O p.a.(例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500)を、100mlのメスフラスコ中に秤量し、水50mlに溶解し、氷酢酸2.4gを添加し、フラスコを水で100mlまで満たし、pHを確認し、必要であればpH4.6に調節する;
・ジメチルスルホキシド(例えば Baker より、Art. No. 7157.2500);
・蒸留水。
較正溶液用の出発溶液(原液)の製造:試験物質約0.5mgを、2mlの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorfより、Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、DMSOを600μg/mlの濃度まで(例えば物質0.5mg+DMSO833μl)添加し、完全な溶解が達成されるまで混合物をボルテックスする。
較正溶液1(20μg/ml):DMSO1000μlを原液34.4μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液2(2.5μg/ml):DMSO700μlを較正溶液1 100μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
PBSバッファーpH7.4中、10g/lまでの溶解度のためのサンプル溶液:試験物質約5mgを、2mlの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094)に正確に秤量し、PBSバッファーpH7.4を5g/lの濃度まで添加する(例えば、物質5mg+PBSバッファーpH7.4 500μl)。
24時間にわたり、温度制御振盪機(例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)を使用して、かくして調製されたサンプル溶液を、1400rpm、20℃で振盪する。これらの溶液から各場合で180μlを取り出し、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を約223000xg(例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge 、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、42000rpmで)で1時間遠心分離する。各サンプル溶液から、上清100μlを取り出し、使用した各溶媒(水、PBSバッファー7.4または酢酸バッファーpH4.6)で1:5、1:100および1:1000に希釈する。各希釈から、サンプルをHPLC分析に適する容器に移す。
サンプルをRP−HPLCにより分析する。DMSO中の試験化合物の2点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をmg/lで表示する。分析順序:1)較正溶液2.5mg/ml;2)較正溶液20μg/ml;3)サンプル溶液1:5;4)サンプル溶液1:100;5)サンプル溶液1:1000。
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ;温度:40℃;移動相A:水/リン酸pH2;移動相B:アセトニトリル;流速:0.7ml/分;グラジエント:0−0.5分85%A、15%B;傾斜:0.5−3分10%A、90%B;3−3.5分10%A、90%B;傾斜:3.5−4分85%A、15%B;4−5分85%A、15%B。
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ;温度:30℃;移動相A:水+5ml過塩素酸/l;移動相B:アセトニトリル;流速:0.75ml/分;グラジエント:0−0.5分98%A、2%B;傾斜:0.5−4.5分10%A、90%B;4.5−6分10%A、90%B;傾斜:6.5−6.7分98%A、2%B;6.7−7.5分98%A、2%B。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyより)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のガイドラインとして、打錠力15kNを使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明による化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒(例えば、等張塩水、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
Claims (12)
- 式中、Rが、水素、イソブチルアミノカルボニルまたは5−クロロ−2−チエニルカルボニルを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
RAは、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ベンゾイルまたはヘテロアロイルを表し、ここで、
ベンゾイルおよびヘテロアロイルは、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよく、
そして、
Xは、例えばハロゲンなどの脱離基を表す)
の化合物と反応させるか、
または、Rがモノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルを表すならば、式(IV)
の化合物と反応させ、
必要に応じて、得られた式(I)または(I−A)の化合物を、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- インビトロで血液凝固を防止するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための、請求項8または請求項9に記載の医薬。
- 抗凝血的に有効な量の少なくとも1種の請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項8ないし請求項10のいずれかに記載の医薬を使用することを含む、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および/または予防方法。
- 抗凝血的に有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
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