CN105315270B - 一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明公开的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物或其盐酸盐进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质。如式I所示的化合物可用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品，或用于利伐沙班的杂质鉴定。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。
背景技术
利伐沙班，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.88，CAS登记号366789-02-8，是由拜耳公司(Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009年进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班在临床上主要用于进行择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险，其结构如下所示：
专利WO2013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料在固体光气的作用下制得如式V所示的化合物，然后与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮缩合制得如式VI所示的化合物，再脱除氨基保护基得到如式II所示的化合物，最后与如式IV所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下所示：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，不能有效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。
发明人在重复专利WO2013123893中的工艺路线合成的利伐沙班的过程中，发现利伐沙班中会含有一个同分异构体杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，该杂质的存在对利伐沙班的质量影响很大，故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此同分异构体杂质对照品进行定位，因而该杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质。
本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质；
本发明还提供了一种上述如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物或其盐酸盐进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2；所述的酰化反应的温度为0℃～30℃；
其中，所述的酰化反应特别优选下列条件：将有机溶剂、碱和如式III所示的化合物或其盐酸盐混合，再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合(优选滴加如式IV所示的化合物的有机溶液)，进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质，所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2，所述的酰化反应的温度为0℃～30℃。
所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1。所述的酰化反应的温度较佳地为10℃～20℃。
所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响反应进行，即可，较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，更佳地为三乙胺。
所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中，溶质为如式IV所示的化合物，有机溶剂的种类不作具体限定，只要能够溶解如式IV所示的化合物，并且不影响反应的进行，即可。其中，所述的有机溶剂较佳地为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的质量百分比较佳地为20％～35％(优选29％)，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量，与如式IV所示的化合物有机溶液的质量的百分比。
所述的碱与如式III所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为2:1～3:1。所述的有机溶剂与如式III所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为10mL/g～40mL/g。
所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式III所示的化合物或其盐酸盐消失时作为反应终点，所述的酰化反应的时间较佳地为0.5～1小时。
所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将酰化反应结束后的反应液，浓缩(优选减压浓缩)，用饱和的碳酸氢盐溶液(优选饱和的碳酸氢钠溶液)打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(洗脱剂优选二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)，即可。
其中，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：溶剂中，在80℃～150℃条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式III所示的化合物；或者，有机溶剂中，将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐酸盐；
当制备如式III所示的化合物时，所述的反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列方法和条件：在密闭条件下，溶剂中，在80℃～150℃条件下，将如式II所示的化合物进行反应，制得如式III所示的化合物。其中，所述的反应的温度较佳地为100℃～150℃。所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。所述的有机溶剂较佳地为C1～C4的醇类溶剂。所述的C1～C4的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为1mL/g～6mL/g，更佳地为2mL/g～5mL/g。所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式II所示的化合物消失时作为反应终点，所述的反应的时间较佳地为8～56小时，反应时间的选择一般和反应温度有关，当反应温度在130～150℃之间时，反应时间一般在8～12h，当反应温度在80～130℃之间时，反应时间一般为48～56h。
所述的反应结束后，其还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将上述反应结束后的反应液，浓缩(优选减压浓缩)，柱层析纯化(优选二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.05，体积比)，即可；或者将上述反应结束后的反应液，浓缩(优选减压浓缩)，用醇类溶剂和烃类溶剂的混合溶剂(优选甲醇和正庚烷的混合溶剂)打浆，即可。
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时，所述的成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明优选下列条件：所述的有机溶剂较佳地为醇类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为异丙醇。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的盐酸的质量百分比较佳地为10％～36％，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。所述的盐酸与如式III所示的化合物的体积质量比较佳地为1g/mL～5g/mL。所述的有机溶剂与如式III所示的化合物的体积质量比较佳地为1.5mL/g～5mL/g，更佳地为2mL/g～3mL/g。所述的成盐反应的温度较佳地为0～5℃。所述的成盐反应的时间较佳地为1.5～3h。
本发明还提供了一种如式III所示的利伐沙班中间体化合物或其酸式盐；
所述的酸式盐较佳地为如式III所示的化合物的盐酸盐。
本发明还提供了一种如式III所示的利伐沙班中间体化合物或其盐酸盐的制备方法：
当制备如式III所示的化合物时，其包括下列步骤：溶剂中，在80℃～150℃条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式III所示的化合物；
当制备如式III所示的化合物时，其包括下列步骤：有机溶剂中，将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐酸盐；
所述的反应的方法的条件和所述的成盐反应的方法的条件均同前所述。
本发明中，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质，较佳地，其合成路线如下所示：
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物的用途，其中，该化合物用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品，或用于利伐沙班的杂质鉴定。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中，1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，内标是四甲基硅烷，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Agilent 6210液相色谱-飞行时间质谱联用仪。
下述实施例中的利伐沙班产品是指经重结晶纯化后得到的利伐沙班产品。
下述实施例中HPLC分析的方法和条件均相同，如未做特殊说明，其为利伐沙班进行HPLC分析时常规的方法和条件。
实施例1 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(10g，34mmol)和60mL水加至压力釜中，升温至130℃反应12h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体(4.6g,46％)，HPLC纯度：98.2％。
ESI-MS(m/z):292[M+H]+,314[M+Na]+,330[M+K]+。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.22～3.31(m,3H),3.52～3.56(t,1H),3.60～3.62(t,2H),3.92～3.94(t,2H),4.13(s,2H),4.66～4.73(m,1H),5.89～5.92(t,1H),6.63～6.66(d,2H),7.03～7.05(d,2H),7.42(s,1H)。
实施例2 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(10g，34mmol)和60mL水加至压力釜中，升温至150℃反应12h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体(5.3g,53％)，HPLC纯度：97.5％。
实施例3 式III化合物盐酸盐的制备
将如式II所示的化合物(5g，17mmol)和50mL水加至反应瓶中，升温至100℃反应48h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体2g。将此固体由3mL异丙醇溶解，加入2mL 10％HCl/异丙醇溶液，搅拌1.5h，冰浴析晶2h，过滤，真空烘干，得式III化合物的盐酸盐(1.5g，27％)，HPLC纯度：97.2％。
实施例4 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(5g，17mmol)和50mL 80％乙醇水溶液加至反应釜中，升温至100℃反应48h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体(1.3g,26％)，HPLC纯度：98.5％。
实施例5 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(5g，17mmol)和20mL水加至反应瓶中，升温至100℃反应56h。减压浓缩得黄色油状物，用甲醇和正庚烷的混合液打浆得黄色固体(2.6g，52％)，HPLC纯度：98.7％。
对比实施例1 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(5g，17mmol)和20mL水加至压力釜中，升温至180℃反应12h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体(0.7g,14％)，HPLC纯度：96.0％。
对比实施例2 式III化合物的制备
将如式II所示的化合物(5g，17mmol)和40mL水加至反应瓶中，升温至60℃反应56h。减压浓缩得黄色油状物，柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH/NH3H2O＝10/1/0.05)得类白色固体(0.3g,6％)，HPLC纯度：90.1％。
实施例6 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(2.1g，7.2mmol)、三乙胺(0.81g，8mmol)、二氯甲烷(25mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(4.5g，7.2mmol)，加毕，继续反应0.5h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得白色固体(1.9g，61％)，HPLC纯度：99.2％。
ESI-MS(m/z):436[M+H]+,458[M+Na]+。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.17～3.21(m,1H),3.55～3.59(t,1H),3.79～3.82(m,2H),3.96～4,06(m,4H),4.24(s,1H),4.74～4.81(m,1H),6.53～6.54(d,1H),6.94～6.95(d,1H),7.44～7.49(m,3H),7.56～7.59(d,2H)。
上述方法中制得的如式I所示的利伐沙班有关物质进行HPLC分析，结果如表1所示：
表1中，1～2为峰标号，其为实施例6制得的如式I所示的化合物中各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
表1
| / | 保留时间 | 峰高 | 峰面积 | 相对面积 |
| min | mAU | mAU*min | ％ | |
| 1 | 18.77 | 1260.182 | 193.020 | 99.18 |
| 2 | 21.25 | 8.236 | 1.602 | 0.82 |
| 总和 | / | 1268.481 | 194.622 | 100.00 |
其中，1号峰表示式I所示的利伐沙班有关物质。
实施例7 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(2.1g，7.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.03g，8mmol)、二氯甲烷(25mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(4.5g，7.2mmol)，加毕，升温至10℃继续反应1h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得白色固体(2.1g，67％)，HPLC纯度：98.2％。
实施例8 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(2.1g，7.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.03g，8mmol)、乙酸乙酯(25mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(4.5g，7.2mmol)，加毕，继续反应1h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得白色固体(1.7g，55％)，HPLC纯度：99.0％。
实施例9 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物的盐酸盐(3.28g，10mmol)、三乙胺(2.52g，25mmol)、二氯甲烷(50mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(6.2g，10mmol)，加毕，升温至30℃继续反应0.5h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得白色固体(2.5g，57％)，HPLC纯度：96.8％。
对比实施例3 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(2.1g，7.2mmol)、三乙胺(0.81g，8mmol)、二氯甲烷(25mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(9g，14.4mmol)，加毕，继续反应1h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤的黄色固体，HPLC检测仅20％产物，该固体经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得浅黄色固体(0.45g，14％)，HPLC纯度：91.1％。
对比实施例4 式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(2.1g，7.2mmol)、三乙胺(0.81g，8mmol)、乙酸乙酯(25mL)，于0℃搅拌下，滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(4.5g，7.2mmol)，加毕，升温至60℃反应1h。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤的黄色固体，该固体经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1)得浅黄色固体(0.61g，19.5％)，HPLC纯度：95.6％。
实施例14 5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)的制备
在250mL反应瓶中加入如式II所示的化合物(10.56g，36.25mmol)、三乙胺(4.04g，39.88mmol)、二氯甲烷(100mL)于0℃下搅拌溶清。滴加如式IV所示的化合物的29％的甲苯溶液(23.6g，38mmol)，室温反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(90mL)和正庚烷(200mL)，过滤烘干得淡黄色利伐沙班粗品，经DMF-水结晶得利伐沙班产品(12.59g，81.0％)。ESI-MS(m/z):436[M+H]+,438[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(m,2H),3.72(m,2H),3.86(m,1H),3.98(m,2H),4.19(m,3H),4.84(m,1H),7.17(m,1H),7.40(m,2H),7.56(m,2H),7.68(m,1H),8.89(s,1H)。
上述方法中制得的利伐沙班粗品和利伐沙班产品进行HPLC分析，结果如表2和3所示：
表2中，1～7为峰标号，其为实施例14制得的利伐沙班粗品中各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
表2
其中，3号峰表示式I所示的利伐沙班有关物质，4号峰表示利伐沙班，。对表2中的3号峰进一步进行液相色谱-质谱联用中的质谱检测，质谱检测结果如下：MS(m/z):436[M+H]+,438[M+H]+。这个质谱数据与实施例6中制得的式Ⅰ所示化合物的质谱数据一致，说明本发明中制备式Ⅰ所示化合物的方法所制备的式Ⅰ所示化合物就是利伐沙班产品中的色谱峰峰编号为6的杂质。
表3中，1～4为峰标号，其为实施例14制得的利伐沙班产品各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
表3
其中，2号峰表示利伐沙班，1号峰表示式I所示的利伐沙班有关物质。
由表1～3的数据可以看出，本发明的利伐沙班有关物质能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。本发明中制得的利伐沙班产品HPLC纯度大于99.8％，杂质(如式I所示的化合物)含量小于0.10％。
Claims (11)
1.一种如式I所示的利伐沙班有关物质；
2.一种如权利要求1所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物或其盐酸盐进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2；所述的酰化反应的温度为0℃～30℃；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应的方法包括下列步骤：将有机溶剂、碱和如式III所示的化合物或其盐酸盐混合，再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合，进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质，所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2，所述的酰化反应的温度为0℃～30℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1；和/或，所述的酰化反应的温度为10℃～20℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
和/或，所述的碱与如式III所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比为2:1～3:1；
和/或，所述的有机溶剂与如式III所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比为10mL/g～40mL/g；
和/或，所述的酰化反应的时间为0.5～1小时。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中，溶质为如式IV所示的化合物，有机溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的质量百分比为20％～35％，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量，与如式IV所示的化合物有机溶液的质量的百分比。
7.如权利要求2～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其还进一步包含下列步骤：溶剂中，在80℃～150℃条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式III所示的化合物；或者，有机溶剂中，将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐酸盐；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当制备如式III所示的化合物时，所述的反应的温度为100℃～130℃；和/或，所述的溶剂为水和/或有机溶剂；和/或，所述的溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比为1mL/g～6mL/g；和/或，所述的反应的时间为8～12小时；
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时，所述的有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的盐酸的质量百分比为10％～36％，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比；和/或，所述的有机溶剂与如式III所示的化合物的体积质量比为1.5mL/g～5mL/g；和/或，所述的成盐反应的温度为0～5℃；所述的成盐反应的时间为1.5～3h。
9.一种如式III所示的利伐沙班中间体化合物或其酸式盐；
其中，所述的酸式盐为如式III所示的化合物的盐酸盐。
10.一种如权利要求9所述的如式III所示的利伐沙班中间体化合物或其盐酸盐的制备方法：
当制备如式III所示的化合物时，其包括下列步骤：溶剂中，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，制得如式III所示的化合物；
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时，其包括下列步骤：有机溶剂中，将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐酸盐；
所述的反应的方法的条件和所述的成盐反应的方法的条件如权利要求7或8所述。
11.一种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的用途，其中，该化合物用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品，或用于利伐沙班的杂质鉴定。
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| 利伐沙班有关物质的合成及结构确定;蔡正艳 等;《中国医药工业杂志》;20140430;第45卷(第4期);第303-307页 |
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