CN105315268B - 一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质的结构式如式Ⅰ所示，其制备方法包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式3所示的化合物或其盐，与如式4所示的化合物进行酰化反应，制得如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

Description

一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。

背景技术

利伐沙班，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.88，CAS登记号366789-02-8，是由拜耳公司(Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009年进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班临床主要用于进行择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险，其化学结构式如下所示：

专利WO2013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料在固体光气的作用下制得如式5所示的化合物，然后与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮缩合制得如式6所示的化合物，再脱除氨基保护基得到如式2所示的化合物，最后与如式4所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下所示：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，且杂质不能被有效鉴定，从而不能实现利伐沙班质量控制的问题，而提供了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

发明人在重复专利WO2013123893中的工艺路线合成利伐沙班的过程中，发现合成产物中含有一个溶解度非常小的分子间开环杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，该杂质的存在对利伐沙班的质量影响很大，并且，由于该杂质的含量太低，且溶解度差，难以提取。故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此开环杂质对照品进行定位，因而该杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质的方法。

本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质；

本发明还提供了一种如式3所示的所示的利伐沙班有关物质的中间体或其盐；

所述的如式3所示的利伐沙班有关物质的中间体的盐为如式3所示的化合物与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的酸，较佳地为无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

本发明还提供了一种如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式3所示的化合物或其盐，与如式4所示的化合物进行酰化反应，制得所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质；

其中，所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，优选包括以下步骤：将所述的如式3所示的化合物或其盐、所述的碱和所述的有机溶剂混合，然后再与如式4所示的化合物的有机溶液混合(优选滴加如式4所示的化合物的溶液)，进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质。

所述的混合的方法优选为搅拌。

所述的如式3所示的化合物的盐同前所述。

所述的酰化反应中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响反应进行，即可。所述的酰化反应中的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。

所述的碱较佳地为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，更佳地为三乙胺。

所述的加入的方法优选为滴加。

所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的溶质为如式4所示的化合物，所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂优选为甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种，更优选为甲苯。

所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的如式4所示的化合物的含量优选为20％～35％，更优选为25～29％，百分比是指如式4所示的化合物的质量相对于所述的如式4所示的化合物的有机溶液的总质量的质量百分比。

所述的碱与所述的如式3所示的化合物或其盐的摩尔比较佳地为2:1～6:1，更佳地为2:1～4.5:1。所述的酰化反应中的有机溶剂的体积与如式3所示的化合物或其盐的质量之比较佳地为10mL/g～40mL/g，更佳地为10mL/g～20mL/g。所述的酰化反应的温度较佳地为0℃～60℃，更佳地为10℃～30℃，最佳地为20～25℃。

所述的如式3所示的化合物或其盐，与所述的如式4所示的化合物的摩尔比优选为1:2～1:4，更优选为1:2～1:3。

所述的酰化反应的进程可以通过常规手段如HPLC或TLC等进行监测，一般以反应体系中所述的如式3所示的化合物消失时作为反应的终点；所述的酰化反应的时间优选0.5～1h。

所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理操作，所述的后处理操作优选包括以下步骤：浓缩，然后与饱和碳酸氢盐溶液混合并打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化，即可。

所述的浓缩优选减压浓缩。

所述的饱和碳酸氢盐溶液优选饱和碳酸氢钠溶液。

所述的柱层析的流动相优选为二氯甲烷：甲醇的体积比为20:1的混合溶液。

所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80℃～150℃的温度下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；或者，水和/或有机溶剂中，将制备得到的所述的如式3所示的化合物与酸进行成盐反应，制备得到所述的如式3所示的化合物的盐。

所述的如式3所示的化合物的制备方法，优选包括以下步骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80℃～150℃的温度下，在密闭条件下，将如式2所示的化合物进行如上所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物。

所述的反应完成后，将制备得到的所述的如式3所示的化合物在用于制备如式Ⅰ所示的化合物前，优选不将如式3所示的化合物粗品进行纯化，而直接用于制备如式Ⅰ所示的化合物。

所述的密闭条件优选为所述的反应在密闭的压力釜或反应瓶中进行，更优选为所述的反应在密闭的压力釜中进行。

当制备所述的如式3所示的化合物时，所述的溶剂优选为水和/或有机溶剂；当制备所述的如式3所示的化合物的反应中用到有机溶剂时，所述的制备如式3所示的化合物的反应中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响反应进行即可，较佳地为C₁～C₄的醇类溶剂、醚类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的C₁～C₄的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环。所述的杂芳烃类溶剂较佳地为吡啶。

所述的溶剂与所述的如式2所示的化合物的体积质量比优选为1mL/g～6mL/g，更佳地为2mL/g～5mL/g，最佳地为3mL/g。

所述的反应的温度优选为100℃～130℃，更优选为100℃～120℃。

所述的反应的进程可以通过常规手段如HPLC或TLC等进行监测，一般以反应体系中所述的如式2所示的化合物消失时作为反应的终点；所述的反应的时间优选为36～45h。

所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的反应结束后，其还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选包括以下步骤：浓缩(优选减压浓缩)，与有机溶剂(优选为甲醇和正庚烷)混合并打浆。

所述的如式3所示的化合物的盐的制备方法中，所述的酸同前所述。所述的成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明优选下列条件：在水和/或有机溶剂中，将制得的如式3所示的化合物，与酸混合，进行成盐反应，制得如式3所示的化合物的盐。当所述的成盐反应中用到有机溶剂时，所述的成盐反应中的有机溶剂可为本领域各种常规有机溶剂，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或醇类溶剂。所述的无机酸一般以其水溶液的形式参与反应，所述的无机酸的水溶液的质量浓度优选为30～40％，百分比为无机酸的质量占水溶液总质量的质量百分比。所述的成盐反应中的有机溶剂与如式3所示的化合物的体积质量比较佳地为2mL/g～20mL/g，更佳地为2mL/g～10mL/g。所述的成盐反应的温度较佳地为25℃～50℃，更佳的为25℃～35℃。所述的成盐反应的时间较佳地为0.5h～2h，更佳的为0.5h～1h。

所述的成盐反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将成盐反应结束后的反应液，加入丙酮，于0～5℃(优选冰浴)下析晶，过滤，干燥，即可。所述的析晶的时间不做具体限定，较佳地为2～5小时。

本发明还提供了一种如式3所示的化合物或其盐的制备方法：

当制备如式3所示的化合物时，其包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80～150℃的温度下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；

当制备如式3所示的化合物的盐时，其包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80～150℃的温度下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；水和/或有机溶剂中，将制备得到的所述的如式3所示的化合物与酸进行成盐反应，制备得到所述的如式3所示的化合物的盐；

所述的反应的方法的条件同前述的制备如式3所示的化合物的反应的方法的条件。所述的成盐反应的方法的条件同前述的制备如式3所示的化合物的盐的成盐反应的方法的条件。

本发明还提供了一种如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的用途，用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品，或用于利伐沙班的杂质鉴定。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下列实施例中，1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，内标是四甲基硅烷，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Agilent6210液相色谱-飞行时间质谱联用仪。

以下实施例及效果实施例中各HPLC检测及液相色谱-质谱联用中的液相色谱检测的条件均相同，为利伐沙班的测定中常规的液相色谱的条件。

实施例1 式3所示化合物的制备

将如式2所示的化合物(10g，34mmol)和30ml甲醇加至压力釜中，升温至120℃反应36h。减压浓缩得黄色油状物，将其由甲醇和正庚烷的混合液打浆得黄色固体8.1g，粗品收率81％。

产物用质谱检测，得到数据：ESI-MS(m/z):583[M+H]+,605[M+Na]+。

实施例2 式3所示化合物的制备

将如式2所示的化合物(10g，34mmol)和20ml95％乙醇水溶液加至压力釜中，百分比为乙醇质量占水溶液总质量的质量百分比，升温至120℃反应24h。减压浓缩得黄色油状物，将其由甲醇和正庚烷的混合液打浆得黄色固体7.6g，粗品收率76％。

实施例3 式3所示化合物的制备

将如式2所示的化合物(5g，17mmol)和20ml水加至反应瓶中，升温至100℃反应56h。减压浓缩得黄色油状物，将其由甲醇和正庚烷的混合液打浆得黄色固体2.6g，粗品收率52％。

实施例4 式3所示化合物的制备

将如式2所示的化合物(5g，17mmol)和30ml甲醇加至反应瓶中，升温至60℃反应56h。减压浓缩得黄色油状物，质谱检测：无目标产物生成。

实施例5 式3所示化合物的制备

将如式2所示的化合物(5g，17mmol)和20ml水加至压力釜中，升温至180℃反应56h。减压浓缩得黄色油状物，质谱检测：无目标产物生成，主要为水解副产物。

实施例6 式Ⅰ所示化合物的制备

在反应瓶中加入如式3所示的化合物(9g，15.5mmol)、三乙胺(3.2g，31mmol)、二氯甲烷(100ml)，于0℃搅拌下，滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于甲苯溶液总质量的质量百分比，溶液总质量19.3g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为31mmol。加毕，继续反应0.5h。减压浓缩，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1，比值为体积比)得白色固体(1.2g，收率8.9％)。

所制得的如式Ⅰ所示化合物的质谱检测结果：

ESI-MS(m/z):871[M+H]+,893[M+Na]+,909[M+K]+。

所制得的如式Ⅰ所示化合物的NMR检测结果：

1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.46(s,2H),3.61～3.62(d,4H),3.70(s,2H),3.78～3.82(t,1H),3.88～3.91(m,6H),3.97(s,1H),4.06～4.13(t,1H),4.19～4.24(m,3H),4.72～4.77(m,1H),4.82～4.87(m,1H),4.53～4.54(d,1H),6.91～6.92(d,1H),7.17～7.18(d,1H),7.38～7.42(m,4H),7.53～7.55(d,2H),7.63～7.68(m,3H),7.98(s,1H),8.92(s,1H)。

实施例7 式Ⅰ所示化合物的制备

在反应瓶中加入如式3所示的化合物(9g，15.5mmol，按照实施例1的方法制得的粗品)、N，N-二异丙基乙胺(4.1g，31mmol)、二氯甲烷(100ml)，于0℃搅拌下，滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于甲苯溶液总质量的质量百分比，溶液总质量19.3g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为31mmol。加毕，升温至25℃继续反应0.5h。减压浓缩，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1，比值为体积比)得白色固体(1.0g，收率7.4％，HPLC纯度：98％)。

实施例8 式Ⅰ所示化合物的制备

在反应瓶中加入如式3所示的化合物(9g，15.5mmol，按照实施例1的方法制得的粗品)、N，N-二异丙基乙胺(4.1g，31mmol)、乙酸乙酯(150ml)，于0℃搅拌下，滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于甲苯溶液总质量的质量百分比，溶液总质量19.3g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为31mmol。加毕，升温至25℃继续反应0.5h。减压浓缩，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1，比值为体积比)得白色固体(1.4g，收率10.4％，HPLC纯度：97％)。

实施例9 式Ⅰ所示化合物的制备

将按照实施例1的方法制得的式3所示的化合物粗品经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1，比值为体积比)得黄色固体。加入1.5ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，加入0.5mL 2N盐酸，搅拌30min，加入20mL丙酮，冰浴析晶2h，抽滤、60℃干燥2h得式3所示的化合物的盐酸盐。在反应瓶中加入制得的如式3所示的化合物的盐酸盐(0.5g，0.81mmol)、三乙胺(354mg，3.4mmol)、二氯甲烷(10ml)，于0℃搅拌下，滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于甲苯溶液总质量的质量百分比，溶液总质量1.07g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为1.7mmol。加毕，继续反应0.5h。减压浓缩，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆，过滤，滤饼经柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH＝20/1，比值为体积比)得白色固体(0.2g，收率27％，HPLC纯度：97％)。

实施例10 5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)的制备

在250ml反应瓶中加入如式2所示的化合物(10.56g，36.25mmol)、三乙胺(4.04g，39.88mmol)、二氯甲烷(100ml)于0℃下搅拌溶清。滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于甲苯溶液总质量的质量百分比，溶液总质量23.6g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为38mmol，室温反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(90ml)和正庚烷(200ml)，过滤烘干得淡黄色利伐沙班粗品，经N,N-二甲基甲酰胺-水结晶得利伐沙班产品(12.59g，收率81.0％)。

所制得的利伐沙班产品的质谱检测结果：

ESI-MS(m/z):436[M+H]+,438[M+H]+；

所制得的利伐沙班产品的NMR检测结果：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(m,2H),3.72(m,2H),3.86(m,1H),3.98(m,2H),4.19(m,3H),4.84(m,1H),7.17(m,1H),7.40(m,2H),7.56(m,2H),7.68(m,1H),8.89(s,1H)。

实施例11 利伐沙班中杂质式Ⅰ所示化合物的鉴定

在250ml反应瓶中加入如式2所示的化合物(10.56g，36.25mmol)、三乙胺(4.04g，39.88mmol)、二氯甲烷(100ml)于0℃下搅拌溶清。滴加如式4所示的化合物的29％的甲苯溶液，百分比为如式4所示的化合物的质量相对于溶液总质量的质量百分比，溶液总质量23.6g，其中如式4所示的化合物的摩尔数为38mmol，室温反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(90ml)和正庚烷(200ml)，过滤烘干得淡黄色利伐沙班粗品(13.6g，收率87％，HPLC纯度：97.3％)，对制得的利伐沙班粗品进行液相色谱-质谱联用检测，其液相色谱的检测条件和表2、表3及表4的色谱检测所用的检测条件相同。液相色谱-质谱联用检测结果中的液相色谱结果如表1所示：

表1、液相色谱的检测结果

表1中，利伐沙班的峰编号为4。对表1中的峰编号为6的峰进一步进行液相色谱-质谱联用中的质谱检测，质谱检测结果如下：MS(m/z):871[M+H]+,893[M+Na]+,909[M+K]+。这个质谱数据与实施例6中制得的式Ⅰ所示化合物的质谱数据一致，说明本发明中制备式Ⅰ所示化合物的方法所制备的式Ⅰ所示化合物就是利伐沙班产品中的色谱峰峰编号为6的杂质。

效果实施例1

对实施例10制得的利伐沙班粗品的HPLC检测结果见表2。

对实施例6制得的如式Ⅰ所示的化合物的HPLC检测结果见表3。

对实施例10制得的利伐沙班产品的HPLC检测结果见表4。

表2、实施例10制得的利伐沙班粗品的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、峰面积、相对面积的信息

表2中，利伐沙班的色谱峰的峰编号为4，如式Ⅰ所示的化合物的色谱峰的峰编号为6。

表3、实施例6制得的如式Ⅰ所示的化合物的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、峰面积、相对面积的信息

表3中，利伐沙班的色谱峰的峰编号为1，如式Ⅰ所示的化合物的色谱峰的峰编号为2。

表4、实施例10制得的利伐沙班产品的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、峰面积、相对面积的信息

表4中，利伐沙班的色谱峰的峰编号为2，如式Ⅰ所示的化合物的色谱峰的峰编号为4。

表1中峰编号为3的化合物、表2中峰编号为4的化合物、表3中峰编号为1的化合物及表4中峰编号为2的化合物，它们的色谱峰保留时间一致，都是利伐沙班的色谱峰。

表1中峰编号为6的化合物、表2中峰编号为6的化合物、表3中峰编号为2的化合物及表4中峰编号为4的化合物，它们的色谱峰保留时间一致，都是如式I所示的化合物的色谱峰。

综合以上各例的结果可见，本发明的利伐沙班有关物质能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，并计算出其在利伐沙班产品中的含量，从而控制利伐沙班的药品质量。而且，实施例10中制得的利伐沙班产品HPLC纯度大于99.8％，式Ⅰ所示的化合物的杂质含量小于0.05％(HPLC纯度)。

Claims (13)

1.一种如式3所示的利伐沙班有关物质的中间体或其盐；

2.如权利要求1所述的利伐沙班有关物质的中间体或其盐，其特征在于：所述的如式3所示的利伐沙班有关物质的中间体的盐为如式3所示的化合物与酸形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸。

3.如权利要求2所述的利伐沙班有关物质的中间体或其盐，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。

4.如权利要求2所述的利伐沙班有关物质的中间体或其盐，其特征在于：所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

5.一种如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式3所示的化合物或其盐，与如式4所示的化合物进行酰化反应，制得如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质；所述的如式3所示的化合物的盐同权利要求2中所述；

6.如权利要求5所述的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将所述的如式3所示的化合物或其盐、所述的碱和所述的有机溶剂混合，然后再与如式4所示的化合物的有机溶液混合，进行酰化反应，制得所述的如式I所示的利伐沙班的有关物质。

7.如权利要求6所述的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应中的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；

和/或，所述的碱与所述的如式3所示的化合物或其盐的摩尔比为2:1～6:1；

和/或，所述的酰化反应中的有机溶剂的体积与如式3所示的化合物或其盐的质量之比为10mL/g～40mL/g；

和/或，所述的酰化反应的温度为0℃～60℃；

和/或，所述的如式3所示的化合物或其盐，与所述的如式4所示的化合物的摩尔比为1:2～1:4；

和/或，所述的酰化反应的时间为0.5～1h；

和/或，所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的溶质为如式4所示的化合物，所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；

和/或，所述的如式4所示的化合物的有机溶液中的如式4所示的化合物的含量为20％～35％，百分比是指如式4所示的化合物的质量相对于所述的如式4所示的化合物的有机溶液的总质量的质量百分比。

8.如权利要求5～7中任一项所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，在80℃～150℃的温度下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；或者，水和/或有机溶剂中，将制备得到的所述的如式3所示的化合物与酸进行成盐反应，制备得到所述的如式3所示的化合物的盐；

9.如权利要求8所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于：

当制备所述的如式3所示的化合物时，所述的溶剂为水和/或有机溶剂；当制备所述的如式3所示的化合物时用到有机溶剂时，所述的制备如式3所示的化合物中的有机溶剂为C₁～C₄的醇类溶剂、醚类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的溶剂与所述的如式2所示的化合物的体积质量比为1mL/g～6mL/g；和/或，所述的反应的温度为100℃～130℃；所述的反应的时间为36～45h；

和/或，当制备所述的如式3所示的化合物的盐时，包括以下步骤：在水和/或有机溶剂中，将制得的如式3所示的化合物，与酸混合，进行成盐反应，制得如式3所示的化合物的盐；所述的酸为无机酸或有机酸。

10.如权利要求9所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。

11.如权利要求9所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于：所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

12.如权利要求9～11任一项所述的如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其特征在于，当所述的成盐反应中用到有机溶剂时，所述的成盐反应中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或醇类溶剂；和/或，所述的成盐反应中所述的无机酸以其水溶液的形式参与反应，所述的无机酸的水溶液的质量浓度为30～40％，百分比为无机酸的质量占水溶液总质量的质量百分比；和/或，当所述的成盐反应中用到有机溶剂时，所述的成盐反应中的有机溶剂与如式3所示的化合物的体积质量比为2mL/g～20mL/g；和/或，所述的成盐反应的温度为25℃～50℃；和/或，所述的成盐反应的时间为0.5h～2h。

13.一种如权利要求1～4中任一项所述的如式3所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，

当制备如式3所示的化合物时，其包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；

当制备如式3所示的化合物的盐时，其包括下列步骤：溶剂中或无溶剂条件下，将如式2所示的化合物进行如下所示的反应，制备得到所述的如式3所示的化合物；水和/或有机溶剂中，将制备得到的所述的如式3所示的化合物与酸进行成盐反应，制备得到所述的如式3所示的化合物的盐；

所述的反应的方法的条件和所述的成盐反应的方法的条件同权利要求8～12中任一项所述。