CN107936022A - 黄嘌呤类lsd1抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
黄嘌呤类lsd1抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域,公开了含有黄嘌呤结构的LSD1抑制剂、合成方法及相关应用。本发明结构通式如下所示,其中R1为苄基,R2为1‑3的烃基、羧酸衍生物,R3为杂原子取代六元环。通过LSD1酶活性检测,发现该系列黄嘌呤类化合物对其具有较好抑制作用,可作为先导化合物,进一步设计新型LSD抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,涉及含有黄嘌呤结构化合物的设计、合成的技术领域,并将其应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(以下称LSD1)的抗肿瘤药物的开发中。
背景技术
LSD1作为一种高度保守的FAD依赖性氨基氧化酶,具有广泛的生物学功能,如参与p53的去甲基化,作为DNA的甲基化转移酶及作为E2F的转录因子等,参与多种疾病的发生发展,在维持正常的生理机能方面亦发挥着重要作用。LSD1在多种肿瘤(如前列腺癌,乳腺癌和胃癌等)中高表达,通过小分子化合物或RNA干扰技术抑制LSD1活性或降低LSD1的表达可有效地抑制肿瘤细胞的增殖,侵袭与转移,证实其是可用于肿瘤治疗的表观遗传调控蛋白。
目前已有多个LSD1抑制剂(如ORY-1001,GSK2879552等)进入临床实验,用于小细胞肺癌和白血病的治疗。处于临床研究阶段的LSD1抑制剂均为苯环丙胺类不可逆抑制剂,虽然已有一些具有高活性高选择性的可逆LSD1抑制剂报道,但均尚未进入临床研发阶段,设计可用于肿瘤治疗的新型非共价结合LSD1抑制剂仍然是一个比较有挑战性的工作,具有较高的实际应用价值。
黄嘌呤(xanthine)是一种广泛分布于人体及其他生物体器官及体液内的一种嘌呤碱,常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂。对其进行结构修饰,研究其LSD1抑制活性目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种具有黄嘌呤结构的新型LSD1抑制剂及其制备方法;其次在于提供其在以LSD1为作用靶点的抗肿瘤药开发中的应用。
为实现本发明的目的,本发明所述及的黄嘌呤结构LSD1抑制剂的结构通式为:
其中R1选自:
其中R2选自:甲基或如下取代基:
其中R3选自:
优选以下化合物:
通式I化合物的合成制备方法包括以下步骤:
(1)I-d的制备方法:
有机溶剂中,碱性条件下,在化合物I-a中逐滴加入液溴,反应完全后抽滤,干燥后即得到I-b,I-b在过量的丙胺条件下发生胺的取代反应得到I-c,I-c与乙基原磺酸钾发生成环的反应,反应完全后,冷却调节pH后固体析出,抽滤、干燥后即得到I-d。
本合成使用的碱为以下中一种:碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾,所使用的有机溶剂为以下中的一种:二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚。
(2)I-(1~20)的制备方法:
有机溶剂中,I-d在碱性条件下与相应的卤代烃发生亲核取代反应,反应完全后经萃取、水洗、干燥,过层析柱即得到I-(1~20)。
本反应过层析柱使用石油醚和乙酸乙酯的洗脱体系,所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺,所述有机溶剂可以为乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺,反应优选温度为50~80℃。
通式II化合物的合成制备方法包括以下步骤:
(1)II-d的制备方法
有机溶剂中,Boc-哌嗪在碱性条件下,以4-二甲氨基吡啶为催化剂,与氯乙酰氯发生取代反应,反应完全后,经洗涤、干燥后得到II-b;碱性条件下,可可碱与II-b发生取代反应,反应完全后萃取、洗涤、干燥,过层析柱后得到化合物II-c,II-c在过量的三氟乙酸中发生水解反应,反应完成后于真空泵下蒸干,加入乙醚,搅拌过夜,后抽滤、干燥后产物呈白色粉末状,即得到II-d的盐。所述中使用的碱可以为三乙胺、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾,所使用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯。
(2)II-(1~9)的制备方法
有机溶剂中,II-d和对应的卤代烃在碱性条件下发生取代反应,反应完成后蒸干,加入有机溶剂,水洗,饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱即得到II-(1-9)。本反应所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺,有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺,过柱使用的洗脱剂可以为二氯甲烷与甲醇、石油醚与乙酸乙酯。
(3)II-(10~17)的制备方法
有机溶剂中,碱性条件下,II-d和对应的酰氯于冰浴条件下进行反应,待酰氯滴加完成后转至室温,反应完全后,加入有机溶剂,水洗后,饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱即得到II-(10~17)。本反应所述碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾,有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺,过柱所使用的展开剂可以二氯甲烷与甲醇、石油醚与乙酸乙酯。
通式III化合物的合成制备包括以下步骤:
(1)III-b的制备方法
有机溶剂中,在碱性条件下,可可碱与溴乙酰叔丁酯发生取代,反应完全后冷却至室温,加入有机溶剂,洗涤,干燥,过层析柱(二氯甲烷与甲醇为洗脱剂),即得到白色固体III-b,III-b在过量的三氟乙酸环境下,发生水解反应得到III-c。
本合成中所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺,有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈。
(2)II-(18~19)和III-(1~8)的制备方法
有机溶剂中,冰浴中,III-c在碱性下与缩合剂作用后,加入对应的胺,转为室温条件下反应,反应完全后,加入有机溶剂,水洗,饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸镁后,蒸干后过层析柱即得到II-(18~19)和III-(1~8)。
本反应碱可以为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺,有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺,使用的洗脱剂为二氯甲烷与甲醇体系。
本发明所述的含黄嘌呤结构的衍生物可以作为制备基于靶向LSDl抗肿瘤先导化合物。
本发明优点在于:通过LSD1酶活性检测,发现该系列黄嘌呤类化合物对LSD1酶具有较好抑制作用,可作为先导化合物,为进一步设计新型LSD抑制剂打好基础。合成方法简单可行,具有较高的收率,达50%以上。
具体实施方式
为了更好的说明本发明,特举实施例如下:
实施例1
化合物I-b的制备
冰浴条件下,于反应瓶中称取I-a(10g,70.86mmol),加入100mL的甲醇溶剂,碳酸氢钠(7.14g,85.03mmol),而后逐滴加入液溴(13.59g,85.03mmol),滴加完成后转至室温下搅拌,待反应完全,将所得反应物抽滤,分别使用适量水与甲醇进行洗涤,烘干箱干燥,得到白色固体,产率83.12%,不经进一步纯化即可下一步使用。Mp:157-159℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.03(s,2H),3.28(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.30,152.88,149.92,70.52,29.95.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.30,152.88,149.92,70.52,29.95.。
化合物I-c的制备
将上步所得到I-b(5g,22.72mmol)加入反应瓶中,量取30mL的丙胺加入反应瓶中,反应于55℃条件下进行回流,过夜搅拌,反应完全后冷却至室温,加入10mL的二氯甲烷出现固体析出,抽滤,加入5mL二氯甲烷和10mL乙醚洗涤,烘干箱干燥后即得到I-c,固体呈淡黄色2.1g,产率46.7%。Mp:139-140℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),6.34(s,1H),3.21(s,2H),2.58(s,1H),1.43(q,J=7.3Hz,1H),0.87(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.87,152.68,149.89,97.44,55.99,50.22,28.98,22.85,18.49,11.69.。
化合物I-d的制备
反应瓶中称取I-c(3g,15.13mmol),加入50mL的N,N-二甲基甲酰胺和乙基原磺酸钾(9g,56.15mmol),反应于120℃条件下进行,反应8h后冷却至室温,加入50mL的冰水,调节pH之3~5后固体析出,抽滤、分别使用10mL水和10mL乙醚洗涤、烘干箱干燥后即得到I-d,产物呈黄色,产率43.15%。
Mp:>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),11.29(s,1H),4.14(dd,J=8.2,6.3Hz,2H),3.30(s,4H),1.71(d,J=7.3Hz,1H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.30,152.27,149.61,140.45,103.76,45.80,29.89,21.48,10.65.。
实施例2 R1=Propargyl,化合物I-1的合成
如式所示,其合成过程为:反应瓶中加入溶剂乙腈5mL,称取化合物I-d
(200mg,0.83mmol),碳酸钾(172.55mg,1.25mmol),取溴丙炔(128.72mg,1.08mmol)滴加入反应体系,反应温度为80℃下回流8h,反应完全后加入乙酸乙酯进行萃取,水洗2次,饱和食盐水洗1次,加入无水硫酸镁除水后,真空泵蒸干过层析柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1),产品呈现白色固体,产率67.34%。Mp:184-185.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),4.15(t,J=7.0Hz,2H),4.10(d,J=2.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.27(d,J=2.4Hz,1H),1.75(d,J=7.3Hz,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.82,150.59,149.62,147.43,108.21,79.38,74.68,46.99,28.49,23.13,21.28,10.53.。
实施例3 R1=O-bromobenzyl,化合物I-2的合成
如式所示,I-2的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:166.4-167.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.46(dd,J=8.3,5.3Hz,2H),7.14(t,J=8.7Hz,2H),4.50(s,2H),4.02(s,2H),3.40(s,3H),1.63(d,J=7.2Hz,1H),0.75(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.66,160.24,153.72,150.60,149.58,148.67,133.51,133.48,131.08,130.99,115.29,115.08,107.95,46.72,35.55,28.46,22.86,10.41.。
实施例4 R1=P-isopropylidene,化合物I-3的合成
如式所示,I-3的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:153.8-154.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.45–6.85(m,4H),4.46(s,2H),4.00(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.60(m,J=7.3Hz,2H),1.16(d,J=6.9Hz,6H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.73,150.62,149.61,148.88,147.77,134.32,128.94,126.36,107.92,46.73,36.32,33.08,28.48,23.77,22.84,10.44.
实施例5 R1=Allyl,化合物I-4的合成
如式所示,I-4的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:156.1-156.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),5.96(m,J=17.0,10.0,7.0Hz,1H),5.49–4.95(m,2H),4.10(t,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.73(h,J=7.3Hz,2H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.72,150.61,149.63,148.77,133.10,118.83,107.92,46.79,35.00,28.41,22.96,10.52.。
实施例6 R1=P-trifluoromethylbenzyl,化合物I-5的合成
如式所示,I-5的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:152.2-153.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.78–7.50(m,4H),4.59(s,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.60(m,J=7.3Hz,2H),0.72(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.73,150.60,149.57,148.31,142.48,129.82,125.27,125.23,108.08,46.76,35.59,28.47,22.84,10.37.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.71,150.58,149.52,148.33,138.80,131.21,130.69,130.48,129.99,129.41,108.07,46.78,34.85,28.43,22.85,10.41.。
实施例7 R1=3,4-dichlorobenzyl,化合物I-6的合成
如式所示,I-6的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:190.5-192.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.03(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.64(h,J=7.1Hz,2H),0.75(t,J=7.4Hz,3H).。
实施例8 R1=M-methoxybenzyl,化合物I-7的合成
如式所示,I-7的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:130.8-140.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.46–6.59(m,4H),4.47(s,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.39(s,3H),1.63(m,J=7.3Hz,2H),0.75(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.18,153.73,150.61,149.59,148.81,138.58,129.53,121.15,114.47,113.12,107.95,54.97,46.74,36.41,28.46,22.87,10.45.。
实施例9 R1=P-fluorobenzyl,化合物I-8的合成
如式所示,I-8的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:172.8-174.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.68–7.48(m,2H),7.43–7.18(m,2H),4.57(d,J=2.5Hz,2H),4.01(t,J=7.0Hz,2H),3.40(d,J=2.4Hz,3H),1.61(hept,J=6.4,4.7Hz,2H),0.72(td,J=7.3,2.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.75,150.60,149.58,148.09,136.07,132.75,131.52,129.84,127.89,123.96,108.08,46.79,37.35,28.51,22.88,10.40.。
实施例10 R1=2-pyridylmethyl,化合物I-9的合成
如式所示,I-9的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈棕色固体。Mp:197.6-198.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.64–7.02(m,4H),4.61(s,2H),4.05(t,J=7.0Hz,2H),3.37(s,3H),1.66(m,J=7.2Hz,2H),0.77(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.17,153.74,150.61,149.59,149.23,148.85,136.83,123.24,122.59,107.98,46.77,38.51,28.47,22.88,10.45.。
实施例11 R1=P-chlorobenzyl,化合物I-10的合成
如式所示,I-10的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:204.9-206.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.61–7.10(m,4H),4.49(s,2H),4.01(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.62(h,J=7.3Hz,2H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.72,150.61,149.58,148.55,136.47,132.07,130.88,128.36,108.00,46.74,35.52,28.48,22.86,10.42.。
实施例12 R1=Benzyl,化合物I-11的合成
如式所示,I-11的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:172.9-174.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3--d6)δ8.38(s,1H),8.25–8.07(m,2H),7.69–7.45(m,2H),4.56(s,2H),4.11(t,J=7.2Hz,2H),3.54(s,3H),1.77(m,J=7.4Hz,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3--d6)δ153.39,150.76,150.41,149.34,147.50,144.42,129.90,123.88,108.80,77.34,47.71,35.99,29.04,23.52,10.80.。
实施例13 R1=N-(4-nitro-2-chloroaniline)-2-oxoethyl,化合物I-12的合成
如式所示,I-12的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:208.5-211.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.21(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=2.3Hz,2H),4.40(s,2H),4.14(t,J=7.0Hz,2H),3.29(s,3H),1.76(m,J=7.2Hz,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ206.72,167.07,153.75,150.57,149.53,148.55,143.37,140.71,124.91,124.29,123.50,123.16,108.12,46.99,29.78,28.39,22.93,10.48.。
实施例14 R1=N-(4-methylaniline)-2-oxoethyl,化合物I-13的合成
如式所示,I-13的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:193.3-195.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.26(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),4.21(s,2H),4.14(t,J=7.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.25(s,3H),1.75(m,J=7.2Hz,2H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.15,153.75,150.59,149.55,148.92,136.20,132.49,129.13,119.15,108.00,37.24,30.64,28.41,22.94,20.39,10.57.。
实施例15 R1=N-(4-methylaniline)-2-oxoethyl,化合物I-13的合成
如式所示,I-13的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:158.9-159.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.24–7.14(m,2H),4.50(s,2H),4.00(t,J=7.0Hz,2H),3.57(s,0H),3.40(s,3H),2.39(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,2H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.74,150.62,149.59,148.63,136.58,134.40,130.29,129.91,127.89,125.98,107.91,46.75,34.97,28.48,22.89,18.70,10.42.。
实施例16 R1=M-fluorobenzyl,化合物I-15的合成
如式所示,I-15的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:145.1-147.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.45–7.32(m,1H),7.26(t,J=9.1Hz,2H),7.10(m,J=8.7,2.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),1.63(m,J=7.3Hz,2H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.11,160.69,153.73,150.60,149.57,148.53,140.20,140.12,130.38,130.30,125.13,125.10,115.86,115.64,114.39,114.18,108.03,46.76,35.70,28.44,22.86,10.41.。
实施例17 R1=Isopropyl,化合物I-16的合成
如式所示,I-16的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:162.7-163.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),4.11(t,J=7.0Hz,2H),3.89(m,J=6.7Hz,1H),1.72(m,J=7.3Hz,2H),1.39(d,J=6.8Hz,6H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.79,150.63,149.78,148.71,107.67,46.75,28.43,23.10,23.02,10.51.。
实施例18 R1=P-tert-butylbenzyl,化合物I-17的合成
如式所示,I-17的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:196.8-197.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ8.97(s,1H),7.34–7.15(m,4H),4.39(s,J=3.7Hz,2H),4.02(t,J=7.3Hz,2H),3.50(s,J=3.8Hz,3H),1.70–1.62(m,2H),1.31–1.21(s,9H),0.78(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ153.73,151.13,150.97,150.64,150.49,133.38,128.68,125.65,108.52,47.56,37.16,34.57,31.28,29.69,29.03,23.46,10.77.。
实施例19 R1=M-methylbenzyl,化合物I-18的合成
如式所示,I-18的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:136.0-138.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.55–6.43(m,4H),4.46(s,2H),4.01(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.27(s,3H),1.63(d,J=7.2Hz,2H),0.76(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.73,150.61,149.59,148.87,137.57,136.80,129.64,128.34,128.12,126.05,107.92,46.72,36.46,28.45,22.87,20.84,10.45.。
实施例20 R1=O-nitrobenzyl,化合物I-19的合成
如式所示,I-19的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈黄色固体。Mp:200.4-201.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.13–7.98(m,1H),7.82–7.66(m,2H),7.56(s,1H),4.80(s,2H),3.99(t,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),1.59(m,J=7.2Hz,2H),0.70(t,J=7.4Hz,,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.71,150.58,149.52,148.16,148.01,133.85,132.73,132.61,129.22,124.91,108.16,46.76,33.51,28.44,22.84,10.34.。
实施例21 R1=P-nitrobenzyl,化合物I-20的合成
如式所示,I-20的合成过程与实施例2的合成采取同样的合成方法,产品呈黄色固体。Mp:211.4-212.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.21–8.14(m,2H),7.75–7.65(m,2H),4.63(s,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.63(q,J=7.2Hz,2H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.71,150.58,149.55,148.15,146.67,145.67,130.32,123.46,108.12,46.7g9,35.30,28.48,22.86,10.40.。
实施例22
化合物II-b的制备
于反应瓶中称取Boc-哌嗪(5g,26.84mmol),加入50mL二氯甲烷做为反应溶剂,三乙胺(5.43g,63.69mmol),并加入4-二甲氨基吡啶(328mg,2.68mmol),反应于冰浴条件下逐滴加入氯乙酰氯(4.55g,40.27mmol),待氯乙酰氯滴加完成后转为室温,搅拌2h后停止反应,加入100mL二氯甲烷,水洗2遍,饱和食盐水洗涤1遍,加入无水硫酸镁干燥,真空泵蒸干后,过柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)即得到II-b,呈淡黄色,产率67%。1H NMR(400MHz,CDCl-d6)δ4.25–3.94(s,2H),3.77–3.13(m,8H),1.48(s,9H).。
化合物II-c的制备
反应瓶中加入可可碱(3g,16.65mmol),加入溶剂DMF 50mL,搅拌均匀后,分批加入质量百分含量60%含量的氢化钠(1g,24.98mmol),于80℃下搅拌半小时,后将II-b(5.69g,21.65mmol)溶于5mL DMF中加入至反应体系,反应加热搅拌12h,反应完全后加入30mL水于真空泵下蒸去DMF,加入100mL二氯甲烷,使用水、饱和食盐水洗涤,蒸干后过层析柱(二氯甲烷:甲醇=20:1),即得到白色固体II-c,产率56%。Mp:265.7-266.6℃.1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.54(s,1H),4.85(s,2H),3.97(s,3H),3.65–3.51(m,9H),3.45(t,J=5.2Hz,2H),1.48(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3-d6)δ165.34,154.93,154.46,151.43,149.20,141.71,107.51,80.35,44.66,41.98,41.86,33.54,29.79,28.35.。
化合物II-d的制备
将上步得到II-c(3g,7.38mmol)溶解于二氯甲烷10mL中,冰浴条件下加入10mL的三氟乙酸,反应时间4h,反应完成后于真空泵下蒸干,加入20mL乙醚,搅拌过夜,后抽滤、干燥后产物呈白色粉末状,即得到II-d的盐,产率为88%。Mp:>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.07(s,1H),4.78(s,2H),3.88(s,3H),3.86–3.75(m,6H),3.64(d,J=5.5Hz,4H),3.43(s,3H),3.16(d,J=39.3Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.53,154.06,150.75,148.41,143.21,106.49,42.79,42.57,41.49,41.17,38.33,33.12,29.37.。
实施例23 R2=Benzyl,化合物II-1的合成
如式所示,II-1的制备方法为:反应瓶中加入II-d(150mg,0.49mmol)和碳酸钾(101.51mg,0.73mmol),反应溶剂为乙腈5mL,搅拌均匀后加入苄溴(108.88mg,0.11mmol),反应于80℃下回流5h,反应完成后,于真空泵下蒸干后加入50mL二氯甲烷,水洗两次、饱和食盐水洗涤一次,加入无水硫酸镁除水,蒸干后过层析柱(二氯甲烷:甲醇=20:1),即得到II-1-9,产品呈白色,产率51.38%。Mp:190.7~191.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.51(s,1H),7.33(d,J=4.3Hz,4H),4.83(s,2H),3.96(s,3H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.57(d,J=7.5Hz,5H),3.54(s,2H),2.50(m,J=27.8,5.1Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.90,155.03,151.50,149.22,141.57,137.60,129.09,128.33,127.28,107.59,62.84,52.79,52.58,44.79,42.26,41.88,33.54,29.79.。
实施例24 R2=Isopropyl,化合物II-2的合成
如式所示,II-2的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:197.9~211.1℃。。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.52(s,1H),4.85(s,2H),3.96(s,3H),3.61(d,J=23.5Hz,7H),2.56(dt,J=35.6,5.0Hz,4H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.74,155.03,151.50,149.21,141.56,107.59,54.56,48.60,48.11,45.14,42.53,41.87,33.53,29.78,18.35.
实施例25 R2=Cyclopropyl,化合物II-3的合成方法
如式所示,II-3的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:210.0~211.2℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.52(s,1H),4.85(s,2H),3.97(s,3H),3.64–3.49(m,7H),2.66(dt,J=34.9,5.1Hz,4H),1.66(t,J=8.8,6.6,3.7Hz,1H),0.46(t,J=16.5,6.2,3.6Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.86,155.03,151.50,149.21,141.57,107.59,53.09,52.72,44.78,42.24,41.90,38.28,33.53,29.78,5.92.。
实施例26 R2=Phenylpropyl,化合物II-4的合成
如式所示,II-4的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:154.8~155.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),4.70(s,2H),3.87(s,3H),3.55(t,J=4.9Hz,2H),3.43(d,J=4.7Hz,2H),3.42(s,3H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),2.41(t,J=4.9Hz,2H),2.31(d,J=7.0Hz,4H),1.76(q,J=7.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.71,154.10,150.76,148.36,143.10,141.96,128.26,128.18,125.61,106.51,56.99,52.85,52.33,44.11,41.67,41.59,33.11,32.82,29.34,27.99.。
实施例27 R2=Propyl,化合物II-5的合成
如式所示,II-5的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:235.2~236.6℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.53(s,1H),4.84(s,2H),3.96(s,3H),3.65(t,J=5.1Hz,2H),3.58(s,5H),2.49(m,J=35.7,5.1Hz,4H),2.42–2.31(m,2H),1.52(m,J=7.5Hz,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.85,155.01,151.48,149.20,141.59,107.57,60.40,53.01,52.59,44.75,42.19,41.86,33.53,29.77,29.67,19.89,11.83.。
实施例28 R2=ethyl,化合物II-6的合成
如式所示,II-6的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:223.2~227.6℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.49(s,1H),4.77(s,2H),3.88(s,3H),3.58(t,J=5.2Hz,2H),3.52(d,J=5.2Hz,2H),3.50(s,3H),2.47(t,J=5.0Hz,2H),2.40(d,J=7.4Hz,2H),2.38(s,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.83,154.93,151.42,149.13,141.67,107.47,52.58,52.16,44.70,42.13,41.82,33.49,29.74,11.85.。
实施例29 R2=P-chlorobenzyl,化合物II-7的合成
如式所示,II-7的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:156.6~158.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.32–7.24(m,4H),4.83(s,2H),3.96(s,3H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.58(s,3H),3.55(d,J=5.3Hz,2H),2.48(m,J=28.4,4.9Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.95,155.02,151.49,149.23,144.80,141.58,133.04,130.32,128.51,107.59,62.02,52.74,52.53,44.75,42.21,41.86,33.55,29.80.。
实施例30 R2=Propargyl,化合物II-8的合成
如式所示,II-8的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp152.7~153.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),4.71(s,2H),3.87(s,3H),3.51(m,J=50.4,5.0Hz,4H),3.33(d,J=10.3Hz,4H),3.19(t,J=2.4Hz,1H),2.41(t,J=5.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.76,154.10,150.76,148.37,143.11,106.51,78.91,75.98,51.23,50.72,45.91,43.87,41.68,41.34,33.12,29.34.。
实施例31 R2=N-morpholinopropyl,化合物II-9的合成
如式所示,II-9的合成过程与实施例23的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:275.7~276.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),8.01(t,J=5.6Hz,1H),4.41(s,2H),3.87(s,3H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),3.41(s,3H),3.07(m,J=6.6Hz,2H),2.39–2.21(m,6H),1.55(p,J=7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.64,154.17,150.82,148.40,142.99,106.62,66.15,55.65,53.26,42.81,36.91,33.11,29.35,25.93.。
实施例32 R2=N-morpholine formyl,化合物II-10的合成
如式所示,其制备过程为:于反应瓶中加入II-d(150mg,0.49mmol)及二氯甲烷5mL,搅拌均匀后加入三乙胺(74.33mg,0.734mmol),并于冰浴条件下缓慢加入吗啉碳酰氯,加入完成后转至室温下搅拌两小时,反应完全后,加入50mL二氯甲烷,水洗两次后,饱和食盐水洗涤一次,加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱(二氯甲烷:甲醇=20:1),即得到II-10,得到白色固体,产率48.9%。Mp:241.2~242.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.54(s,1H),4.86(s,2H),3.97(s,3H),3.74–3.59(m,8H),3.58(s,3H),3.49–3.22(m,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ165.43,163.47,154.94,151.44,149.23,141.70,107.53,66.56,47.21,46.90,46.13,44.54,41.90,41.84,33.55,29.80.。
实施例33 R2=P-nitrobenzoyl,化合物II-11的合成
如式所示,II-11的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:154.3~156.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=8.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),4.75(d,J=24.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.65(d,J=39.0Hz,4H),3.42(s,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.31,165.29,154.08,150.76,148.39,147.84,143.15,141.94,128.36,123.73,106.50,41.69,33.12,29.35.。
实施例34 R2=P-methylbenzenesulfonyl,化合物II-12的合成
如式所示,II-12的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:233.1~234.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.63(d,J=7.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),4.77(s,2H),3.94(s,3H),3.68(d,J=26.0Hz,4H),3.55(s,3H),3.06(d,J=34.2Hz,4H),2.47(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.97,154.87,144.26,141.71,132.21,129.94,127.73,107.52,45.95,41.71,33.53,29.78,21.53.。
实施例35 R2=Acryloyl,化合物II-13的合成
如式所示,II-13的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:189.7~190.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.54(s,1H),6.57(dd,J=16.8,10.5Hz,1H),6.34(dd,J=16.8,1.8Hz,1H),5.76(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),4.87(s,2H),3.97(s,3H),3.85–3.61(m,8H),3.58(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ165.58,154.93,151.44,149.27,141.72,128.72,126.99,107.55,41.81,33.56,29.81.。
实施例36 R2=Acetyl,化合物II-14的合成
如式所示,II-14的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:178.3~179.2℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.55(s,1H),4.86(s,2H),3.97(s,3H),3.78–3.60(m,6H),3.58(s,3H),3.57–3.46(m,2H),2.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ169.23,165.58,154.89,151.41,149.22,141.76,107.50,45.84,44.55,42.06,41.81,41.04,33.54,29.79,21.30.。
实施例37 R2=N,N-dimethylsulfonyl,化合物II-16的合成
如式所示,II-16的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:195.6~198.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),4.74(s,2H),3.88(s,3H),3.65(t,J=5.0Hz,2H),3.51(d,J=5.0Hz,2H),3.19(dt,J=39.3,4.9Hz,4H),2.80(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.20,154.08,150.76,148.40,143.16,106.51,46.19,45.81,43.91,41.65,41.23,33.13,29.37.。
实施例38 R2=Cinnamoyl,化合物II-17的合成
如式所示,II-17的合成过程与实施例32的合成采取同样的合成方法,产品呈黄色固体。Mp:130.4~131.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=3.8Hz,1H),7.73(d,J=6.4Hz,2H),7.53(dd,J=15.4,3.9Hz,1H),7.42(m,J=7.4,3.5Hz,3H),7.29(d,J=15.7Hz,1H),4.77(s,2H),3.88(s,3H),3.86–3.40(m,11H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.27,164.63,154.10,150.77,148.39,143.12,141.75,135.04,129.54,128.69,128.00,118.04,106.52,54.86,41.73,33.11,29.35.。
实施例39
化合物III-b的制备
将50mL DMF加入反应瓶中,后加入可可碱(3g,16.65mmol),搅拌均匀后,分批加入质量百分比60%含量的氢化钠(1g,24.98mmol),待氢化钠加入完成后于80℃下加热搅拌半小时,后冷却至50℃左右,继而加入溶于5mL DMF中的溴乙酰叔丁酯(6.5g,33.30mmol)至反应体系,反应加热搅拌12h,反应完全后加入30mL水于真空泵下蒸去DMF,冷却至室温,加入100mL二氯甲烷,使用水、饱和食盐水洗涤,蒸干后过层析柱(二氯甲烷:甲醇=20:1),即得到白色固体III-b,产物呈白色固体,产率65%。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.54(s,1H),4.66(s,2H),3.98(s,3H),3.58(s,3H),1.49(s,9H).。
化合物III-c的制备
将上步得到III-b(3g,10.19mmol)溶解于二氯甲烷15mL中,冰浴条件下加入15mL的三氟乙酸,反应时间4h,反应完成后于真空泵下蒸干,加入20mL乙醚,搅拌过夜,后抽滤、干燥后产物呈白色粉末状,即得到III-c,产率为93%。Mp:256.2~257.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),4.51(s,2H),3.88(s,3H),3.43(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.49,153.87,150.66,148.46,143.30,106.43,41.67,33.16,29.39.。
实施例40 R2=methyl,化合物II-18的合成
如式所示,其制备过程为:反应瓶中加入III-c(200mg,0.84mmol),溶剂为二氯甲烷5mL,搅拌均匀后加入N,N-二异丙基乙胺(162.78mg,1.26mmol),于冰浴条件下加入缩合剂1-丙基环磷酸酐(47.3mg,1.09mmol),搅拌15min后,加入甲基哌嗪(109.33mg,1.09mmol),待加入完成后转为室温条件下反应,反应完全后,加入二氯甲烷,水洗两次后,饱和食盐水洗涤一次,加入无水硫酸镁后,蒸干后过层析柱(二氯甲烷:甲醇=20:1)即得到)III-12。Mp:191.2~192.5℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.53(s,1H),4.85(s,2H),3.97(s,3H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.60(d,J=4.6Hz,2H),3.58(s,3H),2.51(t,J=5.1Hz,2H),2.43(t,J=5.2Hz,2H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.94,155.00,151.48,149.21,141.59,107.57,77.36,77.04,76.72,54.76,54.46,45.99,44.62,42.07,41.85,33.54,29.79,29.67.。
实施例41 R2=N-methylpiperazinylanilino,III-1化合物的合成
如式所示,III-1的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈黄色固体。Mp:253.2~254.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.06(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.62(s,2H),3.89(s,3H),3.44(s,3H),3.06(t,J=4.9Hz,4H),2.44(t,J=4.9Hz,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.93,150.88,148.45,147.18,143.14,130.69,120.11,115.61,54.58,48.44,45.68,33.15,29.39.。
实施例42 R3=Cyclohexylamino group,III-2化合物的合成
如式所示,III-2的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:263.5~265.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),4.42(s,2H),3.88(s,3H),3.60–3.47(m,1H),3.41(s,3H),1.82–1.02(m,11H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.61,154.17,150.82,148.34,142.99,106.56,47.66,42.66,33.11,32.41,29.33,25.17,24.48.。
实施例43 R3=Piperidinyl,III-3化合物的合成
如式I所示,III-3的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:216.8~218.4℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.52(s,1H),4.84(s,2H),3.96(s,3H),3.54(d,J=35.4Hz,7H),1.58(q,J=5.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.68,155.06,151.52,149.16,141.56,107.57,45.84,43.33,41.95,33.51,29.76,26.21,25.34,24.43.。
实施例44 R3=4,4-difluoropiperidinyl,III-4化合物的合成
如式I所示,III-4的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:182.1~183.5℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.53(s,1H),4.87(s,2H),3.97(s,3H),3.71(m,J=31.5,5.9Hz,4H),3.58(s,3H),2.12(s,2H),2.00(m,J=17.3,12.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ165.21,154.93,151.44,149.26,141.69,121.33,107.54,77.35,77.23,77.03,76.71,41.67,39.32,33.56,29.81。
实施例45 R3=Morpholinyl,III-5化合物的合成
如式所示,III-5的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:216.7~217.5℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.46(s,1H),4.77(s,2H),3.90(s,3H),3.73–3.55(m,8H),3.51(d,J=3.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ165.32,154.98,151.46,149.25,141.65,107.57,66.75,66.33,45.20,42.42,41.74,33.55,29.80.。
实施例46 R3=Thiomorpholinyl,III-6化合物的合成
如式I所示,III-6的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:199.3~200.5℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.53(s,1H),4.83(s,2H),3.97(s,3H),3.86(m,J=22.7,5.0Hz,4H),3.58(s,3H),2.70(m,J=42.4,5.0Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ165.13,154.96,151.45,149.22,141.65,107.55,47.71,44.98,41.95,33.56,29.81,27.70,27.24.。
实施例47 R3=4-piperidinylpiperidine,III-7化合物的合成
如式所示,III-7的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈白色固体。Mp:206.1~207.3℃。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.53(s,1H),4.84(s,2H),4.66(d,J=13.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.58(s,3H),3.17(t,J=12.8Hz,1H),2.98–2.54(m,6H),2.01(dd,J=63.3,12.5Hz,2H),1.53(s,8H),1.25(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d6)δ164.90,154.98,151.47,149.21,141.63,107.56,62.76,49.92,44.14,41.82,33.53,29.77,27.73,26.42,25.08,23.87.。
实施例48 R3=Phenylpiperazinyl,III-8化合物的合成
如式所示,III-8的合成过程与实施例40的合成采取同样的合成方法,产品呈黄色固体。Mp:222.1~223.3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.25(t,J=7.7Hz,2H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),6.83(t,J=7.3Hz,1H),4.78(s,2H),3.66(dt,J=55.7,5.1Hz,4H),3.43(s,3H),3.17m,J=40.0,5.0Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.99,154.12,150.78,150.74,148.38,143.14,
128.97,119.41,115.93,106.52,48.69,48.28,43.95,41.70,41.41,33.14,29.51,29.36.。
应用例1本发明化合物LSD1抑制活性的测定
1.实验方法:
样品为所合成的以上化合物、纯化而得;
样品储备液:称取1-2mg样品于1.5mL EP管中,用DMSO配制成浓度为20mM的溶液,4℃保存,实验过程中,所需浓度用DMSO稀释。将待测样品和LSDl蛋白在室温孵育后,加入LSDl底物H3K4me2并孵育反应,之后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化酶HRP室温孵育,在酶标仪上设定激发光530nm,发射光590nm检测荧光数值:
对本发明系列化合物进行LSD1抑制活性测定,优选化合物在10μM浓度下的抑制率及对应的IC50值,如下表所示,其中化合物I-15,I-18及I-d对LSD1抑制活性较好,分别为8.98,8.89及6.45μM,其可作为先导化合物进行新型高效高选择性的LSD1抑制剂设计。
Claims (6)
1.黄嘌呤类LSD1抑制剂,其特征在于,其结构如通式I、通式II或通式III:
其中R1选自烯丙基、炔丙基、邻溴苄基、对异丙基苄基、对三氟甲基苄基、3,4-二氯苄基、对甲氧基苄基、对氟苄基、2-吡啶基、对氯苄基、苄基、邻甲基苄基、间氟苄基、异丙基、对叔丁基苄基、间甲基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄、N-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基或N-(4-硝基-2-氯苯胺)-2-氧代乙基;
R2选自苄基、4-吗啉甲酰基、苯基、肉桂酰基、异丙基、4-硝基苯甲酰基、环丙基、对甲基苯磺酰基、苯丙基、丙基、甲基、乙基、对氯苄基、丙烯酰基、乙酰基、炔丙基、叔丁氧酰基、4-吗啉丙基、N,N-二甲基磺酰基或哌嗪基;
R3选自环己胺基、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪基)苯胺基、4,4-二氟哌啶基、巯基吗啉基、4-哌啶基哌啶基或哌啶基。
2.根据权利要求1所述的黄嘌呤类LSD1抑制剂,其特征在于,选如下化合物:
3.根据权利要求1或2所述的黄嘌呤类LSD1抑制剂,其特征在于,将其做为活性成分用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂药物。
4.制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)I-d的制备方法:
有机溶剂中,碱性条件下,在化合物I-a中逐滴加入液溴,反应完全后抽滤,干燥后即得到I-b,I-b在过量的丙胺条件下发生胺的取代反应得到I-c;I-c与乙基原磺酸钾发生成环的反应,反应完全后,冷却调节pH后固体析出,抽滤、干燥后得到I-d;
所使用的碱为以下中一种:碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾;所使用的有机溶剂为以下中的一种:二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或乙醚;
(2)I-(1~20)的制备方法:
有机溶剂中,I-d在碱性条件下与相应的卤代烃发生亲核取代反应,反应完全后经萃取、水洗、干燥,过层析柱得到I-(1~20);
所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺,所述有机溶剂为乙醇、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺;反应选温度为50~80℃;
5.制备如权利要求1所述的通式II化合物的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
II-(1-9)化合物取代基为如下其中之一:
II-(10-17)化合物取代基为如下其中之一:
(1)II-d的制备方法
有机溶剂中,化合物II-a在碱性条件下,以4-二甲氨基吡啶为催化剂,与氯乙酰氯发生取代反应,反应完全后,经洗涤、干燥后得到II-b;碱性条件下,可可碱与II-b发生取代反应,反应完全后萃取、洗涤、干燥,过层析柱后得到化合物II-c;II-c在过量的三氟乙酸中发生水解反应,反应完成后于真空泵下蒸干,经抽滤、干燥得到II-d的盐;所使用的碱为三乙胺、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾;所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯;
(2)II-(1~9)的制备方法
有机溶剂中,II-d和对应的卤代烃在碱性条件下发生取代反应,反应完成后蒸干,经洗涤,过层析柱得到II-(1-9);
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺;
(3)II-(10~17)的制备方法
有机溶剂中,碱性条件下,II-d和对应的酰氯于冰浴条件下进行反应,待酰氯滴加完成后转至室温,反应完全后,经洗涤,过层析柱得到II-(10~17);
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾,有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺。
6.制备如权利要求1所述的通式II化合物或通式III化合物的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
II-(18-19)化合物取代基为:
(1)III-b的制备方法
有机溶剂中,在碱性条件下,可可碱与溴乙酰叔丁酯发生取代,反应完全后冷却至室温,经洗涤,干燥,过层析柱得到白色固体III-b;III-b在过量的三氟乙酸环境下发生水解反应得到III-c;
所述的碱选碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或三乙胺;有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈;
(2)II-(18~19)或III的制备方法
有机溶剂中,冰浴中,III-c在碱性下与缩合剂作用后,加入对应的胺,转为室温条件下反应,反应完全后,经洗涤,干燥,过层析柱得到II-(18~19)或化合物III;
所述碱为碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺;有机溶剂为二氯甲烷,N,N-二甲基甲酰胺。
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