CN103502240B

CN103502240B - 吡咯衍生物

Info

Publication number: CN103502240B
Application number: CN201280013162.8A
Authority: CN
Inventors: 小野直哉; 黑田翔; 黑田翔一; 白崎仁久; 高山哲男; 关口喜功; 牛山文仁; 冈裕辅
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-03-15
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2032-03-15
Also published as: ZA201307179B; SI2687524T1; US20130345419A1; RU2013145886A; MX345264B; RS54377B1; SG193461A1; KR20140014171A; RU2573634C2; ME02299B; US9181229B2; HK1189580A1; CA2829746C; MX2013010570A; DK2687524T3; TWI534142B; SMT201500319B; PT2687524E; ES2549559T3; CN103502240A

Abstract

提供与FKBP12结合的新型化合物或其医药上可接受的盐、以及含有该化合物或其医药上可接受的盐的对脱毛症的预防或治疗有用的新的治疗药物。具体而言，提供（式（1）所示的化合物或其医药上可接受的盐，[其中，式（1）中R₁表示下式（2）或式（3）中任一种。]。

Description

吡咯衍生物

技术领域

本发明涉及与FKBP12键合的新型化合物或其医药上可接受的盐，以及含有其作为有效成分的脱毛症的预防或治疗剂。

背景技术

脱毛症中存在男性型脱毛症、老年性脱毛症、圆形脱毛症、闭经后女性的脱毛症等各种类型。其大多不关系到生死，但大多因其外表上的问题而伴有精神上的痛苦，脱毛症的优异的预防或治疗剂被期待。

毛发经过生长期、退行期、及休止期的阶段生长变化（毛发周期）。该毛发周期通常1个周期需要2～7年的时间，若发生任何异常而使该时间缩短，则毛发不能充分生长而生长停止。其结果出现伴随脱毛数的增加毛发的密度减少、每1根毛发的粗度降低。作为破坏该毛发周期的规律的因子，可列举睾酮、二氢睾酮等男性激素、放射线、抗癌剂等药剂、年龄增大、和压力等。

进行了使用以开发脱毛症的治疗药为目的的多种多样的化合物的研究，例如，报告有在多种动物模型中发现免疫抑制剂FK506（他克莫司）有生发促进效果（参照专利文献1和非专利文献1）。其作用不仅在被认为为自身免疫疾病的圆形脱毛症的模型中（参照非专利文献2和3），在使用正常小鼠、药剂性脱毛症模型的生发试验中也已确认（参照非专利文献4和5）。但是，由于其免疫抑制作用，FK506的副作用的危险高，期待无免疫抑制作用、更安全的化合物作为脱毛症的治疗剂。

近年来，出现了没有免疫抑制作用、与抑免蛋白FKBP12（键合FK506的分子量12kDa的蛋白质）键合的多种化合物（参照专利文献2～10）。已公开其中一部分的衍生物显示生发促进作用（参照专利文献11和12）。但是，关于其它衍生物没有关于生发促进作用的报告，与抑免蛋白FKBP12的键合活性和生发促进活性的关联不清楚的内容多。而且，上述与FKBP12键合的化合物中没有公开与本发明相同的吡咯结构。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本专利2925285号公报

专利文献2 : WO1996／040633国际公开公报

专利文献3 : WO1992／019593国际公开公报

专利文献4 : WO2000／027811国际公开公报

专利文献5 : WO1999／062511国际公开公报

专利文献6 : WO1999／045006国际公开公报

专利文献7 : WO2000／005231国际公开公报

专利文献8 : WO2001／042245国际公开公报

专利文献9 : 日本特开2004－123556号公报

专利文献10 : 日本特开2004－123557号公报

专利文献11 : WO98／55090国际公开公报

专利文献12 : WO2008／075735国际公开公报。

非专利文献

非专利文献1 : Yamamoto等，“J.Invest.Dermatol.”,102,160－164,1994

非专利文献2 : Freyschmidt－Paul等，“Eur.J.Dermatol.”,11,405－409,2001

非专利文献3 : McElwee等，“Br.J.Dermatol.”,137,491－497,1997

非专利文献4 : Jiang等，“J.Invest.Dermatol.”,104,523－525,1995

非专利文献5 : Maurer等，“Am.J.Pathol.”,150,1433－1441,1997。

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的课题发现与FKBP12键合的新型化合物或其医药上可接受的盐，提供对脱毛症的预防或治疗有用的新型治疗药。

解决问题的手段

本发明人等发现下述式（1）所示的化合物或其医药上可接受的盐来解决上述课题，从而完成了本发明。

即，本发明为：

（I）式（1）所示的化合物或其医药上可接受的盐，

[化学式1]

[其中，在式（1）中

R₁表示下式（2）或式（3）中的任一种，

[化学式2]

环A表示下式（4）中任一环，

[化学式3]

X表示－（CH₂）_m－X₁－（CH₂）_n－，

X₁表示连接键、－O－、－NR^aC（＝O）－、－C（＝O）NR^b－、－NR^cS（＝O）₂－或－S（＝O）₂NR^d－，

R^a、R^b、R^c和R^d相同或不同，分别表示氢原子或C_1-6烷基，

m和n相同或不同，分别表示0～3的整数，

R₂表示芳基、杂芳基（该芳基或杂芳基可以被选自卤素原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基（该C_1-6烷基或C_1-6烷氧基也可以被选自卤素原子和羟基的1～3个取代基取代）的1～3个取代基取代）、1,3－苯并二氧戊环基、吲哚基、吗啉基、羟基、C_1-6烷基（该C_1-6烷基也可以被1～2个羟基取代）、氨基、单－C_1-6烷基氨基、二－C_1-6烷基氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰氧基、吡啶酮基或嘧啶酮基。]；

（I’）

根据（I）所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R₂表示芳基、杂芳基（该芳基或杂芳基可以被选自C_1-6烷基和C_1-6烷氧基（该C_1-6烷基或C_1-6烷氧基也可以被选自卤素原子和羟基的1～3个取代基取代）的1～3个取代基取代）、1,3－苯并二氧戊环基、吲哚基、吗啉基、羟基、C_1-6烷基（该C_1-6烷基也可以被1～2个羟基取代）、氨基、单－C_1-6烷基氨基、二－C_1-6烷基氨基、C_1-6烷氧基、或C_1-6烷基磺酰氧基；

（II）

根据（I）或（I’）所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，X为连接键、－CH₂O－、－CH₂－、－（CH₂）₂－、－（CH₂）₃－、－O－、－CH₂－NHC（＝O）－、－CH₂－NHC（＝O）－CH₂－或－CH₂－NHS（＝O）₂－；

（III）

根据（I）或（I’）所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，X为－CH₂O－或－CH₂－；

（IV）

根据（I）～（III）和（I’）任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R₁为式（2）；

（V）

根据（I）～（IV）和（I’）任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，环A为下式（5）中任一环，

[化学式4]

；

（VI）

根据（I）～（V）和（I’）任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R₂为苯基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基（该苯基、吡啶基或嘧啶基也可以被1～3个卤素原子或甲氧基取代）、吡啶酮基或嘧啶酮基；

（VII）

根据（VI）所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R₂为苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基也可以被1～3个甲氧基取代）；

（VIII）

根据（I）所述的化合物或其医药上可接受的盐，其为（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-N-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）异噁唑-5-基）甲基）苯甲酰胺、

（S）-N-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）异噁唑-5-基）甲基）苯磺酰胺、

（S）-1-（2-（5-（（二甲基氨基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-3-（1-（（环己基甲基）磺酰基）吡咯烷-2-基）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（苯氧基甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-N-（（5-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）苯甲酰胺、

（S）-1-（2-（5-（（二甲基氨基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮）、

（S）-1-（2-（3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-5-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-4H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噁唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噻唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（苯氧基甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（嘧啶-5-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）异噁唑-5-基）甲基）嘧啶-4（1H）-酮、

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（嘧啶-4-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮、

（S）-2,2-二氟-1-（2-（5-（（3-氟苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮、或

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）异噁唑-5-基）甲基）吡啶-4（1H）-酮；

（IX）

医药，其含有（I）～（VIII）和（I’）中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分；或

（X）

脱毛症的预防或治疗剂，其将（I）～（VIII）和（I’）中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分。

发明效果

本发明化合物及其医药上可接受的盐与FKBP12键合来抑制FKBP12的肽基脯氨酰异构酶（旋转异构酶）活性。而且，本发明的化合物及其医药上可接受的盐显示出优异的溶解性、作为外用剂使用时显示出优选的外形（プロファイル）。而且，本发明的化合物及其医药上可接受的盐显示出优异的生发促进作用。

本发明的化合物及其医药上可接受的盐不显著抑制钙依赖蛋白磷酸酶（プロテインホスファターゼカルシニューリン），因此不具有任何重大的免疫抑制活性。因此，可期待含有本发明的化合物及其医药上可接受的盐的制剂作为脱毛症的预防或治疗剂在安全性方面优异。

附图说明

[图1] 显示在去毛小鼠模型中化合物1的生发促进效果。

[图2] 显示在去毛小鼠模型中化合物40的生发促进效果。

[图3] 显示在去毛小鼠模型中化合物40、52、59、61、63和64的生长期诱导促进效果。

具体实施方式

本说明书的用语的定义如下所示。

“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“C_1-6烷基”指直链状或支链状的碳原子数为1-6个的烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，2－二甲基丙基等。

“C_1-6烷氧基”指直链状或支链状的碳原子数1-6个的烷氧基，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1，2－二甲基丙氧基等。

“芳基”指碳原子数6-18个所构成的单环-4环式的芳香族碳环式基团，可列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基、并四苯基、芘基等。

“杂芳基”指单环式或稠环式芳香族杂环基团，可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1,2,4 - 三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、苯并呋咱基、噻吩并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并噻吩基、咪唑并噻唑基等。

“单C_1-6烷基氨基”指1个上述C_1-6烷基所取代的氨基，可列举例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、1，2－二甲基丙基氨基等。

“二C_1-6烷基氨基”指各自独立的2个上述C_1-6烷基所取代的氨基，可列举例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、二仲丁基氨基、二异戊基氨基、二新戊基氨基、二叔戊基氨基、二－1，2－二甲基丙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、异丁基异丙基氨基等。

“C_1-6烷基磺酰氧基”指上述C_1-6烷基所取代的磺酰氧基，可列举例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、2－甲基－正丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基和正己基磺酰氧基等。

本发明的化合物中，

优选X为连接键、－CH₂O－、－CH₂－、－（CH₂）₂－、－（CH₂）₃－、－O－、－CH₂－NHC（＝O）－、－CH₂－NHC（＝O）－CH₂－或－CH₂－NHS（＝O）₂－。

进一步优选X为－CH₂O－。

进一步优选R₁为式（2），

环A表示下式（5）中任一环、

[化学式5]

R₂为苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基可以被1～3个甲氧基取代。）。

“脱毛症”指毛发的一部分或全部脱落、消失的状态、或着变为细、短的毛发的状态。脱毛症没有特别限定，有男性型脱毛症、脂溢性脱毛症、老年性脱毛症、圆形脱毛症、制癌剂的给药等为原因的药物脱毛症、瘢痕性脱毛症、生产后引起的产后脱毛症。脱毛症多以毛发周期的破坏为起因，由细胞增殖的停止等而引起的生长期时间缩短成为其诱因。

而且“毛发周期”指毛发的生长周期，是由（1）生长期（毛囊细胞反复分裂、毛发活跃地生长的时期，头发持续2～6年）、（2）退行期（毛发的生长变弱、毛囊萎缩的时期，头发持续1～2周）、以及（3）休止期（毛囊完全退缩、休止的时期，头发持续3～4个月）这3个时期形成的周期。通常，百分之80-90的毛发处于生长期，小于1％为退行期，剩余处于休止期。脱毛症中毛发周期发现异常，特别是在男性型脱毛症中，生长期的时间缩短，毛发生长为粗的硬毛前转移至退行期／休止期，因此产生休止期毛发比率的增加和由硬毛至细的软毛的变化。

本发明的“脱毛症的预防或治疗剂”中可以具有（1）休止期至生长期的诱导（生发诱导）；（2）毛发生长的促进；（3）生长期的延长；（4）脱毛的抑制、延迟、或减少中的任一种，期待具有多种作用。

“医药上可接受的盐”指药剂学上能够接受的盐。其可列举例如与乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基丁二酸、丙二酸、乳糖酸、葡糖酸、葡庚糖酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2 - 羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸（甲苯磺酸）、月桂基硫酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、烟酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一烷酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物等酸的盐；锂盐、钠盐、钾盐和钙盐等与无机碱的盐；与吗啉和哌啶等有机胺以及氨基酸的盐。

本发明化合物及其医药上可接受的盐也能以各种溶剂化物的形式存在。而且，从作为医药的适用性方面出发，也可作为水合物。

本发明化合物（1）或医药上可接受的盐可以以其本身或与医药上可接受的载体一起根据本身公知的手段进行制剂化。作为医药上可接受的载体，可列举作为制剂原料常用的各种有机或无机载体物质，例如固体制剂中的赋形剂（例如乳糖、蔗糖（白糖）、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等）；润滑剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等）；粘合剂（例如结晶纤维素、蔗糖（白糖）、D－甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等）；崩解剂（例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素等）；或液状制剂中的溶剂（例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等）；溶解辅助剂（例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等）、悬浮化剂（例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；或例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等）、等张化剂（例如葡萄糖、D－山梨醇、氯化钠、甘油、D－甘露醇等）、缓冲剂（例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等）、无痛化剂（例如苯甲醇等）等。另外，制剂化时，根据需要也可以使用防腐剂（例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等）、抗氧化剂（例如亚硫酸盐、抗坏血酸等）、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。

本发明化合物或医药上可接受的盐可以经口或非经口地（例如、静脉、局部、直肠给药等）给药。其给药剂型为例如片剂（包括糖衣片、薄膜包衣片）、散剂、颗粒剂、粉剂、含片剂、胶囊剂（包括软胶囊）、液剂、注射剂（例如、皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等）、外用剂（例如、经鼻给药制剂、经皮制剂、软膏剂、霜剂等）、栓剂（例如、直肠栓剂、阴道栓剂等）、缓释制剂（例如缓释性微囊等）、丸剂、滴剂等，可以通过任一种常用的制剂技术（例如第15改正日本药局方记载的方法等）来制造。作为优选的剂型，从可在患部直接给药的观点、给药容易的观点、全身副作用发生的可能性降低的观点等出发，可列举外用剂。而且本发明化合物无免疫抑制作用，全身副作用的可能性低，因此也可利用作为口服剂。

上述这样制造的本发明的脱毛症的预防或治疗剂的给药量可给据患者的体重、年龄、性别等进行适宜增减。具体而言，作为外用剂使用时，可使用以0.0001％～20％的浓度含有本发明化合物的外用剂，1天给药1次～数次。此时对毛发的适用量为0．00001～4mg／cm²左右，优选0．01～1mg／cm²左右。

另外，作为口服剂使用时，本发明化合物成人每1天可为1～1000mg／kg，1天给药1次～数次。

进而本发明化合物也能与其他脱毛症预防剂或治疗剂的有效成分并用。作为能并用的药剂，可列举米诺地尔、非那雄胺，但不限定于它们。而且，也能与其他生发剂／护发剂、血管扩张剂、抗雄激素剂、环孢霉素衍生物、抗菌剂、抗炎症剂、甲状腺激素衍生物、前列腺素作用物质或拮抗物质、类视色素、三萜烯等药剂并用。本发明的化合物与其他脱毛症预防剂或治疗剂的有效成分可分别作为制剂使用，也可作为一种配合剂使用。

对本发明化合物的制造方法进行说明，但本发明化合物的制造方法不限定于它们。本发明化合物的制造所使用的原料化合物可根据公知方法或本身公知的方法容易地进行制造。制造方法A-E以环A的构筑为中心举例说明。关于有机残基－R₁的加成，在此显示的是在最后导入的方法，但也可在构筑环A前、或中间的阶段进行。而且，关于有机残基-X-R₂的加成、变换，也可以在适当任一阶段进行。在各步骤中，有反应性官能基团时，也可以进行适当保护、脱保护。

制造方法A

通式（1）所示的化合物中，环A为下式所示的化合物（Y₁表示氧原子、NMe、NH），可按照例如以下的方法制造。

[化学式6]

[化学式7]

（上式中，R₁、R₂、X与前述相同，P为氨基的保护基（例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等）、Y₁表示氧原子、NMe、NH，L表示羟基或离去基团（脱離基）（例如氯、溴、碘等））。

（1）步骤A－1

式（a-2）所示的化合物是通过使式（a-1）所示的化合物在通常进行的酰化反应下与甲氧基甲基胺进行反应而得到的。例如，利用亚硫酰氯、草酰氯等将式（a-1）所示的化合物的羧酸变换为对应的酸卤化物、或利用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等变换为对应的混合酸酐，在溶剂中或无溶剂下、根据需要在碱的存在下，与甲氧基甲基胺反应，由此得到。而且，通过利用二环己基碳二亚胺、1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳二亚胺等缩合剂使式（a-1）所示的化合物和甲氧基甲基胺反应也可得到。作为溶剂，可以使用二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂，四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂、N、N－二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂或其混合溶剂。作为碱，可以使用吡啶、三乙基胺等有机碱，或氢氧化钠、碳酸氢钠等无机碱。

（2）步骤A－2

式（a-4）所示的化合物可通过下述方法得到：通过使式（a-3）所示的化合物在溶剂中与MeLi、n-BuLi、EtMgBr等有机金属试剂反应而生成的乙炔、与式（a-2）所示的化合物反应。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，己烷、戊烷等脂肪族烃溶剂或其混合溶剂。

（3）步骤A－3

式（a-6）所示的化合物通过使式（a-4）所示的化合物在溶剂中或无溶剂下、根据需要在酸或碱的存在下与式（a-5）所示的化合物或其盐反应而得到的。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，N、N－二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂或其混合溶剂。作为酸，可使用盐酸、硫酸等无机酸或乙酸，对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以使用吡啶、三乙基胺等有机碱，或AcONa、NaOMe、Na₂SO₄、K₂CO₃等无机碱。

（4）步骤A－4

式（a-7）所示的化合物通过对式（a-6）所示的化合物的氨基的保护基进行脱保护而得到的。脱保护的方法有在该保护基为叔丁氧基羰基时，与三氟乙酸、盐酸等酸反应的方法；该保护基为苄氧基羰基时，在钯－碳、氧化铂等催化剂存在下，进行加氢反应的方法或与HBr-AcOH等酸反应的方法。对其它保护基进行脱保护时，可进行用于对该保护基进行脱保护的通常进行的方法。

（5）步骤A－5

式（a-9）所示的化合物通过下述方法得到：按照与步骤A－1所述的方法相同的方法使式（a-8）所示的化合物（L为OH基时）得到酸卤化物并与式（a-7）所示的化合物反应、或者通过在缩合剂的存在下与式（a-7）所示的化合物反应而得到。而且，式（a-9）所示的化合物也可以通过式（a-8）所示的化合物（L为离去基团时）与式（a-7）所示的化合物在溶剂中、根据需要在碱的存在下反应而得到。

制造方法B

通式（1）所示的化合物中，环A为下式所示的化合物可按照例如以下的方法制造。

[化学式8]

[化学式9]

（上式中，R₁、R₂、X与前述相同，P表示氨基的保护基（例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等），L表示羟基或离去基团（例如氯、溴、碘等））。

（1）步骤B－1

式（b-2）所示的化合物是通过ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）1990年　第33卷　3190页记载的方法或以其为基准的方法，使式（b-1）所示的化合物在二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂中与CBr₄、PPh₃反应而得到的。

（2）步骤B－2

式（b-3）所示的化合物是通过使式（b-2）所示的化合物在溶剂中与碱反应而得到的。作为碱，可使用MeLi、n-BuLi、sec-BuLi、LiN（i-Pr）₂等。作为溶剂，可使用四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，己烷、戊烷等脂肪族烃溶剂或其混合溶剂。

（3）步骤B－3

式（b-5）所示的化合物可以通过使式（b-3）所示的化合物在溶剂中与MeLi、n-BuLi、EtMgBr等有机金属试剂反应而生成的乙炔、与式（b-4）所示的化合物反应而得到。作为溶剂，可使用四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，己烷、戊烷等脂肪族烃溶剂或其混合溶剂。而且，式（b-5）所示的化合物也可以通过使按照步骤B－2所示的反应在反应体系中生成的与式（b-3）所示的化合物对应的乙炔、与式（b-4）所示的化合物反应而得到。

（4）步骤B－4

式（b-6）所示的化合物可通过使式（b-5）所示的化合物在溶剂中或无溶剂下、根据需要在酸或碱的存在下与羟基胺或其盐反应而得到。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，N、N－二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂、水或其混合溶剂。作为酸，可使用盐酸、硫酸等无机酸或乙酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以使用吡啶、三乙基胺等有机碱，或AcONa、NaOMe、Na₂SO₄、K₂CO₃等无机碱。

（5）步骤B－5

式（b-7）所示的化合物通过式（b-6）所示的化合物按照与步骤A－4相同的方法而得到。

（6）步骤B－5

式（b-8）所示的化合物通过式（b-7）所示的化合物按照与步骤A－5相同的方法而得到。

制造方法C

通式（1）所示化合物中，环A为下式所示的化合物（Y₂表示氧原子、硫原子）可按照例如以下方法制造。

[化学式10]

[化学式11]

（上式中，R₁、R₂、X与前述相同，P表示氨基的保护基（例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等），Y₂表示氧原子、硫原子，L表示羟基或离去基团（例如氯、溴、碘等））。

（1）步骤C－1

式（c-1）所示的化合物是通过由式（a-1）所示的化合物和肼进行步骤A－1所述的通常进行的酰化反应而得到的。

（2）步骤C－2

式（c-3）所示的化合物是通过由式（c-1）和式（c-2）所示的化合物进行步骤A－1所述的通常进行的酰化反应而得到的。

（3）步骤C－3

式（c-4）所示的化合物中，Y₂为氧原子的化合物是通过使式（c-3）所示的化合物在溶剂中进行使用了伯吉斯（バージェス）试剂、或CBr₄、PPh₃、咪唑等的脱水环化反应而得到的。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂。

式（c-4）所示的化合物中，Y₂为硫原子的化合物是通过使式（c-3）所示的化合物在溶剂中与劳森（ローソン）试剂等反应而得到的。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂。

（4）步骤C－4

式（C-5）所示的化合物通过式（C-4）所示的化合物按照与步骤A－4相同的方法而得到。

（5）步骤C－5

式（C-6）所示的化合物通过式（C-5）所示的化合物按照与步骤A－5相同的方法而得到。

制造方法D

通式（1）所示的化合物中，环A为下式所示的化合物（Y₃表示氢原子或Me基）可按照例如以下方法制造。

[化学式12]

[化学式13]

（上式中，R₁、R₂、X与前述相同，P表示氨基的保护基（例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等），Y₃表示氢原子和Me基，L表示羟基或离去基团（例如氯、溴、碘等））。

（1）步骤D－1

式（d-2）所示的化合物是通过由式（a-1）按照步骤A－1所述的通常进行的酰化反应与式（d-1）所示的肼化合物反应、或者与式（d-1）所示的肼化合物相对应的保护肼体反应，接着进行脱保护而得到的。

（2）步骤D－2

式（d-4）所示的化合物是通过由式（d-2）和式（d-3）所示的氰化合物在溶剂中根据需要在酸或碱存在下进行加热而得到的。作为溶剂，可使用甲醇、丁醇等醇类，二噁烷、二苯基醚等醚系溶剂。作为酸，可使用乙酸等有机酸。作为碱，可使用NaOMe、K₂CO₃等无机碱。反应温度为溶剂回流温度至220℃，在常压下、加压下、微波照射下等实施。

（3）步骤D－3

式（d-5）所示的化合物通过式（d-4）所示的化合物按照与步骤A－4相同的方法而得到。

（4）步骤D－4

式（d-6）所示的化合物通过式（d-5）所示的化合物按照与步骤A－5相同的方法而得到。

制造方法E

通式（1）所示的化合物中，环A为下式所示的化合物可按照例如以下方法制造。

[化学式14]

[化学式15]

（1）步骤E－1

式（e-2）所示的化合物是由式（a-1）按照步骤A－1所述的通常进行的酰化反应与式（e-1）所示的化合物反应而得到的。

（2）步骤E－2

式（e-3）所示的化合物是使式（e-2）所示的化合物在溶剂中、根据需要在酸或碱的存在下进行脱水反应而得到的。作为溶剂，可使用二噁烷等醚系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂。作为酸，可使用对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以使用吡啶、三乙基胺等有机碱、n-Bu₄NF等铵盐等。反应温度在室温至溶剂回流温度下实施。

（3）步骤E－3

式（e-4）所示的化合物通过式（e-3）所示的化合物按照与步骤A－4相同的方法而得到。

（4）步骤E－4

式（e-5）所示的化合物通过式（e-4）所示的化合物按照与步骤A－5相同的方法而得到。

制造方法F

通式（1）所示的化合物中，环A为下式所示的化合物（Y₄表示氧原子、硫原子）可按照例如以下方法制造。

[化学式16]

[化学式17]

（上式中，R₁、R₂、X与前述相同，P表示氨基的保护基（例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等），Y₄表示氧原子或硫原子，L表示羟基或离去基团（例如氯、溴、碘等））。

（1）步骤F－1

式（f-2）所示的化合物是由式（a-1）按照步骤A－1所述的通常进行的酰化反应与式（f-1）所示的化合物反应而得到的。

（2）步骤F－2

式（f-3）所示的化合物中，Y₄为氧原子的化合物是通过使式（f-2）所示的化合物在溶剂中进行使用了伯吉斯试剂、或CBr₄、PPh₃、咪唑等的脱水环化反应而得到的。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂。

式（f-3）所示的化合物中，Y₄为硫原子的化合物是通过使式（f-2）所示的化合物在溶剂中与劳森试剂等反应而得到的。作为溶剂，可使用二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂。

（3）步骤F－3

式（f-4）所示的化合物通过式（f-3）所示的化合物按照与步骤A－4相同的方法而得到。

（4）步骤F－4

式（f-5）所示的化合物通过式（f-4）所示的化合物按照与步骤A－5相同的方法而得到。

实施例

接着，根据实施例和试验例进一步详细地说明本发明。本发明化合物不限定于下述实施例记载的化合物。

没有特别记载的情况下，

硅胶色谱中的载体使用洞海化学工业株式会社社制M.S.GEL D-75-60-A、

NH型硅胶色谱中的载体使用富士シリシア化学株式会社制クロマトレックスNH－DM1020、

中性硅胶色谱中的载体使用关东化学株式会社制硅胶60N或バイオタージ社制KP-Sil 20μm硅胶。

NMR光谱表示质子NMR，使用四甲基硅烷作为内标，δ值表示ppm。

MS使用LCMS－2010EV（配置ESI／APCI 双源（dual））来测定。

反相制备型HPLC使用GILSON 制备型HPLC系统。用于制备的柱子、溶剂如下所示。

柱：Waters,SunFire Prep C18,OBD 5.0μm,30x50mm 柱

溶剂：CH₃CN（0.1%CF₃COOH）,H₂O（0.1%CF₃COOH）。

另外，实施例中的缩写号如下所述。

AcOEt：乙酸乙酯

APCI：大气压化学离子化

Boc：叔丁氧基羰基

Brine：饱和食盐水

DBU：二氮杂双环十一碳烯

DPPA：叠氮化磷酸二苯酯

Et₃N：三乙基胺

Et₂O：二乙基醚

ESI：电喷雾离子化

HOBt：1－羟基苯并三唑

MsCl：甲基磺酰氯

NMP：N－甲基－吡咯烷酮

Pd－C：钯碳

PPh₃：三苯基膦

PTLC：制备型薄层色谱法

THF：四氢呋喃

WSC：1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐

伯吉斯试剂：氨基甲酸甲酯－N－（三乙基磺酰铵）

劳森试剂：2，4－双（4－甲氧基苯基）－1，3，2，4－二硫二磷杂环丁烷－2，4－二硫化物

s：单重峰（シングレット）

br．s．：宽的单重峰（宽阔的单重峰）

d：双重峰

dd：双重双重峰

m：多重峰。

实施例1

[化学式18]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物1）

实施例1－（1）

[化学式19]

（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-3-（吡咯烷-2-基）异噁唑

在氩气氛下，向1,2-二甲氧基-4-（丙-2-炔-1-基氧基）苯（81.85g）的THF（1000mL）溶液中，在60℃～-70℃下用55分钟滴加n-BuLi（147mL、2.76N己烷溶液），在相同温度下搅拌30分钟后，滴加（S）-叔丁基 2-（甲氧基（甲基）氨基甲酰）吡咯烷-1-羧酸酯（100.00g）的THF（600mL）溶液，用2小时升温至室温，在25℃下搅拌30分钟。将反应溶液加入至饱和NH₄Cl水溶液（3L）、冰水（2L）、己烷（1L）和AcOEt（1L）中，分离有机层，依次用brine（5L）、水（2L）、brine（1L）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤，浓缩并将得到的褐色油状物（161.24g）溶解于EtOH（1000mL），添加羟基氨基盐酸盐（53.79g），加热回流13小时后，在室温下搅拌13小时。将反应混合物再次加热回流度6小时后，浓缩并向得到的褐色油状物中加入盐酸（1000mL、4.0NAcOEt溶液），在室温下搅拌64小时。向反应混合物中加入水（2L），分离有机层，在冰冷却下向水层中加入NaOH（230g），用CHCl₃（2L）抽提，干燥有机层（Na₂SO₄），过滤，浓缩并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（MeOH/CHCl₃）提纯，得到标记化合物（49.98g、褐色油状物）。

实施例1－（2）

[化学式20]

在室温下向2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酸（87.83g）和Et₃N（122mL）的THF（2000mL）溶液中加入氯甲酸乙酯（30.8mL），搅拌30分钟。在室温下用1小时向反应混合物中滴加实施例1－（1）中得到的化合物（89.00g）的THF（500mL）溶液后，在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，加入AcOEt（2L）和饱和NH₄Cl水溶液（2L），过滤不溶物后，得到分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液（2L）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩而得到的粗提纯物（165.0g）。按照相同的方法使用2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酸（34.64g）和（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-3-（吡咯烷-2-基）异噁唑（35.10g）并将得到的粗提纯物（60.10g）与前述粗提纯物合并，用硅胶色谱（AcOEt/己烷）和NH型硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯后再结晶（Et₂O/戊烷），得到标记化合物（134.30g、无色粉体）。

实施例2

[化学式21]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物40）

实施例2－（1）

[化学式22]

（S）-叔丁基 2-（（羟基亚胺）甲基）吡咯烷-1-羧酸酯

在0℃下向（S）-叔丁基 2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯（40.94g）的吡啶（411mL）溶液中加入羟基胺基1盐酸盐（28.56g），在室温下搅拌17小时。将反应混合物加入AcOEt（1.5L）和盐酸（2L、3.0N）的混合物中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液（1L）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（39.78g、无色固体）。

实施例2－（2）

[化学式23]

（S）-叔丁基 2-（5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-羧酸酯

在0℃下向实施例2－（1）中得到的化合物（8.57g）的DMF（60mL）溶液中少量加入NCS（5.341g），在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入3-（丙-2-炔-1-基氧基）吡啶（2.663g）的THF（5mL）溶液和Et₃N（5.6mL）的THF（15mL）溶液，在室温下搅拌14小时。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液（200mL）中，用AcOEt（200mL）抽提。将得到的有机层用brine（200mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（3.81g、淡黄色固体）。

实施例2－（3）

[化学式24]

（S）-5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）-3-（吡咯烷-2-基）异噁唑

向实施例2－（2）中得到的化合物（3.81g）的AcOEt（20mL）溶液中加入HCl（40mL、4.0N AcOEt溶液），在室温下搅拌40小时。浓缩反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液（200mL）和食盐，用CHCl₃（200mL×2）抽提。将得到的有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（2.614g、褐色油状物）。

实施例2－（4）

[化学式25]

在室温下向2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酸（3.192g）和Et₃N（4.44mL）的THF（100mL）溶液中加入氯甲酸乙酯（1.12mL），搅拌1小时。在室温下向反应混合物中滴加实施例2－（3）中得到的化合物（2.607g）的THF（50mL）溶液后，在室温下搅拌64小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液（200mL）并用AcOEt（200mL）抽提，将得到的有机层用brine（200mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用NH型硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，并将得到的化合物再结晶（Et₂O/戊烷），得到标记化合物（2.969g、无色粉体）。

实施例3

[化学式26]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（3,4,5-三甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物21）

实施例3－（1）

[化学式27]

（S）-叔丁基 2-（4-（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）丁-2-炔酰基）吡咯烷-1-羧酸酯

在氩气氛下，在-78℃下用10分钟向叔丁基二苯基（丙-2-炔-1-基氧基）硅烷（8.576g）的THF（200mL）溶液中滴加n-BuLi（10.3mL、2.64N己烷溶液），在相同温度下搅拌50分钟后，使用套管（カニュラー）将反应混合物滴加到（S）-叔丁基 2-（甲氧基（甲基）氨基甲酰）吡咯烷-1-羧酸酯（5.01g）的THF（200mL）溶液中，用1小时升温至室温。将反应溶液加入饱和NH₄Cl水溶液（500mL）中，用AcOEt抽提，将有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（5.36g、无色油状物）。

ESI/APCI 双源 514(M+Na)⁺

实施例3－（2）

[化学式28]

（S）-5-（（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）甲基）-3-（吡咯烷-2-基）异噁唑

向实施例3－（1）中得到的化合物（492mg）的EtOH（10mL）溶液中加入羟基胺基盐酸盐（139mg），加热回流17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液（50ml），将用AcOEt抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt～MeOH/CHCl₃）提纯，得到标记化合物（163mg、褐色油状物）。

ESI/APCI 双源 407(M+H)⁺

实施例3－（3）

[化学式29]

（S）-1-（2-（5-（（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮

代替实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例3－（2）中得到的化合物（150mg），进行与实施例1－（2）相同的操作，得到标记化合物（133mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 639(M+H)⁺

实施例3－（4）

[化学式30]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（羟基甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物18）

向实施例3－（3）中得到的化合物（1.784g）的THF（20mL）溶液中加入n-Bu₄NF（3.4mL、1.0M THF溶液），在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液，将用AcOEt抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（1.010g、无色固体）。

ESI/APCI 双源 426(M+Na)⁺

实施例3－（5）

[化学式31]

（S）-（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2- 基）异噁唑-5-基）甲基甲磺酸酯

在0℃下向实施例3－（4）中得到的化合物（45mg）和Et₃N（31μL）的AcOEt（3mL）溶液中加入MsCl（13μL），搅拌30分钟搅拌后，加入MsCl（13μL）并在0℃下搅拌30分钟后，加入Et₃N（31μL）并在0℃下搅拌2.5小时。将反应混合物加入水（50mL）中，将用AcOEt（50mL）抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（58mg、无色油状物）。

ESI/APCI 双源 501(M+Na)⁺

实施例3－（6）

[化学式32]

向实施例3－（5）中得到的化合物（20.8mg）和3,4,5-三甲氧基苯酚（16.0mg）的DMF（1.0mL）溶液中加入K₂CO₃（24.0mg），在室温下搅拌30分钟后，在50℃下搅拌2小时。将反应混合物加入水（20mL）中，将用AcOEt（20mL×2）抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用PTLC（NH型）提纯，得到标记化合物（20.5mg、无色非晶形）。

实施例4

[化学式33]

（S）-N-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）苯甲酰胺（化合物44）

实施例4－（1）

[化学式34]

（S）-1-（2-（5-（叠氮化甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基- 3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮

向实施例3－（4）中得到的化合物（657mg）的甲苯（20mL）混合物中加入DBU（368μL）和DPPA（530μL），在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水（50mL），将用AcOEt（50mL）抽提而得的有机层用brine（50mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（645mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 426(M+H)⁺

实施例4－（2）

[化学式35]

（S）-1-（2-（5-（氨基甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3, 3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物42）

向实施例4－（1）中得到的化合物（632mg）的THF（20mL）溶液中加入PPh₃（779mg）和水（1.0mL），加热回流3小时。将反应混合物浓缩，加入水（50mL），用AcOEt（50mL×2）抽提、干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用NH型硅胶色谱（AcOEt/己烷）和中性硅胶色谱（MeOH/CHCl₃）提纯，得到标记化合物（463mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 400(M+H)⁺

实施例4－（3）

[化学式36]

将实施例4－（2）中得到的化合物（40mg）溶解于CHCl₃（3ml）中，加入苯甲酰氯（17μL）和Et₃N（43μL）并在室温下搅拌19小时。向反应混合物中加入CHCl₃ （20ml）和5% KHSO₄（20ml）分离有机层。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（20ml）和brine（20ml）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（43mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 504(M+H)⁺

实施例5

[化学式37]

（S）-N-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）苯磺酰胺（化合物45）

代替苯甲酰氯，使用苯磺酰氯，进行与实施例4－（3）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 540(M+H)⁺

实施例6

[化学式38]

（S）-1-（2-（5-（（二甲基氨基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1- 羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物46）

将实施例3－（5）中得到的化合物（160 mg）溶解于MeCN中，加入二甲基胺的THF溶液（2 M,250μL），在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入AcOEt （50ml）和饱和 NaCO₃ 水溶液（50ml）分离有机层。将得到的有机层用brine（50ml）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（83mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 428(M+H)⁺

实施例7

[化学式39]

（S）-3-（1-（（环己基甲基）磺酰基）吡咯烷-2-基）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑（化合物43）

向实施例1－（1）中得到的化合物（913mg）的THF（10mL）溶液中加入Et₃N（555μL）和环己基甲磺酰氯（393mg）的THF（5.0mL）溶液，在室温下搅拌3.5天。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液（50mL），用AcOEt（50mL×2）抽提并将得到的有机层用brine（50mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）和NH型硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（202mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 465(M+H)⁺, 487(M+Na)⁺

实施例8

[化学式40]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物2）

实施例8－（1）

（S）-叔丁基=2-（2-（2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙酰基）羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯

[化学式41]

向（S）-叔丁基 2-（羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯（50.0g）和2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙酸（47.8g）的氯仿（1000ml）溶液中加入HOBt（35.3g）、WSC盐酸盐（50.0g），在室温下搅拌4小时。减压下馏去溶剂后，加入水并用乙酸乙酯抽提。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、brine进行洗涤、MgSO₄干燥后过滤。减压下馏去溶剂，得到粗提纯的标记化合物（61.0g）。

实施例8－（2）

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷- 1-羧酸酯

[化学式42]

向实施例8－（1）中得到的化合物（61.0g）的甲苯（700ml）溶液中，加入伯吉斯试剂（45.0g），在120℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入水后，将用AcOEt抽提而得的有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、减压下馏去溶剂，并将得到的残渣用硅胶色谱（AcOEt）提纯，得到标记化合物（42.0g）。

实施例8－（3）

（S）-2-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-5-（吡咯烷-2-基）-1,3,4-噁二唑盐酸盐

[化学式43]

向实施例8－（2）中得到的化合物（42.0g）的AcOEt（200ml）溶液中加入4N HCl-AcOEt溶液（200ml），在室温下搅拌4小时。减压下馏去溶剂，得到粗提纯的标记化合物（35.0g）。

实施例8－（4）

[化学式44]

代替实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例8－（3）中得到的化合物（35.0g），进行与实施例1－（2）相同的操作，并将得到的粗提纯物用硅胶柱色谱（AcOEt/己烷）提纯后，用AcOEt-戊烷进行再结晶，得到无色固体形式的标记化合物（39.0g）。

实施例9

[化学式45]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（苯氧基甲基）-1, 3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物29）

实施例9－（1）

[化学式46]

（S）-叔丁基 2-（2-（2-（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）乙酰基）羰基肼）吡咯烷- 1-羧酸酯

在室温下搅拌（S）-叔丁基 2-（羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯（4.791g）和2-（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）乙酸（6.28g）、WSC・HCl（4.371g）和HOBt・H₂O（3.081g）的CHCl₃（100mL）混合物15小时。

向反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液（500mL）并用AcOEt（500mL）抽提。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（500mL）和brine（500mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（6.42g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 548(M+Na)⁺

实施例9－（2）

[化学式47]

（S）-叔丁基 2-（5-（（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例9－（1）中得到的化合物（5.87g）的甲苯（112mL）溶液中加入伯吉斯试剂（5.322g），加热回流2.5小时。浓缩反应混合物，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（4.151g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 508(M+H)⁺, 530(M+Na)⁺

实施例9－（3）

[化学式48]

（S）-2-（（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）甲基）-5-（吡咯烷-2-基）-1,3,4-噁二唑

向实施例9－（2）中得到的化合物（3.832g）的THF（3.8mL）溶液中加入H₃PO₄（6.1mL、85%水溶液），在室温下搅拌1小时。将向反应溶液中加入THF（50mL）而得的混合物加入NaOH（150mL、1.0N水溶液）和冰（50g）中，用CHCl₃（300mL）抽提。将有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用NH型硅胶色谱（MeOH/CHCl₃）提纯，得到标记化合物（1.261g、无色油状物）。

ESI/APCI 双源 408(M+H)⁺

实施例9－（4）

[化学式49]

（S）-1-（2-（5-（（（叔丁基二苯基甲硅烷基）氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮

代替实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例9－（3）中得到的化合物（1.186g），进行与实施例1－（2）相同的操作，得到标记化合物（1.287g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 640(M+H)⁺, 662(M+Na)⁺

实施例9－（5）

[化学式50]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（羟基甲基）-1,3, 4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物22）

代替实施例3－（3）中得到的化合物，使用实施例9－（4）中得到的化合物（1.378g），进行与实施例3－（4）相同的操作，得到标记化合物（750mg、无色固体）。

ESI/APCI 双源 402(M+H)⁺, 424(M+Na)⁺

实施例9－（6）

[化学式51]

（S）-（5-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2- 基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基甲磺酸酯（化合物23）

代替实施例3－（4）中得到的化合物，使用实施例9－（5）中得到的化合物（340mg），进行与实施例3－（5）相同的操作，将得到的粗提纯物再结晶（AcOEt/己烷），得到标记化合物（7349mg、无色粉体）。

ESI/APCI 双源 480(M+H)⁺, 502(M+Na)⁺

实施例9－（7）

[化学式52]

向实施例9－（6）中得到的化合物（32.5mg）和苯酚（13mg）的DMF（1.0mL）溶液中加入K₂CO₃（37mg），在50℃下搅拌3.5小时。将反应混合物加入水（20mL）中，将用AcOEt（20mL×2）抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（31.6mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 478(M+H)⁺, 500(M+Na)⁺

实施例10

[化学式53]

（S）-N-（（5-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）苯甲酰胺（化合物38）

代替实施例3－（4）中得到的化合物，使用实施例9－（6）中得到的化合物，进行与实施例4相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 505(M+H)⁺, 527(M+Na)⁺

实施例11

[化学式54]

（S）-1-（2-（5-（（二甲基氨基）甲基）-1,3,4-噁二唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物39）

代替实施例3－（5）中得到的化合物，使用实施例9－（6）中得到的化合物，进行与实施例6相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 429(M+H)⁺, 451(M+Na)⁺

实施例12

[化学式55]

（S）-1-（2-（3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物3）

实施例12－（1）

[化学式56]

2-（3,4-二甲氧基苯氧基）-N'-羟基乙脒（hydroxyacetoimidamide）

向2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙腈（3.8g）的MeOH-H₂O（1:1）溶液中加入羟基胺基盐酸盐后，在100℃下搅拌3小时。减压下馏去溶剂后，过滤收集，用水、己烷洗涤。得到粗提纯的标记（表記）化合物（4.9g）。

ESI/APCI 双源 227(M+H)⁺, 249(M+Na)⁺

实施例12－（2）

[化学式57]

（S）-叔丁基 2-（3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）吡咯烷- 1-羧酸酯

向实施例12－（1）中得到的化合物（1.0g）, （S）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-2-羧酸（1.0g）的CHCl₃（20ml）溶液中加入WSC・HCl（1.0g），在室温下搅拌4小时。加入水，用CHCl₃抽提。减压下馏去溶剂后，溶解于甲苯（20ml），回流2小时。减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（190mg）。

ESI/APCI 双源 424(M+H)⁺, 446(M+Na)⁺

实施例12－（3）

[化学式58]

代替实施例2－（2）中得到的化合物，使用实施例12－（2）中得到的化合物，进行与实施例2－（3）、实施例2－（4）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 538(M+H)⁺, 560(M+Na)⁺

实施例13

[化学式59]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物9）

实施例13－（1）

[化学式60]

（S）-叔丁基 2-（4-（3,4-二甲氧基苯氧基）丁-2-炔酰基）吡咯烷-1-羧酸酯

在-78℃下向1,2-二甲氧基-4-（丙-2-炔-基氧基）苯（2.118g）的THF（50mL）溶液中滴加n-BuLi（4.0mL、2.64N己烷溶液），将在相同温度下搅拌30分钟后而得的反应混合物在-78℃下滴加到（S）-叔丁基 2-（甲氧基（甲基）氨基甲酰）吡咯烷-1-羧酸酯（2.578g）的THF（100mL）溶液中，在相同温度下搅拌1小时后，用1小时升温至室温。将反应溶液加入饱和NH₄Cl水溶液（300mL）中，分离有机层，用饱和NH₄Cl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（2.479g、淡褐色油状物）。

ESI/APCI 双源 412(M+Na)⁺

实施例13－（2）

[化学式61]

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例31－（1）中得到的化合物（390mg）的EtOH（5.0mL）溶液中加入甲基肼（106μL）和乙酸钠（246mg），加热回流20小时。浓缩反应混合物，加入饱和NH₄Cl水溶液（50mL），分离有机层，干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（378mg、淡褐油状物）。

ESI/APCI 双源 418(M+H)⁺

实施例13－（3）

[化学式62]

（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-3-（吡咯烷-2-基）-1H-吡唑

在0℃下向实施例13－（2）中得到的化合物（365mg）的CHCl₃（1.0mL）溶液中加入TFA（5.0mL），在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（50mL），将用CHCl₃（50mL×2）抽提而得的有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（283mg、淡褐色油状物）。

ESI/APCI 双源 318(M+H)⁺

实施例13－（4）

[化学式63]

代替实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例31－（3）中得到的化合物（274mg），进行与实施例1－（2）相同的操作，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（129mg、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 550(M+H)⁺, 572(M+Na)⁺

实施例14

[化学式64]

（S）-1-（2-（3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-5-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物10）

实施例14－（1）

[化学式65]

2-（3,4-二甲氧基苯氧基）-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

向2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙酸（4.244g）、N,O-二甲基羟基胺基盐酸盐（2.341g）、WSC・HCl（4.984g）和HOBt・H₂O（3.513g）的CHCl₃（100mL）混合物中加入Et₃N（3.62mL），在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，加入H₂O（400mL），并将用AcOEt（500mL）抽提而得的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（400mL）、水（400mL）和brine（400mL）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt）提纯，得到标记化合物（4.01g、淡褐色油状物）。

ESI/APCI 双源 256(M+H)⁺

实施例14－（2）

[化学式66]

（S）-叔丁基 2-（4-（3,4-二甲氧基苯氧基）-3-氧代丁-1-炔-1-基）吡咯烷-1-羧酸酯

在-78℃下向（S）-叔丁基2-（2,2-二溴乙烯基）吡咯烷-1-羧酸酯（5.326g）的THF（120mL）溶液中滴加n-BuLi（11.6mL、2.64N己烷溶液），在相同温度下搅拌1小时后，滴加实施例14－（1）中得到的化合物（4.00g）的THF（50mL）溶液，用1小时升温至室温。将反应混合物加入饱和NH₄Cl水溶液（400mL）中，将用AcOEt（400mL×2）抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（2.934g、淡黄色油状物）。

ESI/APCI 双源 388(M-H)^-

实施例14－（3）

[化学式67]

（S）-3-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-5-（吡咯烷-2-基）异噁唑

向实施例14－（2）中得到的化合物（390mg）的EtOH（10mL）溶液中加入羟基胺基盐酸盐（139mg），加热回流20小时后。浓缩反应混合物，并向得到的褐色油状物中加入CHCl₃（1.0mL）和TFA（5.0mL），在室温下搅拌21小时。浓缩反应混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液（50mL），将用CHCl₃（50mL×2）抽提而得的有机层干燥（Na₂SO₄）、过滤、浓缩，以与杂质的混合物的形式得到标记化合物（326mg、褐色油状物）。

ESI/APCI 双源 305(M+H)⁺

实施例14－（4）

[化学式68]

实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例14－（3）中得到的化合物（321mg），进行与实施例1－（2）相同的操作，并将得到的粗提纯物用中性硅胶色谱（AcOEt/己烷）和NH型硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（142mg、黄色非晶形）。

ESI/APCI 双源 537(M+H)⁺, 559(M+Na)⁺

实施例15

[化学式69]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2- 二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物11）

实施例15－（1）

[化学式70]

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1H-吡唑-3-基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例14－（2）中得到的化合物（395mg）的EtOH（10mL）溶液中加入肼水合物（63μL），在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，加入水（50mL），将用AcOEt（50mL）抽提而得的有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（466mg、淡褐色非晶形）。

ESI/APCI 双源 404(M+H)⁺, 426(M+Na)⁺

实施例15－（2）

[化学式71]

（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-3-（吡咯烷-2-基）-1H-吡唑

代替实施例13－（2）中得到的化合物，使用实施例15－（1）中得到的化合物（460mg），进行与实施例13－（3）相同的操作，得到标记化合物（339mg、淡褐色油状物）。

ESI+ 304(M+H)⁺

实施例15－（3）

[化学式72]

代替实施例1－（1）中得到的化合物，使用实施例15－（2）中得到的化合物（332mg），进行与实施例1－（2）相同的操作，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（463mg、淡粉色非晶形）。

ESI/APCI 双源 536(M+H)⁺, 558(M+Na)⁺

实施例16

[化学式73]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑-2-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物4）

实施例16－（1）

[化学式74]

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑-2-基）吡咯烷- 1-羧酸酯

向实施例8－（1）中得到的化合物（540mg）的甲苯（30ml）溶液中加入劳森试剂（750mg），在90℃下搅拌6小时。加入水后，用AcOEt抽提。减压下馏去溶剂，残渣用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（291mg）。

ESI/APCI 双源 422(M+H)⁺, 444(M+Na)⁺

实施例16－（2）

[化学式75]

代替实施例2－（2）中得到的化合物，使用实施例16－（1）中得到的化合物，进行与实施例2－（3）、实施例2－（4）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 554(M+H)⁺, 576(M+Na)⁺

实施例17

[化学式76]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-4H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷-1- 基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物5）

实施例17－（1）

[化学式77]

（S）-叔丁基2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-4H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷- 1-羧酸酯

向2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙腈（1.26g）、（S）-叔丁基2-（羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯（500mg）的正丁醇（10ml）溶液中加入K₂CO₃（150mg）。微波照射下在160℃下搅拌1小时。减压下馏去溶剂后，加入水并用乙酸乙酯抽提。减压下馏去溶剂后，残渣用硅胶色谱和NH型硅胶色谱提纯，得到标记化合物（281mg）。

ESI/APCI 双源 405(M+H)⁺, 427(M+Na)⁺

实施例17－（2）

[化学式78]

代替实施例2－（2）中得到的化合物，使用实施例17－（1）中得到的化合物，进行与实施例2－（3）、实施例2－（4）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 537(M+H)⁺, 559(M+Na)⁺

实施例18

[化学式79]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物8）

[化学式80]

实施例18－（1）

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）吡咯烷-1-羧酸酯

代替（S）-2-（羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯，使用（S）-叔丁基 2-（2-甲基羰基肼）吡咯烷-1-羧酸酯，进行与实施例17－（1）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 419(M+H)⁺, 441(M+Na)⁺

实施例18－（2）

[化学式81]

代替实施例2－（2）中得到的化合物，使用实施例18－（1）中得到的化合物，进行与实施例2－（3）、实施例2－（4）相同的操作，得到标记化合物。

ESI/APCI 双源 551(M+H)⁺, 573(M+Na)⁺

实施例19

[化学式82]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噁唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物6）

[化学式83]

实施例19－（1）

1-（1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基）-2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙酮

向1H-苯并[d][1,2,3]三唑（11.2g）的CHCl₃（120ml）溶液中加入氯化亚砜（1.7ml），在室温下搅拌30分钟后，加入2-（3,4-二甲氧基苯氧基）乙酸（5.00g），在室温下搅拌1.5小时。过滤以除去沉淀物，用2N NaOH水溶液洗涤滤液后，将有机层干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（8.06g、无色固体）。

实施例19－（2）

[化学式84]

1-（3,4-二甲氧基苯氧基）-3-硝基丙烷-2-酮

在10℃下向叔丁醇钾（3.38g）的DMSO（60ml）悬浮液中加入硝基甲烷（0.836g）的DMSO（5ml）溶液，在此状态下搅拌30分钟。在10℃下滴加实施例19－（1）中得到的化合物（4.30g）的DMSO（65ml）悬浮液，在此状态下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时。将反应液注入水（250ml）中，用10% 乙酸水形成酸性，用AcOEt抽提。将有机层用水洗涤后，干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，进一步进行再结晶（AcOEt/己烷），得到标记化合物（0.808g、淡黄色固体）。

ESI/APCI 双源 254(M-H)^-

实施例19－（3）

[化学式85]

1-氨基-3-（3,4-二甲氧基苯氧基）丙烷-2-酮盐酸盐

向实施例19－（2）中得到的化合物（0.660g）的MeOH（7ml）溶液中加入10% Pd-C（0.330g）、1N HCl水溶液（14ml），在氢气氛下，在室温下搅拌5小时。过滤以除去不溶物后，浓缩滤液，得到标记化合物（0.715g、茶色非晶形）。

ESI/APCI 双源 226(M+H)⁺

实施例19－（4）

[化学式86]

（S）-叔丁基 2-（（3-（3,4-二甲氧基苯氧基）-2-氧代丙基）氨基甲酰）吡咯烷-1-羧酸酯

在冰浴下向（S）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-2-羧酸（0.557g）和Et₃N（0.790ml）的THF（14ml）溶液中加入氯甲酸乙酯（0.295g），在此状态下搅拌30分钟。在0℃下将反应液加入实施例19－（3）中得到的化合物（0.701g）的THF（7ml）溶液中，在室温下下搅拌17小时。加入水，用AcOEt抽提后，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（0.540g、茶色非晶形）。

ESI/APCI 双源 445(M+Na)⁺

实施例19－（5）

[化学式87]

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噁唑-2-基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例19－（4）中得到的化合物（0.250g）的甲苯（10ml）溶液中加入伯吉斯试剂（0.281g），在50℃下搅拌1.5小时。恢复至室温，浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（0.156g、无色油状）。

ESI/APCI 双源 405(M+H)⁺

实施例19－（6）

[化学式88]

（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-2-（吡咯烷-2-基）噁唑

向实施例19－（5）中得到的化合物（0.146g）的AcOEt（1ml）溶液中加入4N HCl-AcOEt（0.5ml），在室温下搅拌12小时。加入4N HCl-AcOEt（0.5ml）搅拌3小时后，进一步加入4N HCl-AcOEt（0.5ml）搅拌1小时。加入2N NaOH水溶液，用AcOEt抽提后，将有机层用brine洗涤，干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，得到标记化合物（0.078g、淡黄色固体）。

ESI/APCI 双源 305(M+H)⁺

实施例19－（7）

[化学式89]

在冰浴下向2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酸（0.075g）和Et₃N（0.038ml）的THF（1ml）溶液中加入氯甲酸乙酯（0.028g），在此状态下搅拌1小时。在冰浴下向反应混合物中加入（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-2-（吡咯烷-2-基）噁唑（0.075g）的THF（1ml）溶液，在室温下搅拌15小时。加入水，用AcOEt抽提后，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（0.104g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 537(M+H)⁺

实施例20

[化学式90]

（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噻唑-2-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物7）

实施例20－（1）

[化学式91]

（S）-叔丁基 2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）噻唑-2-基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例19－（4）中得到的化合物（0.287g）的甲苯（5ml）溶液中加入劳森试剂（0.275g），在110℃下搅拌1小时。恢复至室温，浓缩，并将得到的粗提纯物用硅胶色谱（AcOEt/己烷）提纯，得到标记化合物（0.100g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 421(M+H)⁺

实施例20－（2）

[化学式92]

（S）-5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）-2-（吡咯烷-2-基）噻唑

代替实施例19－（5）中得到的化合物，使用实施例20－（2）中得到的化合物，进行与实施例19－（6）相同的操作，得到标记化合物（0.063g、无色固体）。

ESI/APCI 双源 321(M+H)⁺

实施例20－（3）

[化学式93]

代替实施例19－（6）中得到的化合物，使用实施例20－（2）中得到的化合物，进行与实施例19－（7）相同的操作，得到标记化合物（0.077g、无色非晶形）。

ESI/APCI 双源 575(M+Na)⁺

实施例21

[化学式94]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（哒嗪-4-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物53）

密封试管中，在100℃下将在化合物18（30mg）、4-溴化哒嗪氢溴酸盐（22mg）、Pd（OAc）₂（2mg）、Cs₂CO₃（37mg）、[1,1'-联萘]-2-基二-叔丁基膦（3mg）中加入了甲苯（2ml）的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入NH硅胶片刻后进行搅拌。过滤分离硅胶后用氯仿洗涤，馏去溶剂，并将得到的残渣用反相制备型HPLC提纯，得到标记化合物（6.0mg、无色油状物）。

实施例22

[化学式95]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡嗪-2-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物55）

在室温下向化合物18（40mg）的DMF（1.0ml）溶液中加入NaH（5.2mg、>55% 在矿物油中（minerai oil），搅拌30分钟后，加入2-溴化吡嗪（23.8mg），在室温下搅拌0.5小时。

向反应混合物中加入DMSO（1.0ml），过滤不溶物后，用反相制备型HPLC提纯，得到标记化合物（6.7mg、无色油状物）。

实施例23

[化学式96]

[化学式97]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-2-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物54）和

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷-2-基）异噁唑-5-基）甲基）吡啶-2（1H）-酮

（化合物60）

向实施例3－（5）中得到的化合物（30mg）和吡啶-2-醇（12mg）的DMF（1.0mL）溶液中加入K₂CO₃（35mg），在50℃下搅拌1小时。

向反应混合物中加入DMSO（1.0ml）。过滤不溶物后，用反相制备型HPLC提纯，得到化合物54（2．0mg、无色油状物）和化合物60（16．0mg、无色油状物）。

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-2-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物54）

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）吡啶-2（1H）-酮

（化合物60）

实施例24

[化学式98]

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮盐酸盐1水合物（化合物67）

向实施例2中得到的化合物40（2.24g）的AcOEt（50ml）溶液中加入HCl（50ml, 4.0N在 AcOEt中），在室温下搅拌15小时，加入戊烷（140ml）搅拌8天。浓缩反应混合物并将得到的残渣进行再结晶（MeOH/Et₂O），得到标记化合物（2.23g、无色粉体）。

分析计算值

实测值。

按照与实施例3相同的方法，得到以下的化合物。

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（（6-甲氧基吡啶- 3-基）氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物41）

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（苯氧基甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物52）

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（嘧啶-5-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物59）

（S）-2,2-二氟-1-（2-（5-（（3-氟苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2-（1- 羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酮（化合物64）

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（对甲苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物65）

按照与实施例21相同的方法，得到以下的化合物。

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（吡啶-4-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物57）

按照与实施例22相同的方法，得到以下的化合物。

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（哒嗪-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物56）

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（嘧啶-2-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物58）

按照与实施例23相同的方法，得到以下的化合物。

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）嘧啶-4（1H）-酮（化合物61）

（S）-3-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）嘧啶-4（3H）-酮（化合物62）

（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）-1-（2-（5-（（嘧啶-4-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮（化合物63）

（S）-1-（（3-（1-（2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己烷）乙酰基）吡咯烷- 2-基）异噁唑-5-基）甲基）吡啶-4（1H）-酮（化合物66）

参考例

使用实施例2－（2）中体系中所生成的下述中间体进行环化反应，也可分离下述中间体进行环化反应。

[化学式99]

（S）-叔丁基 2-（氯（羟基亚胺）甲基）吡咯烷-1-羧酸酯

向实施例2－（1）中得到的（S）-叔丁基 2-（（羟基亚胺）甲基）吡咯烷-1-羧酸酯（32.0g）的AcOEt（270ml）溶液中加入NMP（43.1ml），在30-40℃下每隔20-30分钟分三次加入NCS（21.94g），在室温下搅拌0.5小时。以相同量进行相同的反应共计4次。向反应混合物中加入水（400ml），分离有机层。合并有机层并用水（1.2L×2）洗涤、干燥（MgSO₄）、过滤、浓缩，并将得到的粗提纯物（淡黄色固体、174g）用AcOEt/己烷（AcOEt/己烷=140ml/840ml）洗涤、干燥，得到标记化合物（109.3g、无色固体）。

使用与实施例1～24所示的任何一种方法相同的方法，得到表1－1～表1－11所示的化合物。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

（试验例1）抑免蛋白FKBP12旋转异构酶活性测定试验

化合物的旋转异构酶（肽基脯氨酰异构酶）抑制活性按照公知的方法（Harding等，Nature 341，758－760，1989、Holt等, J．Am．Chem．Soc．115，9925－9938，1993）进行测定。即，在塑料制试管中，添加35mMHEPES （pH7．8）、12nM 人重组体FKBP12 （Sigma，F－5398）、0．4mg／mL α－糜蛋白酶、和溶解于DMSO的各种浓度的试验化合物（DMSO的最终浓度为0．1％）。接着，添加含有500mM的LiCl的溶解于三氟乙醇的24mM的基质肽的琥珀酰-Ala－Phe－Pro－Phe－对硝基酰苯胺（paranitroanilide），以使最终浓度达到48μM，反应开始。反应在4℃下进行，伴随对硝基苯胺（paranitroaniline ）生成物的游离，监测在390nm处的吸光度的变化。算出初速度，将减去在非酶催化剂下的初速度而得的值作为旋转异构酶活性的指标。试验化合物的旋转异构酶抑制活性用对照非化合物存在下的旋转异构酶活性的相对值（％）来表示，由化合物的浓度反应曲线算出50%抑制旋转异构酶活性的化合物浓度IC₅₀值。

各化合物的IC₅₀值示于表1－1～表1－11。

（试验例2）溶解性试验

向1，3－丁二醇5g中加入水10g并搅拌形成均质后，加入乙醇制备基剂，以使总量达到100mL。将过量的试验化合物加入试管中，加入上述制备的基剂，在25℃下搅拌7天后，用薄膜滤器（0．45μm）过滤，将得到的滤液用乙腈稀释并用HPLC测定浓度，得到溶解度。

比较例（WO2008／075735国际公开公报中公开的1－［2－（（2S）－2－［5－［（3,4－二甲氧基苯氧基）甲基］－1,2,4－噁二唑－3－基］吡咯烷－1－基）－1,1－二氟－2－氧代乙基］－3,3,5,5－四甲基环己醇）的溶解度为30．8mg／mL，化合物1的溶解度为57．5mg／mL。

（试验例3）去毛小鼠模型的生发促进效果测定试验

方法

对C57BL小鼠（雌、约7周年龄）的背部进行去毛，在去毛部涂布给药试验例2中制备的基剂、或溶解于基剂的5％化合物1溶液（w／v），自去毛3天后1天1次，每次200μL（每组10只）。自给药开始日起每2或3天，采用以下的生发评分标准对去毛部的生发状态打分。

生发评分标准

1 = 未生发

2 = 去毛部的小于30％有毛发生长

3 = 去毛部的30％以上、小于60％有毛发生长

4 = 去毛部的60％以上、小于90％有毛发生长

5 = 去毛部的90％以上有毛发生长。

结果

如图1所示，给药5％化合物1溶液的组与给药基剂的组相比，从早期生发分数增加。化合物1给药组的生发分数显示比给药第15天以后的试验期间的基剂给药组的生发分数更高的值。可知本化合物显示出优异的生发促进效果。该生发促进效果除化合物的旋转异构酶抑制活性外，通过优异的稳定性、吸收性、组织迁移性等多种特性的组合发挥。

（试验例4）溶解性试验

向乙醇79mL中加入水，以使总量达到100mL，制备基剂。将过量的试验化合物加入试验管中，加入上述制备的基剂，在5℃下搅拌3天后，用薄膜滤器（0．45μm）过滤，将得到的滤液用乙腈稀释并用HPLC测定浓度，得到溶解度。

化合物40的溶解度为113．2mg／mL。

（试验例5）去毛小鼠模型的生发促进效果测定试验

方法

对C57BL小鼠（雌、约7周年龄）的背部进行去毛，在去毛部涂布给药试验例4中制备的基剂、或溶解于基剂的5％化合物40溶液（w／v），自去毛3天后1天1次，每次200μL（每组10只）。自给药开始日起每2或3天，采用试验例3记载的生发评分标准对去毛部的生发状态打分。

结果

如图2所示，给药化合物40溶液的组与给药基剂的组相比，从早期生发分数增加。化合物40给药组的生发分数显示比给药第15天以后的试验期间的基剂给药组的生发分数更高的值。可知本化合物显示出优异的生发促进效果。

化合物40的生发促进效果除旋转异构酶抑制活性外，通过优异的稳定性、吸收性、组织迁移性等多种特性的组合发挥。

（试验例6）去毛小鼠模型的生长期诱导促进效果测定试验

方法

已知在小鼠皮肤中，伴随着毛发周期的休止期至生长期的转移以及生长期的进行，毛囊内增殖细胞核抗原（proliferating cellnuclear antigen）（PCNA）阳性细胞增加（Craven等、”J.Endocrinol.”,191,415－425,2006），PCNA量的增加是生长期诱导的标记物之一。

化合物的生长期诱导促进效果将皮肤PCNA量作为指标按照以下方法进行测定。

对C57BL小鼠（雌、约7周年龄）的背部进行去毛，在去毛部涂布给药基剂（80％乙醇）、或溶解于基剂的化合物40、52、59、61、63、64、或66的各5％化合物溶液（w／v）2天，自去毛3天后1天1次，每次200μL（每组5只）。在第2天给药约4小时后采取涂布部位的皮肤，在包含50mM Tris－HCl（pH7．6）、150mM NaCl、1％ NP－40和蛋白酶抑制剂的溶液内进行均质化。通过离心分离操作制备包含PCNA的蛋白质溶液，使用カルビオケム社的PCNA－ELISA试剂盒测定溶液中的PCNA量。

结果

如图3所示，给药试验例5中显示生发促进效果的化合物40的组与给药基剂的组相比，显示出皮肤PCNA量高的值。可知本化合物在给药开始早期显示出优异的生长期诱导促进效果。

给药化合物52、59、61、63、或64溶液的各组与化合物40给药组相同，也显示出皮肤PCNA量的增加。可知这些化合物均显示出生长期诱导促进效果（图3）。

另外，对给药化合物66的组进行相同的试验时，与给药基剂的组相比，皮肤PCNA量显示出约1．4倍高的值。

这些化合物的生长期诱导促进效果除旋转异构酶抑制活性外，通过优异的稳定性、吸收性、组织迁移性等多种特性的组合发挥。

工业实用性

根据本发明，可提供与FKBP12键合的新型化合物或其医药上可接受的盐、进而对含有该化合物或其医药上可接受的盐的脱毛症的预防或治疗有用的新型治疗药。

Claims

1.式（1）所示的化合物或其医药上可接受的盐，

其中，在式（1）中

R₁表示下式（2），

环A表示下式的环，

X表示－（CH₂）_m－X₁－（CH₂）_n－，

X₁表示－O－，

m表示0～3的整数，

n表示0，

R₂表示吡啶基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，X表示－CH₂O－。

3.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是用下式表示的化合物，

。

4.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是（S）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己基）-1-（2-（5-（（吡啶-3-基氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）乙酮。

5.一种化合物或其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是用下式表示的化合物，

。

6.一种化合物或其医药上可接受的盐，其中，所述化合物是（S）-1-（2-（5-（（3,4-二甲氧基苯氧基）甲基）异噁唑-3-基）吡咯烷-1-基）-2,2-二氟-2-（1-羟基-3,3,5,5-四甲基环己基）乙酮。

7.医药，其含有权利要求1～6中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分。

8.脱毛症的预防或治疗剂，其将权利要求1～6中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐作为有效成分。