KR20140014171A - 아졸 유도체 - Google Patents

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KR20140014171A
KR20140014171A KR1020137024653A KR20137024653A KR20140014171A KR 20140014171 A KR20140014171 A KR 20140014171A KR 1020137024653 A KR1020137024653 A KR 1020137024653A KR 20137024653 A KR20137024653 A KR 20137024653A KR 20140014171 A KR20140014171 A KR 20140014171A
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나오야 오노
쇼이찌 구로다
요시히사 시라사끼
데츠오 다까야마
요시노리 세끼구찌
후미히또 우시야마
유스께 오까
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 FKBP12와 결합하는 신규한 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 나아가 상기 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 함유하는 탈모증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공한다. 구체적으로는, 식 (1) [식 (1)에 있어서, R1은 하기 식 (2) 또는 식 (3) 중 어느 하나를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 제공한다.

Description

아졸 유도체{AZOLE DERIVATIVE}
본 발명은, FKBP12와 결합하는 신규한 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 그들을 유효 성분으로서 함유하는 탈모증의 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
탈모증에는 남성형 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 폐경 후 여성의 탈모증 등 다양한 타입이 존재한다. 그 대부분은 생사와 관련된 것은 아니지만, 그 외견 상의 문제로 정신적 고통을 수반하는 경우도 많아, 탈모증의 우수한 예방제 또는 치료제가 요망되고 있다.
모발은 성장기, 퇴행기 및 휴지기라는 단계를 거쳐 다시 생기고 있다(모주기). 이 모주기는 통상 1사이클에 2 내지 7년의 기간을 필요로 하는데, 어떠한 이상이 발생하여 이 기간이 단축되면, 모발이 충분히 성장하기 전에 성장이 정지해 버린다. 그 결과, 탈모수의 증가에 수반하는 모발의 밀도 감소나, 1개당 모발의 굵기 감소가 확인된다. 이 모주기의 리듬을 무너뜨리는 인자로서는, 테스토스테론이나 디히드로테스토스테론 등의 남성 호르몬, 방사선, 항암제 등의 약제, 노화 및 스트레스 등을 들 수 있다.
탈모증의 치료약 창출을 목적으로 한 다종다양한 화합물을 사용한 검토가 행해지고 있으며, 예를 들어 면역 억제제 FK506(타크로리무스)에 발모 촉진 효과가 인정되는 것은 복수의 동물 모델에서 보고되어 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 1 참조). 그 작용은, 자기 면역 질환으로 여겨지는 원형 탈모증의 모델에 있어서(비특허문헌 2 및 3 참조)뿐만 아니라, 정상 마우스나 약제성 탈모증 모델을 사용한 발모 시험에 있어서도 확인되고 있다(비특허문헌 4 및 5 참조). 그러나, FK506은 그의 면역 억제 작용 때문에 부작용의 위험이 높아, 탈모증의 치료제로서는 면역 억제 작용이 없는, 보다 안전한 화합물이 요망되고 있다.
최근, 면역 억제 작용을 갖지 않고, 이뮤노필린 FKBP12(FK506이 결합하는 분자량 12kDa의 단백질)에 결합하는 복수의 화합물이 발견되었다(특허문헌 2 내지 10 참조). 그 중의 일부 유도체에 있어서는, 발모 촉진 작용을 나타내는 것으로 개시되어 있다(특허문헌 11 및 12를 참조). 그러나, 다른 유도체에 대해서는 발모 촉진 작용에 관한 보고는 없고, 이뮤노필린 FKBP12에 대한 결합 활성과 발모 촉진 활성의 관련은 불분명한 점이 많다. 또한, 상기 FKBP12에 결합하는 화합물에는 본원 발명과 동일한 아졸 구조는 개시되어 있지 않다.
일본 특허 제2925285호 공보 WO1996/040633 국제 공개 공보 WO1992/019593 국제 공개 공보 WO2000/027811 국제 공개 공보 WO1999/062511 국제 공개 공보 WO1999/045006 국제 공개 공보 WO2000/005231 국제 공개 공보 WO2001/042245 국제 공개 공보 일본 특허 공개 제2004-123556호 공보 일본 특허 공개 제2004-123557호 공보 WO98/55090 국제 공개 공보 WO2008/075735 국제 공개 공보
Yamamoto 등, "J.Invest.Dermatol.", 102, 160-164, 1994 Freyschmidt-Paul 등, "Eur.J.Dermatol.", 11, 405-409, 2001 McElwee 등, "Br.J.Dermatol.", 137, 491-497, 1997 Jiang 등, "J.Invest.Dermatol.", 104, 523-525, 1995 Maurer 등, "Am.J.Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
본 발명의 과제는, FKBP12와 결합하는 신규한 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 발견하여, 탈모증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이 상기 과제를 해결하는 것을 발견하여, 본 발명을 완결했다.
즉 본 발명은,
(I)
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
Figure pct00001
[식 (1)에 있어서,
R1은 하기 식 (2) 또는 식 (3) 중 어느 하나를 나타내고,
Figure pct00002
환 A는 하기 식 (4) 중 어느 하나의 환을 나타내고,
Figure pct00003
X는 -(CH2)m-X1-(CH2)n-을 나타내고,
X1은 결합손, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- 또는 -S(=O)2NRd-를 나타내고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
m 및 n은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 아릴기, 헤테로아릴기(상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기(상기 C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기는 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), 1,3-벤조디옥솔라닐기, 인돌릴기, 모르폴릴기, 수산기, C1 -6 알킬기(상기 C1 -6 알킬기는 1 내지 2개의 수산기로 치환될 수도 있다), 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬술포닐옥시기, 피리도닐기 또는 피리미디노닐기를 나타낸다],
(I')
R2가 아릴기, 헤테로아릴기(상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 C1 -6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기(상기 C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기는 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), 1,3-벤조디옥솔라닐기, 인돌릴기, 모르폴릴기, 수산기, C1 -6 알킬기(상기 C1 -6 알킬기는 1 내지 2개의 수산기로 치환될 수도 있다), 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시기 또는 C1 -6 알킬술포닐옥시기를 나타내는, (I)에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(II)
X가 결합손, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- 또는 -CH2-NHS(=O)2-인, (I) 또는 (I')에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(III)
X가 -CH2O- 또는 -CH2-인, (I) 또는 (I')에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(IV)
R1이 식 (2)인, (I) 내지 (III) 및 (I') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(V)
환 A가 하기 식 (5) 중 어느 하나의 환인, (I) 내지 (IV) 및 (I') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00004
(VI)
R2가 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미딜기(상기 페닐기, 피리딜기 또는 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시기로 치환될 수도 있다), 피리도닐기 또는 피리미디노닐기인, (I) 내지 (V) 및 (I') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(VII)
R2가 페닐기 또는 피리딜기(상기 페닐기 또는 피리딜기는 1 내지 3개의 메톡시기로 치환될 수도 있다)인, (VI)에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(VIII)
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리딘-3-일옥시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((3,4,5-트리메톡시페녹시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-N-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이속사졸-5-일)메틸)벤즈아미드,
(S)-N-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이속사졸-5-일)메틸)벤젠술폰아미드,
(S)-1-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-3-(1-((시클로헥실메틸)술포닐)피롤리딘-2-일)-5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-(페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-N-((5-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤즈아미드,
(S)-1-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(3-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(3-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-(페녹시메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리미딘-5-일옥시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-1-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이소옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온,
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리미딘-4-일옥시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
(S)-2,2-디플루오로-1-(2-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논, 또는
(S)-1-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이소옥사졸-5-일)메틸)피리딘-4(1H)-온인, (I)에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(IX)
(I) 내지 (VIII) 및 (I') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 또는
(X)
(I) 내지 (VIII) 및 (I') 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 탈모증의 예방제 또는 치료제이다.
본 발명 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염은 FKBP12와 결합하여 FKBP12의 펩티딜프롤릴이소메라제(로타마제) 활성을 저해했다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염은 우수한 용해성을 나타내어 외용제로서 사용하기에 적합한 프로파일을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염은 우수한 발모 촉진 작용을 나타냈다.
본 발명의 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염은 프로테인 포스파타아제 칼시뉴린(calcineurin)을 현저하게 억제하지 않으므로 중대한 면역 억제 활성을 전혀 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 제제는, 탈모증의 예방제 또는 치료제로서 안전성 면에서 우수한 것으로 기대된다.
도 1은 마우스 제모 모델에 있어서의, 화합물 1의 발모 촉진 효과를 나타낸다.
도 2는 마우스 제모 모델에 있어서의, 화합물 40의 발모 촉진 효과를 나타낸다.
도 3은 마우스 제모 모델에 있어서의, 화합물 40, 52, 59, 61, 63 및 64의 성장기 유도 촉진 효과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 용어의 정의는 이하와 같다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
「C1 -6 알킬기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기이며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기이며, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수 6 내지 18개로 구성되는 단환 내지 4환식의 방향족 탄소환식기이며, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 테트라세닐기, 피레닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴기」란, 단환식 또는 축합환식 방향족 복소환기를 의미하며, 예를 들어 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라디닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 퀴나졸리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 1H-인다졸릴기, 2H-인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 인돌리지닐기, 벤조프라자닐기, 티에노피리딜기, 피라졸로피리딜기, 이미다조피리딜기, 이미다조피라디닐기, 피라졸로피리미딜기, 트리아졸로 피리미디닐기, 티에노티에닐기, 이미다조티아졸릴기 등을 들 수 있다.
「모노-C1 -6 알킬아미노기」란, 1개의 상기 C1 -6 알킬기로 치환된 아미노기이며, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 이소프로필아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기 등을 들 수 있다.
「디-C1 -6 알킬아미노기」란, 각각 독립된 2개의 상기 C1 -6 알킬기로 치환된 아미노기이며, 예를 들어 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 디이소프로필아미노기, 디이소부틸아미노기, 디-tert-부틸아미노기, 디-sec-부틸아미노기, 디-이소펜틸아미노기, 디-네오펜틸아미노기, 디-tert-펜틸아미노기, 디-1,2-디메틸프로필아미노기, 에틸메틸아미노기, 이소프로필메틸아미노기, 이소부틸이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬술포닐옥시기」란, 상기 C1 -6 알킬기로 치환된 술포닐옥시기이며, 예를 들어 메틸술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, n-프로필술포닐옥시기, 이소프로필술포닐옥시기, n-부틸술포닐옥시기, 2-메틸-n-부틸술포닐옥시기, tert-부틸술포닐옥시기, n-펜틸술포닐옥시기 및 n-헥실술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서,
바람직하게는, X가 결합손, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- 또는 -CH2-NHS(=O)2-이다.
더욱 바람직하게는, X가 -CH2O-이다.
더욱 바람직하게는, R1이 식 (2)이고,
환 A는 하기 식 (5) 중 어느 하나의 환을 나타내고,
Figure pct00005
R2가 페닐기 또는 피리딜기(상기 페닐기 또는 피리딜기는 1 내지 3개의 메톡시기로 치환될 수도 있다)이다.
「탈모증」이란, 모발의 일부 또는 전부가 탈락, 소실된 상태, 또는 가늘고 짧은 모로 변화된 상태를 의미한다. 탈모증에는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 제암제의 투여 등이 원인인 약물 탈모증, 반흔성 탈모증, 출산 후에 일어나는 산후 탈모증이 있다. 탈모증은 모주기의 파탄에 기인하는 경우가 많고, 세포 증식의 정지 등에 의한 성장기의 기간 단축이 그 발단이 된다.
또한 「모주기」란, 모발의 성장 사이클을 가리키며, (1) 성장기(모낭 세포가 분열을 반복하여, 모발이 활발하게 성장하는 기간으로서, 두발에 대해서는 2 내지 6년 지속), (2) 퇴행기(모발의 성장이 약해지고, 모낭이 위축되는 기간으로서, 두발에 대해서는 1 내지 2주일 지속) 및 (3) 휴지기(모낭이 완전히 퇴치 또는 축소되어, 휴지하고 있는 기간으로서, 두발에 대해서는 3 내지 4개월 지속)의 3개의 기로 이루어지는 주기를 의미한다. 통상, 80 내지 90퍼센트의 모발은 성장기에 있고, 1％ 미만은 퇴행기에 있고, 나머지는 휴지기에 있다. 탈모증에서는 모주기에 이상이 발생하는데, 특히 남성형 탈모증에 있어서는, 성장기의 기간이 단축되고, 모가 굵은 경모로 성장하기 전에 퇴행기/휴지기로 이행하기 때문에, 휴지기 모율의 증가 및 경모로부터 가는 연모로의 변화가 발생한다.
본 발명의 「탈모증의 예방 또는 치료제」에는, (1) 휴지기로부터 성장기로의 유도(발모 유도), (2) 모 성장의 촉진, (3) 성장기의 연장, (4) 탈모의 저해, 지연 또는 감소 중 어느 하나를 갖는 것을 의미하고, 복수의 작용을 갖는 것이 요망된다.
「의약상 허용되는 염」이란, 약제적으로 허용될 수 있는 염을 의미한다. 이들로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 말론산, 락토비온산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산(토실산), 라우릴황산, 말산, 아스파라긴산, 글루탐산, 아디프산, 시스테인, N-아세틸시스테인, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 요오드화수소산, 니코틴산, 옥살산, 피크르산, 티오시안산, 운데칸산, 아크릴산 중합체 및 카르복시비닐 중합체 등의 산과의 염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염 등의 무기 염기와의 염, 모르폴린 및 피페리딘 등의 유기 아민, 및 아미노산과의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염은 각종 용매화물로서도 존재할 수 있다. 또한, 의약으로서의 적용성 면에서 수화물로 할 수도 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그의 의약상 허용되는 염은 그대로 사용하거나, 또는 의약상 허용되는 담체와 함께 자체 공지의 수단에 따라 제제화할 수 있다. 의약상 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어 고형 제제에 있어서의 부형제(예를 들어, 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드 실리카 등), 결합제(예를 들어, 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 또는 액상 제제에 있어서의 용제(예를 들어, 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 등), 용해 보조제(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등), 현탁화제(예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린 등의 계면 활성제, 또는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등), 등장화제(예를 들어, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등), 완충제(예를 들어, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염 등), 무통화제(예를 들어, 벤질알코올 등) 등을 들 수 있다. 또한, 제제화시에, 필요에 따라 방부제(예를 들어, 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등), 항산화제(예를 들어, 아황산염, 아스코르브산 등), 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 의약상 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적(예를 들어, 정맥, 국소, 직장 투여 등)으로 투여할 수 있다. 그의 투여 제형은, 예를 들어 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함), 가루약, 과립제, 분제, 트로키제, 캡슐제(소프트 캡슐을 포함), 액제, 주사제(예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용제(예를 들어, 경비 투여 제제, 경피제제, 연고제, 크림제 등), 좌제(예를 들어, 직장좌제, 질좌제 등), 서방제(예를 들어, 서방성 마이크로캡슐 등), 펠릿, 링겔제 등이며, 모두 관용의 제제 기술(예를 들어, 제15 개정 일본 약방에 기재하는 방법 등)에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 제형으로서는, 환부에 직접 투여할 수 있는 점, 투여가 용이한 점, 전신 부작용 발생의 가능성이 저감되는 점 등에서 외용제를 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은 면역 억제 작용이 없고, 전신 부작용의 가능성이 낮기 때문에, 경구제로서 이용하는 것도 가능하다.
이상과 같이 하여 제조되는 본 발명의 탈모증의 예방제 또는 치료제의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별 등에 따라 적절히 증감시킬 수 있다. 구체적으로는, 외용제로서 사용하는 경우, 본 발명 화합물을 0.0001％ 내지 20％의 농도로 함유하는 외용제를 사용하여, 1일에 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 이 때의 모발에 대한 적용량은 0.00001 내지 4mg/㎠ 정도, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/㎠ 정도이다.
또한, 경구제로서 사용할 때는 성인 1일당 본 발명 화합물로서 1 내지 1000mg/kg으로 하여, 1일에 1회 내지 수회 투여하면 된다.
또한, 본 발명 화합물은 다른 탈모증 예방제 또는 치료제의 유효 성분과 병용하는 것도 가능하다. 병용 가능한 약제로서, 미녹시딜, 피나스테리드를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 발모제/육모제, 혈관 확장제, 항안드로겐제, 시클로스포린 유도체, 항균제, 항염증제, 갑상선 호르몬 유도체, 프로스타글란딘 작용 물질 또는 길항 물질, 레티노이드, 트리테르펜 등의 약제와의 병용도 가능하다. 본 발명의 화합물과 다른 탈모증 예방제 또는 치료제의 유효 성분은, 별도의 제제로서 사용할 수도 있고, 1종의 배합제로서 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법에 대하여 하기에 설명하지만, 본 발명 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 원료 화합물은 공지 방법 또는 자체 공지의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 제조 방법 A부터 E까지 환 A의 구축을 중심으로 예시하고, 설명한다. 유기 잔기-R1의 부가에 대해서는, 여기에서는 마지막에 도입하는 방법을 나타내고 있지만, 환 A를 구축하기 전, 또는 도중의 단계에서 행할 수도 있다. 또한, 유기 잔기-X-R2의 부가나 변환에 대해서도 어느 단계에서나 적절히 행할 수 있다. 각 공정에 있어서, 반응성 관능기가 있는 경우에는 적절히 보호, 탈보호를 행하면 된다.
제조 방법 A
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00006
으로 표시되는 화합물(Y1은 산소 원자, NMe, NH를 나타낸다)은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 A]
Figure pct00007
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), Y1은 산소 원자, NMe, NH를 나타내고, L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 A-1
식 (a-2)로 표시되는 화합물은, 식 (a-1)로 표시되는 화합물을 통상 행해지는 아실화 반응으로 메톡시메틸아민과 반응시킴으로써 얻어진다. 예를 들어, 식 (a-1)로 표시되는 화합물의 카르복실산을 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드 등에 대응하는 산 할로겐화물로 변환하거나, 또는 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등에 대응하는 혼합 산 무수물로 변환하고, 용매 중 또는 무용매에서 필요에 따라 염기의 존재 하에, 메톡시메틸아민과 반응시킴으로써 얻어진다. 또한, 식 (a-1)로 표시되는 화합물과 메톡시메틸아민을 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 축합제를 사용하여 반응시킴으로써도 얻어진다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기 또는 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기가 사용된다.
(2) 공정 A-2
식 (a-4)로 표시되는 화합물은, 식 (a-3)으로 표시되는 화합물을 용매 중에서, MeLi, n-BuLi, EtMgBr 등의 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 생성되는 아세틸리드와, 식 (a-2)로 표시되는 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄 등의 지방족 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다.
(3) 공정 A-3
식 (a-6)으로 표시되는 화합물은, 식 (a-4)로 표시되는 화합물을 식 (a-5)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 용매 중 또는 무용매에서, 필요에 따라 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어진다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 산으로서는 염산, 황산 등의 무기산, 또는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이 사용된다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 또는 AcONa, NaOMe, Na2SO4, K2CO3 등의 무기 염기가 사용된다.
(4) 공정 A-4
식 (a-7)로 표시되는 화합물은, 식 (a-6)으로 표시되는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써 얻어진다. 탈보호의 방법은, 상기 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 트리플루오로아세트산, 염산 등의 산과 반응시키는 방법이 있고, 상기 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 팔라듐-탄소, 산화백금 등의 촉매 존재 하에서, 수소 첨가 반응을 행하는 방법 또는 HBr-AcOH 등의 산과 반응시키는 방법이 있다. 그 밖의 보호기를 탈보호하는 경우에는, 상기 보호기를 탈보호하기 위하여 통상 행해지는 방법을 행하면 된다.
(5) 공정 A-5
식 (a-9)로 표시되는 화합물은, 식 (a-8)로 표시되는 화합물(L이 OH기의 경우)을 공정 A-1에 기재한 방법과 마찬가지의 방법에 의해 산 할라이드로 하여 식 (a-7)로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는 축합제의 존재 하에, 식 (a-7)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 얻어진다. 또한, 식 (a-9)로 표시되는 화합물은, 식 (a-8)로 표시되는 화합물(L이 탈리기의 경우)과 식 (a-7)로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 필요에 따라 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써도 얻어진다.
제조 방법 B
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00008
으로 표시되는 화합물은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 B]
Figure pct00009
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 B-1
식 (b-2)로 표시되는 화합물은, 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry) 1990년 제33권 3190페이지에 기재된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 의해, 식 (b-1)로 표시되는 화합물을 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 중에서 CBr4, PPh3과 반응시킴으로써 얻어진다.
(2) 공정 B-2
식 (b-3)으로 표시되는 화합물은, 식 (b-2)로 표시되는 화합물을 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 얻어진다. 염기로서는 MeLi, n-BuLi, sec-BuLi, LiN(i-Pr)2 등이 사용된다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄 등의 지방족 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다.
(3) 공정 B-3
식 (b-5)로 표시되는 화합물은, 식 (b-3)으로 표시되는 화합물을 용매 중에서, MeLi, n-BuLi, EtMgBr 등의 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 생성되는 아세틸리드와, 식 (b-4)로 표시되는 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄 등의 지방족 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 또한, 식 (b-5)로 표시되는 화합물은, 공정 B-2로 나타낸 반응에 의해 동일계에서 생성되는 식 (b-3)으로 표시되는 화합물에 대응하는 아세틸리드와, 식 (b-4)로 표시되는 화합물의 반응에 의해서도 얻을 수 있다.
(4) 공정 B-4
식 (b-6)으로 표시되는 화합물은, 식 (b-5)로 표시되는 화합물을 용매 중 또는 무용매에서, 필요에 따라 산 또는 염기의 존재 하에서 히드록시아민 또는 그의 염과 반응시킴으로써 얻어진다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 물 또는 이들의 혼합 용매가 사용된다. 산으로서는 염산, 황산 등의 무기산, 또는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이 사용된다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 또는 AcONa, NaOMe, Na2SO4, K2CO3 등의 무기 염기가 사용된다.
(5) 공정 B-5
식 (b-7)로 표시되는 화합물은, 식 (b-6)으로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
(6) 공정 B-6
식 (b-8)로 표시되는 화합물은, 식 (b-7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 C
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00010
으로 표시되는 화합물(Y2는 산소 원자, 황 원자를 나타낸다)은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 C]
Figure pct00011
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), Y2는 산소 원자, 황 원자를 나타내고, L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 C-1
식 (c-1)로 표시되는 화합물은, 식 (a-1)로 표시되는 화합물과 히드라진으로부터 공정 A-1에 기재한 통상 행해지는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
(2) 공정 C-2
식 (c-3)으로 표시되는 화합물은, 식 (c-1) 및 식 (c-2)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-1에 기재한 통상 행해지는 아실화 반응에 의해 얻어진다.
(3) 공정 C-3
식 (c-4)로 표시되는 화합물 중, Y2가 산소 원자인 화합물은, 식 (c-3)으로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 버제스(Burgess) 시약 또는 CBr4, PPh3, 이미다졸 등을 사용한 탈수 환화 반응시켜 얻어진다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다.
식 (c-4)로 표시되는 화합물 중, Y2가 황 원자인 화합물은, 식 (c-3)으로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 로손(Lawesson) 시약 등과 반응시킴으로써 얻어진다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다.
(4) 공정 C-4
식 (c-5)로 표시되는 화합물은, 식 (c-4)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
(5) 공정 C-5
식 (c-6)으로 표시되는 화합물은, 식 (c-5)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 D
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00012
으로 표시되는 화합물(Y3은 수소 원자 또는 Me기를 나타낸다)은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 D]
Figure pct00013
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), Y3은 수소 원자 또는 Me기를 나타내고, L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 D-1
식 (d-2)로 표시되는 화합물은, 식 (a-1)로부터 공정 A-1에 기재한 통상 행해지는 아실화 반응에 의해 식 (d-1)로 표시되는 히드라진 화합물과 반응시키거나, 또는 식 (d-1)로 표시되는 히드라진 화합물에 대응하는 보호 히드라진체와 반응시키고, 계속하여 탈보호함으로써 얻어진다.
(2) 공정 D-2
식 (d-4)로 표시되는 화합물은, 식 (d-2) 및 식 (d-3)으로 표시되는 시아노 화합물로부터 용매 중에서 필요에 따라 산 또는 염기 존재 하에서, 가열함으로써 얻어진다. 용매로서는 메탄올, 부탄올 등의 알코올류, 디옥산, 디페닐에테르 등의 에테르계 용매가 사용된다. 산으로서는 아세트산 등의 유기산이 사용된다. 염기로서는 NaOMe, K2CO3 등의 무기 염기가 사용된다. 반응 온도는 용매 환류 온도 내지 220℃이고, 상압 하, 가압 하, 마이크로웨이브 조사 하 등에서 실시된다.
(3) 공정 D-3
식 (d-5)로 표시되는 화합물은, 식 (d-4)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
(4) 공정 D-4
식 (d-6)으로 표시되는 화합물은, 식 (d-5)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 E
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00014
으로 표시되는 화합물은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 E]
Figure pct00015
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 E-1
식 (e-2)로 표시되는 화합물은, 식 (a-1)로부터 공정 A-1에 기재한 통상 행해지는 아실화 반응에 의해 식 (e-1)로 표시되는 화합물과 반응시켜 얻어진다.
(2) 공정 E-2
식 (e-3)으로 표시되는 화합물은, 식 (e-2)로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 필요에 따라 산 또는 염기의 존재 하에서 탈수 반응을 행하여 얻어진다. 용매로서는 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다. 산으로서는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산이 사용된다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기, n-Bu4NF 등의 암모늄염 등이 사용된다. 반응 온도는 실온 내지 용매 환류 온도에서 실시된다.
(3) 공정 E-3
식 (e-4)로 표시되는 화합물은, 식 (e-3)으로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
(4) 공정 E-4
식 (e-5)로 표시되는 화합물은, 식 (e-4)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
제조 방법 F
일반식 (1)로 표시되는 화합물 중, 환 A가 하기 식:
Figure pct00016
으로 표시되는 화합물(Y4는 산소 원자, 황 원자를 나타낸다)은, 예를 들어 이하의 방법으로 제조된다.
[반응식 F]
Figure pct00017
[상기 식 중, R1, R2, X는 전술한 바와 동일한 의미이며, P는 아미노기의 보호기(예를 들어 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등), Y4는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, L은 수산기 또는 탈리기(예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등)를 나타낸다]
(1) 공정 F-1
식 (f-2)로 표시되는 화합물은, 식 (a-1)로부터 공정 A-1에 기재한 통상 행해지는 아실화 반응에 의해 식 (f-1)로 표시되는 화합물과 반응시켜 얻어진다.
(2) 공정 F-2
식 (f-3)으로 표시되는 화합물 중, Y4가 산소 원자인 화합물은, 식 (f-2)로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 버제스 시약 또는 CBr4, PPh3, 이미다졸 등을 사용한 탈수 환화 반응시켜 얻어진다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다.
식 (f-3)으로 표시되는 화합물 중, Y4가 황 원자인 화합물은, 식 (f-2)로 표시되는 화합물을 용매 중에서, 로손 시약 등과 반응시킴으로써 얻어진다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매가 사용된다.
(3) 공정 F-3
식 (f-4)로 표시되는 화합물은, 식 (f-3)으로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
(4) 공정 F-4
식 (f-5)로 표시되는 화합물은, 식 (f-4)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 마찬가지의 방법에 의해 얻어진다.
실시예
이어서, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없는 경우,
실리카 겔 크로마토그래피에 있어서의 담체는 구키노우미 가가꾸 고교 가부시끼가이샤사제 M.S.GEL D-75-60-A,
NH형 실리카 겔 크로마토그래피에 있어서의 담체는 후지 시리시아 가가꾸 가부시끼가이샤제 크로마트렉스 NH-DM1020,
중성 실리카 겔 크로마토그래피에 있어서의 담체는 간또 가가꾸 가부시끼가이샤제 실리카 겔 60N 또는 바이오타지사제 KP-Sil 20㎛ 실리카 겔을 사용했다.
NMR 스펙트럼은 프로톤 NMR을 나타내며, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, δ값을 ppm으로 나타냈다.
MS는 LCMS-2010EV(ESI/APCI dual 장착)를 사용하여 측정했다.
역상 분취 HPLC는 길슨(GILSON) 분취용 HPLC 시스템을 사용했다. 분취에 사용한 칼럼, 용매는 하기와 같다.
칼럼: 워터스(Waters), 선파이어(SunFire) Prep C18, OBD 5.0㎛, 30×50mm 칼럼
용매: CH3CN(0.1％ CF3COOH), H2O(0.1％ CF3COOH)
또한, 실시예 중의 약호를 이하에 나타낸다.
AcOEt: 아세트산에틸
APCI: 대기압 화학 이온화
Boc: t-부톡시카르보닐
Brine: 포화 식염수
DBU: 디아자비시클로운데센
DPPA: 디페닐인산아지드
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸에테르
ESI: 전기 분무 이온화
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
MsCl: 메탄술포닐클로라이드
NMP: N-메틸-피롤리돈
Pd-C: 팔라듐탄소
PPh3: 트리페닐포스핀
PTLC: 분취 박층 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
버제스 시약: 카르바민산메틸-N-(트리에틸암모늄술포닐)
로손 시약: 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드
s: 싱글렛
br.s.: 브로드 싱글렛(폭넓은 싱글렛)
d: 더블렛
dd: 더블 더블렛
m: 멀티플렛
실시예 1
Figure pct00018
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 1)
실시예 1-(1)
Figure pct00019
(S)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-3-( 피롤리딘 -2-일) 이속사졸
아르곤 분위기 하에서 1,2-디메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠(81.85g)의 THF(1000mL) 용액에, n-BuLi(147mL, 2.76N 헥산 용액)을 -60℃ 내지 -70℃에서 55분간에 걸쳐 적하하고, 상기 온도에서 30분 교반한 후, (S)-t-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(100.00g)의 THF(600mL) 용액을 적하하고, 실온까지 2시간에 걸쳐 승온하고, 25℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 수용액(3L), 빙수(2L), 헥산(1L) 및 AcOEt(1L)에 첨가하고, 유기층을 분리하고, brine(5L), 물(2L), brine(1L)에 의해 순차 세정하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 갈색 유상물(161.24g)을 EtOH(1000mL)에 용해하고, 히드록시아민 염산염(53.79g)을 첨가하고, 13시간 가열 환류한 후, 실온에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 다시 6시간 가열 환류한 후, 농축하여 얻어진 갈색 유상물에 염산(1000mL, 4.0N AcOEt 용액)을 첨가하여 실온에서 64시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(2L)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수층에 빙냉 하에서 NaOH(230g)를 첨가하고, CHCl3(2L)에 의해 추출하고, 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 표기 화합물(49.98g, 갈색 유상물)을 얻었다.
Figure pct00020
실시예 1-(2)
Figure pct00021
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 1)
2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(87.83g)과 Et3N(122mL)의 THF(2000mL) 용액에 클로로포름산에틸(30.8mL)을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물(89.00g)의 THF(500mL) 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt(2L)와 포화 NH4Cl 수용액(2L)을 첨가하고, 불용물을 여과한 후, 유기층을 분리하여 포화 중조수(2L)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 조정제물(165.0g)을 얻었다. 마찬가지의 방법으로 2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(34.64g)과 (S)-5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-3-(피롤리딘-2-일)이속사졸(35.10g)을 사용하여 얻어진 조정제물(60.10g)을 상기한 조정제물과 합하여 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산) 및 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제 후에 재결정(Et2O/펜탄)하여, 표기 화합물(134.30g, 무색 분체)을 얻었다.
Figure pct00022
실시예 2
Figure pct00023
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 40)
실시예 2-(1)
Figure pct00024
(S)-t- 부틸 2 -((히드록시이미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
(S)-t-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(40.94g)의 피리딘(411mL) 용액에 히드록시아민 1염산염(28.56g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt(1.5L)와 염산(2L, 3.0N)의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 포화 중조수(1L)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(39.78g, 무색 고체)을 얻었다.
ESI+ 237(M+Na)+
실시예 2-(2)
Figure pct00025
(S)- tert -부틸 2-(5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 2-(1)에서 얻어진 화합물(8.57g)의 DMF(60mL) 용액에 NCS(5.341g)를 0℃에서 소량씩 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 3-(프로프-2-인-1-일옥시)피리딘(2.663g)의 THF(5mL) 용액과 Et3N(5.6mL)의 THF(15mL) 용액을 첨가하여 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중조수(200mL)에 첨가하고, AcOEt(200mL)에 의해 추출했다. 얻어진 유기층을 brine(200mL)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(3.81g, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00026
실시예 2-(3)
Figure pct00027
(S)-5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )-3-( 피롤리딘 -2-일) 이속사졸
실시예 2-(2)에서 얻어진 화합물(3.81g)의 AcOEt(20mL) 용액에 HCl(40mL, 4.0N AcOEt 용액)을 첨가하여 실온에서 40시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 중조수(200mL) 및 식염을 첨가하여 CHCl3(200mL×2)에 의해 추출했다. 얻어진 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(2.614g, 갈색 유상물)을 얻었다.
Figure pct00028
실시예 2-(4)
Figure pct00029
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 40)
2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(3.192g)과 Et3N(4.44mL)의 THF(100mL) 용액에 클로로포름산에틸(1.12mL)을 실온에서 첨가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실시예 2-(3)에서 얻어진 화합물(2.607g)의 THF(50mL) 용액을 실온에서 적하한 후, 실온에서 64시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수(200mL)를 첨가하고 AcOEt(200mL)에 의해 추출한 유기층을 brine(200mL)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 얻어진 화합물을 재결정(Et2O/펜탄)하여, 표기 화합물(2.969g, 무색 분체)을 얻었다.
Figure pct00030
실시예 3
Figure pct00031
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((3,4,5-트 리메톡 시페녹시) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 21)
실시예 3-(1)
Figure pct00032
(S)-t- 부틸 2 -(4-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 부타 -2- 인오일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
아르곤 분위기 하에서 t-부틸디페닐(프로프-2-인-1-일옥시)실란(8.576g)의 THF(200mL) 용액에, n-BuLi(10.3mL, 2.64N 헥산 용액)를 -78℃에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 상기 온도에서 50분 교반한 후, 반응 혼합물을 (S)-t-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.01g)의 THF(200mL) 용액에 캐뉼라를 사용하여 적하하고, 실온까지 1시간에 걸쳐 승온했다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 수용액(500mL)에 첨가하고, AcOEt에 의해 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(5.36g, 무색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 514(M+Na)+
실시예 3-(2)
Figure pct00033
(S)-5-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3-( 피롤리딘 -2-일) 이속사졸
실시예 3-(1)에서 얻어진 화합물(492mg)의 EtOH(10mL) 용액에, 히드록시아민 염산염(139mg)을 첨가하고, 17시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 포화 중조수(50ml)를 첨가하고, AcOEt에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt 내지 MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 표기 화합물(163mg, 갈색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 407(M+H)+
실시예 3-(3)
Figure pct00034
(S)-1-(2-(5-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 3-(2)에서 얻어진 화합물(150mg)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물(133mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 639(M+H)+
실시예 3-(4)
Figure pct00035
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(히 드록시메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 18)
실시예 3-(3)에서 얻어진 화합물(1.784g)의 THF(20mL) 용액에 n-Bu4NF(3.4mL, 1.0M THF 용액)을 첨가하고, 실온에서 20분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, AcOEt에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(1.010g, 무색 고체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 426(M+Na)+
실시예 3-(5)
Figure pct00036
(S)-(3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일) 메틸메탄술포네이트
실시예 3-(4)에서 얻어진 화합물(45mg)과 Et3N(31μL)의 AcOEt(3mL) 용액에 MsCl(13μL)을 0℃에서 첨가하고, 30분 교반한 후, MsCl(13μL)을 첨가하고 0℃에서 30분 교반한 후, Et3N(31μL)을 첨가하고 0℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 첨가하고, AcOEt(50mL)에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(58mg, 무색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 501(M+Na)+
실시예 3-(6)
Figure pct00037
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((3,4,5-트 리메톡 시페녹시) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 21)
실시예 3-(5)에서 얻어진 화합물(20.8mg)과 3,4,5-트리메톡시페놀(16.0mg)의 DMF(1.0mL) 용액에 K2CO3(24.0mg)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(20mL)에 첨가하고, AcOEt(20mL×2)에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 PTLC(NH형)에 의해 정제하여 표기 화합물(20.5mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
Figure pct00038
실시예 4
Figure pct00039
(S)-N-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 44)
실시예 4-(1)
Figure pct00040
(S)-1-(2-(5-( 아지도메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논
실시예 3-(4)에서 얻어진 화합물(657mg)의 톨루엔(20mL) 혼합물에 DBU(368μL)와 DPPA(530μL)를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고, AcOEt(50mL)에 의해 추출하여 얻어진 유기층을 brine(50mL)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(645mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 426(M+H)+
실시예 4-(2)
Figure pct00041
(S)-1-(2-(5-( 아미노메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 42)
실시예 4-(1)에서 얻어진 화합물(632mg)의 THF(20mL) 용액에 PPh3(779mg)와 물(1.0mL)을 첨가하고 3시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고 AcOEt(50mL×2)에 의해 추출, 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산) 및 중성 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 표기 화합물(463mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 400(M+H)+
실시예 4-(3)
Figure pct00042
(S)-N-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 44)
실시예 4-(2)에서 얻어진 화합물(40mg)을 CHCl3(3ml)에 용해하고, 벤조일클로라이드(17μL) 및 Et3N(43μL)을 첨가하고 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 CHCl3(20ml)와 5％ KHSO4(20ml)를 첨가하고 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 중조수(20ml) 및 brine(20ml)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(43mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 504(M+H)+
실시예 5
Figure pct00043
(S)-N-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일) 메틸 ) 벤젠술폰아미드 (화합물 45)
벤조일클로라이드 대신 벤젠술포닐클로라이드를 사용하고, 실시예 4-(3)과 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 540(M+H)+
실시예 6
Figure pct00044
(S)-1-(2-(5-((디메틸아미노) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루 오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 46)
실시예 3-(5)에서 얻어진 화합물(160mg)을 MeCN에 용해하고, 디메틸아민의 THF 용액(2M, 250μL)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 AcOEt(50ml)와 포화 NaCO3 수용액(50ml)을 첨가하고 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 brine(50ml)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(83mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI+ 428(M+H)+
실시예 7
Figure pct00045
(S)-3-(1-(( 시클로헥실메틸 ) 술포닐 ) 피롤리딘 -2-일)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 )메틸) 이속사졸 (화합물 43)
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물(913mg)의 THF(10mL) 용액에 Et3N(555μL)과 시클로헥실메탄술포닐클로라이드(393mg)의 THF(5.0mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3.5일간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액(50mL)을 첨가하고, AcOEt(50mL×2)에 의해 추출하여 얻어진 유기층을 brine(50mL)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산) 및 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(202mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 465(M+H)+, 487(M+Na)+
실시예 8
Figure pct00046
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 2)
실시예 8-(1)
(S)-t-부틸 2-(2-(2-(3,4- 디메톡시페녹시 )아세틸) 히드라진카르보닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00047
(S)-t-부틸 2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(50.0g)와 2-(3,4-디메톡시페녹시)아세트산(47.8g)의 클로로포름(1000ml) 용액에, HOBt(35.3g), WSC 염산염(50.0g)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸에 의해 추출했다. 유기층을 포화 중조수, brine에 의해 순차 세정하고, MgSO4 건조를 행한 후 여과했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조정제의 표기 화합물(61.0g)을 얻었다.
Figure pct00048
실시예 8-(2)
(S)-t-부틸 2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00049
실시예 8-(1)에서 얻어진 화합물(61.0g)의 톨루엔(700ml) 용액에, 버제스 시약(45.0g)을 첨가하고, 120℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, AcOEt에 의해 추출한 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여 표기 화합물(42.0g)을 얻었다.
Figure pct00050
실시예 8-(3)
(S)-2-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-5-( 피롤리딘 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 염산염
Figure pct00051
실시예 8-(2)에서 얻어진 화합물(42.0g)의 AcOEt(200ml) 용액에, 4N HCl-AcOEt 용액(200ml)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 조정제의 표기 화합물(35.0g)을 얻었다.
Figure pct00052
실시예 8-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 2)
Figure pct00053
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 8-(3)에서 얻어진 화합물(35.0g)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제한 후, AcOEt-펜탄에 의해 재결정을 행하여, 표기 화합물(39.0g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00054
실시예 9
Figure pct00055
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(페 녹시메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 29)
실시예 9-(1)
Figure pct00056
(S)-t-부틸 2-(2-(2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )아세틸) 히드라진카르보닐 )피롤리딘-1- 카르복실레이트
(S)-t-부틸 2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.791g)와 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산(6.28g), WSC·HCl(4.371g) 및 HOBt·H2O(3.081g)의 CHCl3(100mL) 혼합물을 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액(500mL)을 첨가하고 AcOEt(500mL)에 의해 추출했다. 유기층을 포화 중조수(500mL)와 brine(500mL)에 의해 순차 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(6.42g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 548(M+Na)+
실시예 9-(2)
Figure pct00057
(S)-t- 부틸 2 -(5-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피롤리딘-1- 카르복실레이트
실시예 9-(1)에서 얻어진 화합물(5.87g)의 톨루엔(112mL) 용액에 버제스 시약(5.322g)을 첨가하고 2.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(4.151g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 508(M+H)+, 530(M+Na)+
실시예 9-(3)
Figure pct00058
(S)-2-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-5-( 피롤리딘 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸
실시예 9-(2)에서 얻어진 화합물(3.832g)의 THF(3.8mL) 용액에 H3PO4(6.1mL, 85％ 수용액)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 THF(50mL)를 첨가한 혼합물을 NaOH(150mL, 1.0N 수용액)와 얼음(50g)에 첨가하고, CHCl3(300mL)에 의해 추출했다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 표기 화합물(1.261g, 무색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 408(M+H)+
실시예 9-(4)
Figure pct00059
(S)-1-(2-(5-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 9-(3)에서 얻어진 화합물(1.186g)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물(1.287g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 640(M+H)+, 662(M+Na)+
실시예 9-(5)
Figure pct00060
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(히 드록시메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 22)
실시예 3-(3)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 9-(4)에서 얻어진 화합물(1.378g)을 사용하고, 실시예 3-(4)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물(750mg, 무색 고체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 402(M+H)+, 424(M+Na)+
실시예 9-(6)
Figure pct00061
(S)-(5-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )아세틸) 피롤리딘 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸메탄술포네이트 (화합물 23)
실시예 3-(4)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 9-(5)에서 얻어진 화합물(340mg)을 사용하고, 실시예 3-(5)와 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 조정제물을 재결정(AcOEt/헥산)하여 표기 화합물(7349mg, 무색 분체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 480(M+H)+, 502(M+Na)+
실시예 9-(7)
Figure pct00062
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(페 녹시 메틸)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 29)
실시예 9-(6)에서 얻어진 화합물(32.5mg)과 페놀(13mg)의 DMF(1.0mL) 용액에 K2CO3(37mg)을 첨가하고 50℃에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(20mL)에 첨가하고, AcOEt(20mL×2)에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(31.6mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 478(M+H)+, 500(M+Na)+
실시예 10
Figure pct00063
(S)-N-((5-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (화합물 38)
실시예 3-(4)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 9-(6)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 4와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 505(M+H)+, 527(M+Na)+
실시예 11
Figure pct00064
(S)-1-(2-(5-((디메틸아미노) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디 플루 오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 39)
실시예 3-(5)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 9-(6)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 6과 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 429(M+H)+, 451(M+Na)+
실시예 12
Figure pct00065
(S)-1-(2-(3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 3)
실시예 12-(1)
Figure pct00066
2-(3,4- 디메톡시페녹시 )- N' - 히드록시아세토이미드아미드
2-(3,4-디메톡시페녹시)아세토니트릴(3.8g)의 MeOH-H2O(1:1) 용액에, 히드록시아민 염산염을 첨가한 후, 100℃에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 여과 취출하고, 물, 헥산에 의해 세정했다. 조정제의 표기 화합물(4.9g)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 227(M+H)+, 249(M+Na)+
실시예 12-(2)
Figure pct00067
(S)-t- 부틸 2 -(3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 12-(1)에서 얻어진 화합물(1.0g), (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(1.0g)의 CHCl3(20ml) 용액에, WSC·HCl(1.0g)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반했다. 물을 첨가하고, CHCl3에 의해 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔(20ml)에 용해시켜, 2시간 환류했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(190mg)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 424(M+H)+, 446(M+Na)+
실시예 12-(3)
Figure pct00068
(S)-1-(2-(3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 3)
실시예 2-(2)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 12-(2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-(3), 실시예 2-(4)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 538(M+H)+, 560(M+Na)+
실시예 13
Figure pct00069
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 9)
실시예 13-(1)
Figure pct00070
(S)-t-부틸 2-(4-(3,4- 디메톡시페녹시 ) 부타 -2- 인오일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
1,2-디메톡시-4-(프로파-2-인-일옥시)벤젠(2.118g)의 THF(50mL) 용액에, n-BuLi(4.0mL, 2.64N 헥산 용액)을 -78℃에서 적하하고, 상기 온도에서 30분 교반한 후 반응 혼합물을 (S)-t-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.578g)의 THF(100mL) 용액에 -78℃에서 적하하고, 상기 온도에서 1시간 교반한 후, 실온까지 1시간에 걸쳐 승온했다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 수용액(300mL)에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 NH4Cl 수용액(100mL)에 의해 세정하고, 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(2.479g, 담갈색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 412(M+Na)+
실시예 13-(2)
Figure pct00071
(S)-t-부틸 2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 13-(1)에서 얻어진 화합물(390mg)의 EtOH(5.0mL) 용액에 메틸히드라진(106μL)과 아세트산나트륨(246mg)을 첨가하고 20시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NH4Cl 수용액(50mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(378mg, 담갈색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 418(M+H)+
실시예 13-(3)
Figure pct00072
(S)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1- 메틸 -3-( 피롤리딘 -2-일)-1H- 피라졸
실시예 13-(2)에서 얻어진 화합물(365mg)의 CHCl3(1.0mL) 용액에 TFA(5.0mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 중조수(50mL)를 첨가하고, CHCl3(50mL×2)에 의해 추출한 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(283mg, 담갈색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 318(M+H)+
실시예 13-(4)
Figure pct00073
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 9)
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 13-(3)에서 얻어진 화합물(274mg)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(129mg, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 550(M+H)+, 572(M+Na)+
실시예 14
Figure pct00074
(S)-1-(2-(3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 이속사졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 10)
실시예 14-(1)
Figure pct00075
2-(3,4- 디메톡시페녹시 )-N- 메톡시 -N- 메틸아세트아미드
2-(3,4-디메톡시페녹시)아세트산(4.244g), N,O-디메틸히드록시아민 염산염(2.341g), WSC·HCl(4.984g) 및 HOBt·H2O(3.513g)의 CHCl3(100mL) 혼합물에 Et3N(3.62mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, H2O(400mL)를 첨가하고 AcOEt(500mL)에 의해 추출한 유기층을 포화 중조수(400mL), 물(400mL) 및 brine(400mL)에 의해 순차 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여 표기 화합물(4.01g, 담갈색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 256(M+H)+
실시예 14-(2)
Figure pct00076
(S)-t- 부틸 2 -(4-(3,4- 디메톡시페녹시 )-3- 옥소부타 -1-인-1-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
(S)-t-부틸 2-(2,2-디브로모비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(5.326g)의 THF(120mL) 용액에 n-BuLi(11.6mL, 2.64N 헥산 용액)를 -78℃에서 적하하고, 상기 온도에서 1시간 교반한 후, 실시예 14-(1)에서 얻어진 화합물(4.00g)의 THF(50mL) 용액을 적하하고, 실온까지 1시간에 걸쳐 승온했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(400mL)에 첨가하고, AcOEt(400mL×2)에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(2.934g, 담황색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 388(M-H)-
실시예 14-(3)
Figure pct00077
(S)-3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-5-( 피롤리딘 -2-일) 이속사졸
실시예 14-(2)에서 얻어진 화합물(390mg)의 EtOH(10mL) 용액에 히드록시아민 염산염(139mg)을 첨가하고, 20시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 갈색 유상물에 CHCl3(1.0mL)와 TFA(5.0mL)를 첨가하고 실온에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 후, 포화 중조수(50mL)를 첨가하고, CHCl3(50mL×2)에 의해 추출한 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(326mg, 갈색 유상물)을 불순물과의 혼합물로서 얻었다.
ESI/APCI Dual 305(M+H)+
실시예 14-(4)
Figure pct00078
(S)-1-(2-(3-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 이속사졸 -5-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 10)
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 14-(3)에서 얻어진 화합물(321mg)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 조정제물을 중성 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산) 및 NH형 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(142mg, 황색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
실시예 15
Figure pct00079
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디 플루 오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 11)
실시예 15-(1)
Figure pct00080
(S)-t-부틸 2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 14-(2)에서 얻어진 화합물(395mg)의 EtOH(10mL) 용액에 히드라진 수화물(63μL)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(50mL)을 첨가하고, AcOEt(50mL)에 의해 추출한 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 표기 화합물(466mg, 담갈색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 404(M+H)+, 426(M+Na)+
실시예 15-(2)
Figure pct00081
(S)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-3-( 피롤리딘 -2-일)-1H- 피라졸
실시예 13-(2)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 15-(1)에서 얻어진 화합물(460mg)을 사용하고, 실시예 13-(3)과 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물(339mg, 담갈색 유상물)을 얻었다.
ESI+ 304(M+H)+
실시예 15-(3)
Figure pct00082
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )-1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디 플루 오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 11)
실시예 1-(1)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 15-(2)에서 얻어진 화합물(332mg)을 사용하고, 실시예 1-(2)와 마찬가지의 조작을 행하여 얻어진 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(463mg, 담도색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 536(M+H)+, 558(M+Na)+
실시예 16
Figure pct00083
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 4)
실시예 16-(1)
Figure pct00084
(S)-t-부틸 2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 8-(1)에서 얻어진 화합물(540mg)의 톨루엔(30ml) 용액에, 로손 시약(750mg)을 첨가하고 90℃에서 6시간 교반했다. 물을 첨가한 후, AcOEt에 의해 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 표기 화합물(291mg)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 422(M+H)+, 444(M+Na)+
실시예 16-(2)
Figure pct00085
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 4)
실시예 2-(2)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 16-(1)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-(3), 실시예 2-(4)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 554(M+H)+, 576(M+Na)+
실시예 17
Figure pct00086
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 5)
실시예 17-(1)
Figure pct00087
(S)-t- 부틸 2 -(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
2-(3,4-디메톡시페녹시)아세토니트릴(1.26g), (S)-t-부틸 2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(500mg)의 n-부탄올(10ml) 용액에, K2CO3(150mg)을 첨가했다. 마이크로웨이브 조사 하에서 160℃에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸에 의해 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 및 NH형 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물(281mg)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 405(M+H)+, 427(M+Na)+
실시예 17-(2)
Figure pct00088
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 5)
실시예 2-(2)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 17-(1)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-(3), 실시예 2-(4)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
실시예 18
Figure pct00089
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피롤리딘-1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타 논(화합물 8)
Figure pct00090
실시예 18-(1)
(S)-t- 부틸 2 -(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
(S)-2-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-t-부틸 2-(2-메틸히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 실시예 17-(1)과 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 419(M+H)+, 441(M+Na)+
실시예 18-(2)
Figure pct00091
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피롤리딘-1-일)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에 타논(화합물 8)
실시예 2-(2)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 18-(1)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 2-(3), 실시예 2-(4)와 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
ESI/APCI Dual 551(M+H)+, 573(M+Na)+
실시예 19
Figure pct00092
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디 플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 6)
실시예 19-(1)
Figure pct00093
1-(1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -1-일)-2-(3,4- 디메톡시페녹시 ) 에타논
1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(11.2g)의 CHCl3(120ml) 용액에 염화티오닐(1.7ml)을 첨가하고, 실온 하에서 30분간 교반한 후, 2-(3,4-디메톡시페녹시)아세트산(5.00g)을 첨가하고, 실온 하에서 1.5시간 교반했다. 석출물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 2N NaOH 수용액으로 세정한 후, 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 농축하여, 표기 화합물(8.06g, 무색 고체)을 얻었다.
실시예 19-(2)
Figure pct00094
1-(3,4- 디메톡시페녹시 )-3- 니트로프로판 -2-온
tert-부톡시칼륨(3.38g)의 DMSO(60ml) 현탁액에, 니트로메탄(0.836g)의 DMSO(5ml) 용액을 10℃에서 첨가하고, 그대로 30분간 교반했다. 실시예 19-(1)에서 얻어진 화합물(4.30g)의 DMSO(65ml) 현탁액을 10℃에서 적하하고, 그대로 1시간 교반한 후, 실온 하에서 3시간 교반했다. 반응액을 물(250ml)에 주입하고, 10％ 아세트산수에 의해 산성으로 하고, AcOEt에 의해 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하고, 재결정(AcOEt/헥산)을 더 행하여, 표기 화합물(0.808g, 담황색 고체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 254(M-H)-
실시예 19-(3)
Figure pct00095
1-아미노-3-(3,4- 디메톡시페녹시 )프로판-2-온 염산염
실시예 19-(2)에서 얻어진 화합물(0.660g)의 MeOH(7ml) 용액에, 10％ Pd-C(0.330g), 1N HCl 수용액(14ml)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 5시간 교반했다. 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축하여, 표기 화합물(0.715g, 갈색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 226(M+H)+
실시예 19-(4)
Figure pct00096
(S)- tert -부틸 2-((3-(3,4- 디메톡시페녹시 )-2- 옥소프로필 ) 카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산(0.557g) 및 Et3N(0.790ml)의 THF(14ml) 용액에, 클로로포름산에틸(0.295g)을 빙욕 하에서 첨가하고, 그대로 30분간 교반했다. 반응액을 실시예 19-(3)에서 얻어진 화합물(0.701g)의 THF(7ml) 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온 하에서 17시간 교반했다. 물을 첨가하고, AcOEt에 의해 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.540g, 갈색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 445(M+Na)+
실시예 19-(5)
Figure pct00097
(S)-t- 부틸 2 -(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 19-(4)에서 얻어진 화합물(0.250g)의 톨루엔(10ml) 용액에 버제스 시약(0.281g)을 첨가하고, 50℃에서 1.5시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.156g, 무색 유상물)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 405(M+H)+
실시예 19-(6)
Figure pct00098
(S)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-2-( 피롤리딘 -2-일) 옥사졸
실시예 19-(5)에서 얻어진 화합물(0.146g)의 AcOEt(1ml) 용액에 4N HCl-AcOEt(0.5ml)를 첨가하고, 실온 하에서 12시간 교반했다. 4N HCl-AcOEt(0.5ml)를 첨가하고 3시간 교반한 후, 4N HCl-AcOEt(0.5ml)를 더 첨가하고 1시간 교반했다. 2N NaOH 수용액을 첨가하고, AcOEt에 의해 추출한 후, 유기층을 brine에 의해 세정하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여, 표기 화합물(0.078g, 담황색 고체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 305(M+H)+
실시예 19-(7)
Figure pct00099
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 ) 옥사졸 -2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2- 디 플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 6)
2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(0.075g)과 Et3N(0.038ml)의 THF(1ml) 용액에, 클로로포름산에틸(0.028g)을 빙욕 하에서 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 (S)-5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-2-(피롤리딘-2-일)옥사졸(0.075g)의 THF(1ml) 용액을 빙욕 하에서 첨가하고, 실온 하에서 15시간 교반했다. 물을 첨가하고, AcOEt에 의해 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.104g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 537(M+H)+
실시예 20
Figure pct00100
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시)메틸 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 7)
실시예 20-(1)
Figure pct00101
(S)- tert - 부틸 2 -(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 19-(4)에서 얻어진 화합물(0.287g)의 톨루엔(5ml) 용액에 로손 시약(0.275g)을 첨가하고, 110℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 되돌리고, 농축하여 얻은 조정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(AcOEt/헥산)에 의해 정제하여, 표기 화합물(0.100g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 421(M+H)+
실시예 20-(2)
Figure pct00102
(S)-5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )-2-( 피롤리딘 -2-일)티아졸
실시예 19-(5)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 20-(1)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 19-(6)과 마찬가지의 조작을 행하여 표기 화합물(0.063g, 무색 고체)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 321(M+H)+
실시예 20-(3)
Figure pct00103
(S)-1-(2-(5-((3,4- 디메톡시페녹시 ) 메틸 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 7)
실시예 19-(6)에서 얻어진 화합물 대신 실시예 20-(2)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 19-(7)과 마찬가지의 조작을 행하여, 표기 화합물(0.077g, 무색 아몰퍼스)을 얻었다.
ESI/APCI Dual 575(M+Na)+
실시예 21
Figure pct00104
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피 리다 진-4- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 53)
봉관 튜브 내에서, 화합물 18(30mg), 4-브로모피리다진 브롬화수소산염(22mg), Pd(OAc)2(2mg), Cs2CO3(37mg), [1,1'-비나프탈렌]-2-일 디-tert-부틸포스핀(3mg)에 톨루엔(2ml)을 첨가한 혼합물을 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, NH 실리카 겔을 첨가하고 잠시 교반했다. 실리카 겔을 여과 분리한 후 클로로포름에 의해 세정하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표기 화합물(6.0mg, 무색 유상물)을 얻었다.
Figure pct00105
실시예 22
Figure pct00106
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피라진-2- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 55)
화합물 18(40mg)의 DMF(1.0ml) 용액에, 실온에서 NaH(5.2mg, 광유 중 >55％)을 첨가하고 30분간 교반한 후, 2-브로모피라진(23.8mg)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 교반했다.
반응 혼합물에 DMSO(1.0ml)를 첨가하고 불용물을 여과한 후, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표기 화합물(6.7mg, 무색 유상물)을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 23
Figure pct00108
Figure pct00109
(S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리딘-2-일옥시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논(화합물 54) 및
(S)-1-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이소옥사졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 60)
실시예 3-(5)에서 얻어진 화합물(30mg)과 피리딘-2-올(12mg)의 DMF(1.0mL) 용액에 K2CO3(35mg)를 첨가하고 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 DMSO(1.0ml)를 첨가하고 불용물을 여과한 후, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 54(2.0mg, 무색 유상물)와 화합물 60(16.0mg, 무색 유상물)을 얻었다.
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 54)
Figure pct00110
(S)-1-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이소옥사졸 -5-일) 메틸 )피리딘-2(1H)-온(화합물 60)
Figure pct00111
실시예 24
Figure pct00112
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 ) 이속사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 염산염 1수화물 (화합물 67)
실시예 2에서 얻어진 화합물 40(2.24g)의 AcOEt(50ml) 용액에 HCl(50ml, 4.0N AcOEt 용액)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하고, 펜탄(140ml)을 첨가하고 8일간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 재결정(MeOH/Et2O)하여 표기 화합물(2.23g, 무색 분체)을 얻었다.
Figure pct00113
실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(((6-메 톡시피 리딘-3-일) 옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 41)
Figure pct00114
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-(페 녹시 메틸) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 52)
Figure pct00115
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리미딘-5- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 59)
Figure pct00116
(S)-2,2- 디플루오로 -1-(2-(5-((3- 플루오로페녹시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피 롤리딘-1-일)-2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 에타논 (화합물 64)
Figure pct00117
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((p-톨루일옥시) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 65)
Figure pct00118
실시예 21과 마찬가지의 방법에 의해, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리딘-4- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 57)
Figure pct00119
실시예 22와 마찬가지의 방법에 의해, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리다진-3- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 56)
Figure pct00120
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리미딘-2- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 58)
Figure pct00121
실시예 23과 마찬가지의 방법에 의해, 이하의 화합물을 얻었다.
(S)-1-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이소옥사졸 -5-일) 메틸 )피리미딘-4(1H)-온(화합물 61)
Figure pct00122
(S)-3-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이소옥사졸 -5-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온(화합물 62)
(S)-2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-1-(2-(5-((피리미딘-4- 일옥시 ) 메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 에타논 (화합물 63)
Figure pct00124
(S)-1-((3-(1-(2,2- 디플루오로 -2-(1-히드록시-3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥 실)아세틸) 피롤리딘 -2-일) 이소옥사졸 -5-일) 메틸 )피리딘-4(1H)-온(화합물 66)
Figure pct00125
참고예
실시예 2-(2)에서는 동일계에서 생성된 하기 중간체를 사용하여 환화 반응을 행했지만, 하기 중간체를 단리하여 환화 반응을 행하는 것도 가능하다.
Figure pct00126
(S)- tert - 부틸 2 -( 클로로(히드록시이미노)메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
실시예 2-(1)에서 얻어진 (S)-t-부틸 2-((히드록시이미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(32.0g)의 AcOEt(270ml) 용액에 NMP(43.1ml)를 첨가하고, 30 내지 40℃에서 NCS(21.94g)를 20 내지 30분 간격으로 3분할하여 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 상기 반응을 동일량으로 합계 4번 행했다. 반응 혼합물에 물(400ml)을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 합하여 물(1.2L×2)에 의해 세정, 건조(MgSO4), 여과, 농축하여 얻은 조정제물(담황색 고체, 174g)을 AcOEt/헥산(AcOEt/헥산=140ml/840ml)에 의해 세정, 건조하여 표기 화합물(109.3g, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00127
실시예 1 내지 24에 기재된 어느 한 방법과 마찬가지의 방법을 사용하여, 표 1-1 내지 표 1-11에 나타낸 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00128
[표 1-2]
Figure pct00129
[표 1-3]
Figure pct00130
[표 1-4]
Figure pct00131
[표 1-5]
Figure pct00132
[표 1-6]
Figure pct00133
[표 1-7]
Figure pct00134
[표 1-8]
Figure pct00135
[표 1-9]
Figure pct00136
[표 1-10]
Figure pct00137
[표 1-11]
Figure pct00138
(시험예 1) 이뮤노필린 FKBP12 로타마제 활성 측정 시험
화합물의 로타마제(펩티딜프롤릴이소메라제) 저해 활성은 공지의 방법([Harding 등, Nature 341, 758-760, 1989], [Holt 등, J.Am.Chem.Soc. 115, 9925-9938, 1993])에 따라 측정했다. 즉, 플라스틱제 큐벳트에, 35mM HEPES(pH7.8), 12nM 인간 재조합 FKBP12(시그마(Sigma), F-5398), 0.4mg/mL α-키모트립신 및 DMSO에 용해한 각종 농도의 시험 화합물(DMSO의 최종 농도는 0.1％)을 첨가했다. 계속해서, 500mM의 LiCl을 포함하는 트리플루오로에탄올에 용해한 24mM의 기질 펩티드의 석시닐-Ala-Phe-Pro-Phe-파라니트로아닐리드를 최종 농도 48μM로 되도록 첨가하고, 반응을 개시했다. 반응은 4℃에서 행하고, 파라니트로아닐린 생성물의 유리에 수반하는 390nm에서의 흡광도 변화를 모니터했다. 초속도를 산출하고, 효소 비촉매 하에서의 초속도를 감한 값을 로타마제 활성의 지표로 했다. 시험 화합물의 로타마제 저해 활성은, 화합물 비존재 하의 로타마제 활성을 대조로 한 상대값(％)으로 나타내고, 화합물의 농도 반응 곡선으로부터 로타마제 활성이 50％ 저해되는 화합물 농도 IC50값을 산출했다.
각 화합물의 IC50값을 표 1-1 내지 표 1-11에 나타냈다.
(시험예 2) 용해성 시험
1,3-부틸렌글리콜 5g에 물 10g을 첨가하고 교반하여 균질하게 한 후, 총량이 100mL로 되도록 에탄올을 첨가하여 기제를 제조했다. 과잉량의 시험 화합물을 시험관에 넣고, 상기에서 제조한 기제를 첨가하고, 25℃에서 7일간 교반한 후 멤브레인 필터(0.45㎛)에 의해 여과하고, 얻어진 여과액을 아세토니트릴에 의해 희석하고 HPLC에 의해 농도를 측정하여 용해도로 했다.
비교예(WO2008/075735 국제 공개 공보에 개시된 1-[2-((2S)-2-[5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올)의 용해도는 30.8mg/mL이며, 화합물 1의 용해도는 57.5mg/mL이었다.
(시험예 3) 마우스 제모 모델에 있어서의 발모 촉진 효과 측정 시험
방법
C57BL 마우스(암컷, 약 7주령)의 등쪽을 제모하고, 제모부에 시험예 2에서 제조한 기제 또는 기제에 용해한 5％ 화합물 1 용액(w/v)을 200μL씩, 제모 3일 후부터 1일 1회 도포 투여했다(각 군 10마리). 투여 개시일부터 2 또는 3일마다, 제모부의 발모 상태를, 이하의 발모 스코어 기준을 사용하여 채점했다.
발모 스코어 기준
1=발모 없음
2=제모부의 30％ 미만이 발모
3=제모부의 30％ 이상 60％ 미만이 발모
4=제모부의 60％ 이상 90％ 미만이 발모
5=제모부의 90％ 이상이 발모
결과
도 1에 도시한 바와 같이, 5％ 화합물 1 용액을 투여한 군은, 기제를 투여한 군과 비교하여 조기부터 발모 스코어가 증가했다. 화합물 1 투여군의 발모 스코어는, 투여 15일째 이후의 시험 기간에 있어서 기제 투여군의 발모 스코어보다 높은 값을 나타냈다. 본 화합물은 우수한 발모 촉진 효과를 나타내는 것이 명확해졌다. 이 발모 촉진 효과는, 화합물의 로타마제 저해 활성 외에, 우수한 안정성, 흡수성, 조직 이행성 등의 복수의 특성의 조합에 의해 발휘된다.
(시험예 4) 용해성 시험
에탄올 79mL에 총량이 100mL로 되도록 물을 첨가하여 기제를 제조했다. 과잉량의 시험 화합물을 시험관에 넣고, 상기에서 제조한 기제를 첨가하고, 5℃에서 3일간 교반한 후 멤브레인 필터(0.45㎛)에 의해 여과하고, 얻어진 여과액을 아세토니트릴에 의해 희석하고 HPLC에 의해 농도를 측정하여 용해도로 했다.
화합물 40의 용해도는 113.2mg/mL이었다.
(시험예 5) 마우스 제모 모델에 있어서의 발모 촉진 효과 측정 시험
방법
C57BL 마우스(암컷, 약 7주령)의 등쪽을 제모하고, 제모부에 시험예 4에서 제조한 기제 또는 기제에 용해한 5％ 화합물 40 용액(w/v)을 200μL씩, 제모 3일 후부터 1일 1회 도포 투여했다(각 군 10마리). 투여 개시일부터 2 또는 3일마다, 제모부의 발모 상태를, 시험예 3에 기재한 발모 스코어 기준을 사용하여 채점했다.
결과
도 2에 도시한 바와 같이, 화합물 40 용액을 투여한 군은, 기제를 투여한 군과 비교하여 조기부터 발모 스코어가 증가했다. 화합물 40 투여군의 발모 스코어는, 투여 15일째 이후의 시험 기간에 있어서 기제 투여군의 발모 스코어보다 높은 값을 나타냈다. 본 화합물은 우수한 발모 촉진 효과를 나타내는 것이 명확해졌다.
화합물 40의 발모 촉진 효과는, 로타마제 저해 활성 외에, 우수한 안정성, 흡수성, 조직 이행성 등의 복수의 특성의 조합에 의해 발휘된다.
(시험예 6) 마우스 제모 모델에 있어서의 성장기 유도 촉진 효과 측정 시험
방법
마우스 피부에 있어서, 모주기의 휴지기로부터 성장기로의 이행 및 성장기의 진행에 수반하여, 모낭 내에 증식성 세포핵 항원(proliferating cellnuclear antigen; PCNA) 양성 세포가 증가하는 것이 알려져 있고(Craven 등, "J.Endocrinol.", 191, 415-425, 2006), PCNA량의 증가는 성장기 유도의 마커의 하나이다.
화합물의 성장기 유도 촉진 효과를, 피부 PCNA량을 지표로 하여 이하의 방법으로 측정했다.
C57BL 마우스(암컷, 약 7주령)의 등쪽을 제모하고, 제모부에 기제(80％ 에탄올), 기제에 용해한 화합물 40, 52, 59, 61, 63, 64 또는 66의 각 5％ 화합물 용액(w/v)을 200μL씩, 제모 3일 후부터 1일 1회, 2일간 도포 투여했다(각 군 5마리). 2일째의 투여 약 4시간 후에 도포 부위의 피부를 채취하고, 50mM Tris-HCl(pH7.6), 150mM NaCl, 1％ NP-40 및 프로테아제 억제제를 포함하는 버퍼 내에서 균질화했다. 원심 분리 조작에 의해 PCNA를 포함하는 단백질 용액을 제조하고, 용액 중의 PCNA량을 칼바이오켐(Calbiochem, Inc.)사의 PCNA-ELISA 키트를 사용하여 측정했다.
결과
도 3에 도시한 바와 같이, 시험예 5에서 발모 촉진 효과를 나타낸 화합물 40을 투여한 군은, 기제를 투여한 군과 비교하여 피부 PCNA량이 높은 값을 나타냈다. 본 화합물은, 투여 개시 조기에 있어서, 우수한 성장기 유도 촉진 효과를 나타내는 것이 명확해졌다.
화합물 52, 59, 61, 63 또는 64 용액을 투여한 각 군도 또한, 화합물 40 투여군과 마찬가지로 피부 PCNA량의 증가를 보였다. 이들 화합물은 모두 성장기 유도 촉진 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다(도 3).
또한, 화합물 66을 투여한 군에 대해서도 마찬가지의 시험을 행한 바, 기제를 투여한 군과 비교하여 피부 PCNA량이 약 1.4배 높은 값을 나타냈다.
이들 화합물의 성장기 유도 촉진 효과는, 로타마제 저해 활성 외에, 우수한 안정성, 흡수성, 조직 이행성 등의 복수의 특성의 조합에 의해 발휘된다.
본 발명에 의해, FKBP12와 결합하는 신규한 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 나아가 상기 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 함유하는 탈모증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공하는 것이 가능하게 되었다.

Claims (10)

  1. 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염:
    Figure pct00139

    [식 (1)에 있어서,
    R1은 하기 식 (2) 또는 식 (3) 중 어느 하나를 나타내고,
    Figure pct00140

    환 A는 하기 식 (4) 중 어느 하나의 환을 나타내고,
    Figure pct00141

    X는 -(CH2)m-X1-(CH2)n-을 나타내고,
    X1은 결합손, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- 또는 -S(=O)2NRd-를 나타내고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    m 및 n은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    R2는 아릴기, 헤테로아릴기(상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1 -6 알콕시기(상기 C1 -6 알킬기 또는 C1 -6 알콕시기는 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다), 1,3-벤조디옥솔라닐기, 인돌릴기, 모르폴릴기, 수산기, C1 -6 알킬기(상기 C1 -6 알킬기는 1 내지 2개의 수산기로 치환될 수도 있다), 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1 -6 알킬아미노기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬술포닐옥시기, 피리도닐기 또는 피리미디노닐기를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, X가 결합손, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- 또는 -CH2-NHS(=O)2-인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 -CH2O- 또는 -CH2-인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 식 (2)인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 하기 식 (5) 중 어느 하나의 환인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00142
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기, 피리딜기, 피리다지닐기 또는 피리미딜기(상기 페닐기, 피리딜기 또는 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 메톡시기로 치환될 수도 있다), 피리도닐기 또는 피리미디노닐기인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R2가 페닐기 또는 피리딜기(상기 페닐기 또는 피리딜기는 1 내지 3개의 메톡시기로 치환될 수도 있다)인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리딘-3-일옥시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((3,4,5-트리메톡시페녹시)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-N-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이속사졸-5-일)메틸)벤즈아미드,
    (S)-N-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이속사졸-5-일)메틸)벤젠술폰아미드,
    (S)-1-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)이속사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-3-(1-((시클로헥실메틸)술포닐)피롤리딘-2-일)-5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-(페녹시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-N-((5-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤즈아미드,
    (S)-1-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(3-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(3-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)이속사졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-1-(2-(5-((3,4-디메톡시페녹시)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-(페녹시메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리미딘-5-일옥시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-1-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이소옥사졸-5-일)메틸)피리미딘-4(1H)-온,
    (S)-2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-1-(2-(5-((피리미딘-4-일옥시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (S)-2,2-디플루오로-1-(2-(5-((3-플루오로페녹시)메틸)이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에타논, 또는
    (S)-1-((3-(1-(2,2-디플루오로-2-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세틸)피롤리딘-2-일)이소옥사졸-5-일)메틸)피리딘-4(1H)-온인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 탈모증의 예방제 또는 치료제.
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