RU2573634C2 - Азольное производное - Google Patents
Азольное производное Download PDFInfo
- Publication number
- RU2573634C2 RU2573634C2 RU2013145886/04A RU2013145886A RU2573634C2 RU 2573634 C2 RU2573634 C2 RU 2573634C2 RU 2013145886/04 A RU2013145886/04 A RU 2013145886/04A RU 2013145886 A RU2013145886 A RU 2013145886A RU 2573634 C2 RU2573634 C2 RU 2573634C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- methyl
- hydroxy
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 323
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims abstract description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims abstract 2
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- URNUHNTWOWWNFJ-QFIPXVFZSA-N C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NN1C Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NN1C URNUHNTWOWWNFJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 20
- GOJHEQCIVYDFGQ-IBGZPJMESA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NN1C GOJHEQCIVYDFGQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- BLKNOVDRFRHCTP-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NN=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)S1 BLKNOVDRFRHCTP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- IZQLJVNWGSKPHE-FQEVSTJZSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CN=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)O1 IZQLJVNWGSKPHE-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- UPOILGSZTBWGJW-FQEVSTJZSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CN=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)S1 UPOILGSZTBWGJW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- FXAZPTAOQVPRAZ-NRFANRHFSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-1-[(2s)-2-[5-(phenoxymethyl)-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(COC=3C=CC=CC=3)=C2)CCC1 FXAZPTAOQVPRAZ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 5
- XOZZPNYSQIRLEN-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-2-[3-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NN=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)N1 XOZZPNYSQIRLEN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- MNZLFETUWMJCGM-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-2-[3-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NOC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=N1 MNZLFETUWMJCGM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- NLWIAHYZKRCLBK-NRFANRHFSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NO1 NLWIAHYZKRCLBK-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- VHSIFOHQEXXGRB-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NN=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)O1 VHSIFOHQEXXGRB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- YUNDVXLCFCVZKG-NRFANRHFSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NN1 YUNDVXLCFCVZKG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GFBHHWWMHWIPDC-KRWDZBQOSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(dimethylamino)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=N1 GFBHHWWMHWIPDC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- DKKAYYVWUDHGNW-AWEZNQCLSA-N 1-[(2s)-2-[5-[(dimethylamino)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound O1C(CN(C)C)=NN=C1[C@H]1N(C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)CCC1 DKKAYYVWUDHGNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- WGLZDPMUPHZAIY-NRFANRHFSA-N 2,2-difluoro-1-[(2s)-2-[5-[(3-fluorophenoxy)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(COC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)CCC1 WGLZDPMUPHZAIY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- IRZKMFNDDJGNME-NRFANRHFSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-1-[(2s)-2-[5-[(3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OCC=2ON=C(C=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=C1 IRZKMFNDDJGNME-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ZUENTVYTXARFQE-NRFANRHFSA-N C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CNC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2)CCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CNC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2)CCC1 ZUENTVYTXARFQE-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- GHAXLCRMGIHLDE-NRFANRHFSA-N C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CNS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2)CCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CNS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2)CCC1 GHAXLCRMGIHLDE-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- SZHNYZMZSQRMNU-SFHVURJKSA-N C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C=2OC(CNC(=O)C=3C=CC=CC=3)=NN=2)CCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C=2OC(CNC(=O)C=3C=CC=CC=3)=NN=2)CCC1 SZHNYZMZSQRMNU-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IVAVIXJIWJPKAB-FQEVSTJZSA-N C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN3C=CC(=O)C=C3)=C2)CCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN3C=CC(=O)C=C3)=C2)CCC1 IVAVIXJIWJPKAB-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 38
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 24
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC1O*=C(C)C1 Chemical compound CC1O*=C(C)C1 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- DJLXXGDXRAQEBP-FQEVSTJZSA-N 1-[(2s)-2-[3-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NOC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=C1 DJLXXGDXRAQEBP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIQCIOGYLAKKJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1OC KIQCIOGYLAKKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- CEWGMUMFSVOZRT-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydrazinecarbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NN CEWGMUMFSVOZRT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMZNBXYPCFVJF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(O)(C(F)(F)C(O)=O)C1 TVMZNBXYPCFVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIEVOGJSNUSUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(OCC#N)C=C1OC OIEVOGJSNUSUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- FCWRZBNJVDBHBR-LBPRGKRZSA-N 5-(pyridin-3-yloxymethyl)-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazole Chemical compound C=1C([C@H]2NCCC2)=NOC=1COC1=CC=CN=C1 FCWRZBNJVDBHBR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- WMVUDDPTEHKZKF-ZDUSSCGKSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,3-oxazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CN=C([C@H]2NCCC2)O1 WMVUDDPTEHKZKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- APZZEBDYLLKKRO-ZDUSSCGKSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2NCCC2)=NO1 APZZEBDYLLKKRO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- HQOQKNBZJXSNRZ-SFHVURJKSA-N C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN3C=NC(=O)C=C3)=C2)CCC1 Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN3C=NC(=O)C=C3)=C2)CCC1 HQOQKNBZJXSNRZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- YVNILLRYGFOXKG-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxyiminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=NO YVNILLRYGFOXKG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KPVRHJIGNMLCHG-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2s)-2-[methoxy(methyl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C KPVRHJIGNMLCHG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- MVQYLCCFLXTECO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-4-prop-2-ynoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCC#C)C=C1OC MVQYLCCFLXTECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004901 1,2-dimethylpropylamino group Chemical group CC(C(C)C)N* 0.000 description 1
- 125000005923 1,2-dimethylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JIGXPVGQZZSPEH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-3-nitropropan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(OCC(=O)C[N+]([O-])=O)C=C1OC JIGXPVGQZZSPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWQXVCPFKFEQB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzotriazol-1-yl)-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC(=O)N1C2=CC=CC=C2N=N1 JFWQXVCPFKFEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- IVEWXJFEDAFPQJ-HNNXBMFYSA-N 1-[(2s)-2-[5-(aminomethyl)-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN)=C2)CCC1 IVEWXJFEDAFPQJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QGXLCJWGGRYTBX-MHZLTWQESA-N 1-[(2s)-2-[5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C([C@H]1C2=NN=C(O2)CO[Si](C(C)(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)C(F)(F)C1(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 QGXLCJWGGRYTBX-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LYDGEGFVQGBVSS-IBGZPJMESA-N 1-[[3-[(2s)-1-[2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazol-5-yl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CN3C(C=CC=C3)=O)=C2)CCC1 LYDGEGFVQGBVSS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CQQDTEYBRSCLAF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(3,4-dimethoxyphenoxy)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OCC(=O)CN)C=C1OC CQQDTEYBRSCLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- MQBRNADVJGLJFE-HNNXBMFYSA-N 2,2-difluoro-1-[(2s)-2-[5-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(CO)=C2)CCC1 MQBRNADVJGLJFE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AHSMKMIQCSUJTB-FQEVSTJZSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-1-[(2S)-2-[5-[(6-methoxypyridin-3-yl)oxymethyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NO1 AHSMKMIQCSUJTB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XSFIKSXLZVRREM-QFIPXVFZSA-N 2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-1-[(2s)-2-[5-[(4-methylphenoxy)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]pyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)C(=O)C(F)(F)C2(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C2)=NO1 XSFIKSXLZVRREM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RWMFUEMMWMITHD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound COC1=CC=C(OCC(N)=NO)C=C1OC RWMFUEMMWMITHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOZAEBRZXFYTR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BVOZAEBRZXFYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHMZBDDGTUJTF-MERQFXBCSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-5-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NN=C([C@H]2NCCC2)O1 AHHMZBDDGTUJTF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=CC=N1 WGFCNCNTGOFBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCMLZTQWZNFGCC-NRFANRHFSA-N 3-[(2S)-1-(cyclohexylmethylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2N(CCC2)S(=O)(=O)CC2CCCCC2)=NO1 ZCMLZTQWZNFGCC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MVFKYWRUOSQQBN-ZDUSSCGKSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-5-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=NOC([C@H]2NCCC2)=C1 MVFKYWRUOSQQBN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MTUGIDMNLBLLAB-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxypyridine Chemical compound C#CCOC1=CC=CN=C1 MTUGIDMNLBLLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NN=C1 KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUXWVJQGYMURD-AWEZNQCLSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]pyrazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2NCCC2)=NN1C IWUXWVJQGYMURD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OUFKBFQHUQCWNR-ZDUSSCGKSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]-1,3-thiazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CN=C([C@H]2NCCC2)S1 OUFKBFQHUQCWNR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KEONYHROJNMFJP-ZDUSSCGKSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1h-pyrazole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC1=CC([C@H]2NCCC2)=NN1 KEONYHROJNMFJP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KIPRQNRCNNCQMJ-YDNXMHBPSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)[C@@H]1C1(C)NNC(COc(cc2)cc(OC)c2OC)=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)[C@@H]1C1(C)NNC(COc(cc2)cc(OC)c2OC)=C1)=O KIPRQNRCNNCQMJ-YDNXMHBPSA-N 0.000 description 1
- GXSJEJNTYIHCTN-HNNXBMFYSA-N CC1(C)CC(C)(C)CC(O)(C1)C(F)(F)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NOC(CN=[N+]=[N-])=C1 Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(O)(C1)C(F)(F)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NOC(CN=[N+]=[N-])=C1 GXSJEJNTYIHCTN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDWFZIVIIKYBQ-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(C)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(C)[o]1 YVDWFZIVIIKYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100446641 Homo sapiens FKBP1A gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=CC=1 RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CBDKFQLGVANJDT-INIZCTEOSA-N [3-[(2s)-1-[2,2-difluoro-2-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetyl]pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazol-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1(O)C(F)(F)C(=O)N1[C@H](C2=NOC(COS(C)(=O)=O)=C2)CCC1 CBDKFQLGVANJDT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- PMSWAADDWNVLPV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C(C)=O PMSWAADDWNVLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1CCCCC1 BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylato carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OC([O-])=O CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003803 hair density Effects 0.000 description 1
- 229940124563 hair growth stimulant Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 102000055209 human FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JXIYXIWBJYCVST-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(2,2-dibromoethenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=C(Br)Br JXIYXIWBJYCVST-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JTAJZIACJJWQCT-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-(c-chloro-n-hydroxycarbonimidoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(Cl)=NO JTAJZIACJJWQCT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IOMSAOZYNQBMCW-INIZCTEOSA-N tert-butyl (2s)-2-[[3-(3,4-dimethoxyphenoxy)-2-oxopropyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 IOMSAOZYNQBMCW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XFVMIFJSZAMDQJ-QFIPXVFZSA-N tert-butyl-diphenyl-[[3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,2-oxazol-5-yl]methoxy]silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC(ON=1)=CC=1[C@@H]1CCCN1 XFVMIFJSZAMDQJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XGUCAUSEOFWSAU-FQEVSTJZSA-N tert-butyl-diphenyl-[[5-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methoxy]silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC(O1)=NN=C1[C@@H]1CCCN1 XGUCAUSEOFWSAU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#C)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает ингибирующей активностью в отношении ротамазы FКВР12. В формуле (1) R1 представляет собой формулы (2) или (3), X представляет собой -(СН2)m-X1-(СН2)n-; X1 представляет собой связь, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- или -S(=O)2NRd-; Ra, Rb, Rc и Rd, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу; m и n, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3; R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу или пиразинильную группу. Значения радикала кольцо А и заместителей радикала R2 раскрыты в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему указанное соединение, и к средству для предотвращения или лечения алопеции. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 24 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемым солям, а также средствам для предотвращения или лечения алопеции, которые содержат в качестве активного ингредиента такие новые соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Предшествующий уровень техники
Алопеция проявляется в различных типах, включая алопецию по мужскому типу, старческую алопецию, очаговую алопецию и алопецию у женщины после менопаузы. Несмотря на то что алопеция во многих случаях не является опасной для жизни, заболевание вызывает беспокойство с косметической точки зрения и часто вызывает психологические страдания, в этих условиях желательными являются эффективные средства для предотвращения или лечения алопеции.
Волосы вновь вырастают, проходя три стадии, фазы анагена, катагена и телогена (цикл развития волоса). Один цикл развития волоса, как правило, занимает период от двух до семи лет до полного завершения, и если возникает что-то аномальное, укорачивающее этот период, рост волос прекращается до достижения стадии зрелости. Вследствие этого выпадет больше волос, приводя к более низкой плотности волос, или толщина волоса уменьшается. Факторы, которые нарушают ритм цикла развития волоса, включают андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон, радиацию, лекарственные средства, такие как противораковые лекарственные средства, старение и стресс.
С целью получения терапевтических средств для лечения алопеции проводили исследования с использованием ряда различных соединений, и опубликовано, например, что иммуносупрессор FK506 (такролимус) обладает заметным стимулирующим рост волос действием на многих моделях на животных (см. патентный документ 1 и непатентный документ 1). Действие FK506 подтвердили на моделях очаговой алопеции, которую считают аутоиммунным заболеванием (см. непатентные документы 2 и 3), а также в тестах роста волос с использованием нормальных мышей и моделей медикаментозной алопеции (см. непатентные документы 4 и 5). Однако вследствие своего иммуносупрессивного действия FK506 обладает высоким риском развития побочных эффектов, таким образом, желательным является более безопасное соединение, которое является эффективным в качестве терапевтического средства для алопеции, не оказывающего иммуносупрессивного действия.
В последнее время открыли ряд соединений, которые связываются с иммунофилином FKBP12 (FK506-связывающим белком с молекулярной массой 12 кДа), не вызывая иммуносупрессивного действия (см. патентные документы 2-10). Описано, что некоторые их этих производных обладают стимулирующим рост волос действием (см. патентные документы 11 и 12). Однако не опубликовано, что другие производные обладают каким-либо стимулирующим рост волос действием, и многое остается неясным касательно взаимоотношения активности связывания с иммунофилином FKBP12 и стимулирующим рост волос действием. Кроме того, раскрыто, что опубликованные связывающие FKBP12 соединения не обладают такими же структурами азолов, как указано в настоящем изобретении.
Список ссылок
Патентная литература
Патентный документ 1: патент Японии № 2925285
Патентный документ 2: WO 1996/040633
Патентный документ 3: WO 1992/019593
Патентный документ 4: WO 2000/027811
Патентный документ 5: WO 1999/062511
Патентный документ 6: WO 1999/045006
Патентный документ 7: WO 2000/005231
Патентный документ 8: WO 2001/042245
Патентный документ 9: JP 2004-123556 A
Патентный документ 10: JP 2004-123557 A
Патентный документ 11: WO 98/55090
Патентный документ 12: WO 2008/075735
Непатентная литература
Непатентный документ 1: Yamamoto et al., "J. Invest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994
Непатентный документ 2: Freyschmidt-Paul et al., "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001
Непатентный документ 3: McElwee et al., "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
Непатентный документ 4: Jianga et al., "J. Invest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995
Непатентный документ 5: Maurer et al., "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
Сущность изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемых солей и предоставление новых терапевтических средств, пригодных для предотвращения или лечения алопеции.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, представленные следующей ниже формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли могут решать указанную выше проблему, и это открытие привело к осуществлению настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к
(I) соединению, представленному формулой (1)
[где R1 представляет собой следующие ниже формулы (2) или (3)
кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующими ниже формулами (4)
X представляет собой -(CH2)m-X1-(CH2)n-,
X1 представляет собой связь, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2-, или -S(=O)2NRd-,
Ra, Rb, Rc и Rd, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
m и n, каждый, могут являться одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3,
R2 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы (указанные C1-6алкильная группа или C1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксигруппу, C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилсульфонилоксигруппу, пиридонильную группу или пиримидинонильную группу] или его фармацевтически приемлемым солям;
(I') соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I), где R2 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу (указанная арильная или гетероарильная группа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы (указанная C1-6алкильная группа или C1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C1-6алкоксигруппу или C1-6алкилсульфонилоксигруппу;
(II) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой связь, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- или -CH2-NHS(=О)2-;
(III) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (I) или (I'), где X представляет собой -CH2O- или -CH2-;
(IV) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(III) и (I'), где R1 представляет собой формулу (2);
(V) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из (I)-(IV) и (I'), где кольцо A представляет собой одно из колец следующей ниже формулы (5):
(VI) соединению или его фармацевтически приемлемой соль в соответствии с любым из (I)-(V) и (I'), где R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу или пиримидильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа или пиримидильная группа могут быть замещены 1-3 атомами галогена или метоксигруппами), пиридонильную группу или пиримидинонильную группу;
(VII) соединению или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с (VI), где R2 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами);
(VIII) соединению в соответствии с (I), которое представляет собой
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1H)-он,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон или (S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1H)-он,
или его фармацевтически приемлемой соли;
(IX) фармацевтическому препарату, содержащему в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I'), и
(X) средству для предотвращения или лечения алопеции, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из (I)-(VIII) и (I').
Полезные эффекты изобретения
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли связывались с FKBP12 и ингибировали его пептидил-пролил изомеразную (ротамазную) активность. Кроме того, соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладали такой высокой растворимостью, что для них продемонстрированы профили, предпочтительные для наружного применения. Кроме того, для соединений и их фармацевтически приемлемых солей продемонстрировано выдающееся стимулирующее рост волос действие.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли заметно не подавляют протеинфосфатазу кальциневрин, таким образом, они не обладают серьезным иммуносупрессирующим действием. Таким образом, предполагают, что препараты, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, обладают высокими характеристиками безопасности при использовании в качестве средств для предотвращения или лечения алопеции.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 1 на моделях бритой мыши.
На фиг.2 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40 на моделях бритой мыши.
На фиг.3 продемонстрирован стимулирующий эффект в отношении роста волос соединения 40, 52, 59, 61, 63 и 64 на моделях бритой мыши.
Описание вариантов осуществления
Следующее ниже представляет собой определения нескольких важных терминов, как используют в настоящем описании.
Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Термин "C1-6алкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 1,2-диметилпропильную группу и т.д.
Термин "C1-6алкоксигруппа" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу и т.д.
Термин "арильная группа" означает ароматическую карбоциклическую группу, которая является моноциклической-тетрациклической и которая состоит из от 6 до 18 атомов углерода, и примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу, фенантрильную группу, тетраценильную группу, пиренильную группу и т.д.
Термин "гетероарильная группа" означает моноциклическую или конденсированную циклическую ароматическую гетероциклическую группу, и примеры включают пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, фурильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, нафтиридинильную группу, хиназолинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, индолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, 1H-индазолильную группу, 2H-индазолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, индолизинильную группу, бензофуразанильную группу, тиенопиридильную группу, пиразолопиридильную группу, имидазопиридильную группу, имидазопиразинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, триазолопиримидинильную группу, тиенотиенильную группу, имидазотиазолильную группу и т.д.
Термин "моно-C1-6алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную одной C1-6алкильной группой, как определено выше, и примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу, изопропиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, трет-пентиламиногруппу, 1,2-диметилпропиламиногруппу и т.д.
Термин "ди-C1-6алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя соответственно независимыми C1-6алкильными группами, как определено выше, и примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, ди-втор-бутиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, ди-трет-пентиламиногруппу, ди-1,2-диметилпропиламиногруппу, этилметиламиногруппу, изопропилметиламиногруппу, изобутилизопропиламиногруппу и т.д.
Термин "C1-6алкилсульфонилоксигруппа" означает сульфонилоксигруппу, замещенную C1-6алкильной группой, определенной выше, и примеры включают метилсульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, н-пропилсульфонилоксигруппу, изопропилсульфонилоксигруппу, н-бутилсульфонилоксигруппу, 2-метил-н-бутилсульфонилоксигруппу, трет-бутилсульфонилоксигруппу, н-пентилсульфонилоксигруппу, н-гексилсульфонилоксигруппу и т.д.
В соединениях по настоящему изобретению
X предпочтительно представляет собой связь, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=О)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- или -CH2-NHS(=O)2-, и
X более предпочтительно представляет собой -CH2O-,
кроме того, предпочтительно
R1 представляет собой формулу (2), и
кольцо A представляет собой одно из колец, представленных следующей ниже формулой (5)
и R2 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа может быть замещена 1-3 метоксигруппами).
Термин "алопеция" означает состояние, при котором некоторая часть или все волосы выпадают или исчезают, или изменяются в сторону более тонких и коротких волос. Алопеция проявляется в различных типах, которые включают, но конкретно не ограничены ими, алопецию по мужскому типу, себорейную алопецию, старческую алопецию, очаговую алопецию, медикаментозную алопецию вследствие, например, введения противораковых лекарственных средств, рубцовую алопецию и послеродовую алопецию, которая проявляется после родов. Алопеция часто является результатом нарушенного цикла развития волоса и активируется укороченной фазой анагена вследствие, например, задержки клеточной пролиферации.
Термин "цикл развития волоса" относится к циклу роста волос и представляет собой период, состоящий из трех стадий: (1) фазы анагена (периода, в течение которого волосяной фолликул претерпевает повторное деление, вызывая активный рост волос; для волос на коже головы фаза анагена длится от двух до шести лет); (2) фазы катагена (периода, в течение которого рост волос уменьшается, и фолликул сжимается; для волос на коже головы фаза катагена длится от одной до двух недель) и (3) фазы телогена (периода, в течение которого фолликул полностью разрушается и остается в состоянии покоя; для волос на коже головы фаза телогена длится от трех до четырех месяцев). Как правило, от 80 до 90 процентов волос находятся в фазе анагена, и менее одного процента находятся в фазе катагена, где оставшаяся часть находится в фазе телогена. Алопеция включает нарушения цикла развития волоса, и, в частности в алопеции по мужскому типу, продолжительность фазы анагена укорачивается, и волос переходит в фазу катагена/телогена до того, как он вырастает до более толстого терминального волоса, таким образом увеличивается процент волос в фазе телогена и терминальный волос заменяется тонким пушком.
Термин "средства для предотвращения или лечения алопеции" по настоящему изобретению относится к лекарственным средствам, которые обладают одним из следующих действий: 1) индукция перехода от фазы телогена к фазе анагена (т.е. индукция развития волос), 2) стимулирование роста волос, 3) продление фазы анагена и (4) ингибирование, замедление или уменьшение выпадения волос; желательными являются лекарственные средства, обладающие более чем одним действием.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются приемлемыми с фармацевтической точки зрения. Примеры включают соли с кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, малоновая кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота (тозиловая кислота), лаурилсерная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, йодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер, соли с неорганическими основаниями, такими как литиевые соли, натриевые соли, калиевые соли и кальциевые соли, и соли с органическими аминами (например, морфолином и пиперидином) и аминокислотами.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в различных сольватированных формах. Их также можно переводить в гидраты с точки зрения приемлемости в качестве фармацевтических средств.
Соединения (1) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в том виде, в котором они находятся, или, альтернативно, их можно формулировать в препараты совместно с фармацевтически приемлемыми носителями по существу известными способами. Фармацевтически приемлемые носители представляют собой различные органические или неорганические вещества, широко используемые в качестве фармацевтически необходимых средств, в зависимости от того, в твердых препаратах или жидких препаратах их используют: примеры для применения в первом случае включают эксципиенты (например, лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремниевый ангидрид и т.д.), смазочные средства (например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.д.), связывающие средства (например, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.д.), дезинтегранты (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, натрий-карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т.д.), примеры для применения в жидких препаратах включают растворители (например, воду для инъекций, спирты, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и т.д.), усилители растворителя (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.), суспендирующие средства (например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и т.д., или гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д.), средства придания изотоничности (например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.д.), буферные средства (например, фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.д.) и успокаивающие средства (например, бензиловый спирт и т.д.) При получении фармацевтического состава можно использовать различные добавки в зависимости от потребности, такие как, например, консерванты (например, сложные эфиры параоксибензоата, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д.), антиоксиданты (например, сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.д.), красители, подсластители, адсорбенты, средства для смачивания и т.д.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или неперорально (например, внутривенно, местно, ректально и т.д.). Примеры лекарственных форм для их введения могут представлять собой таблетки (включая покрытые сахарной оболочкой таблетки и покрытые пленкой таблетки), порошки, гранулы, тонкодисперсные порошки, пастилки, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекционные растворы (например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные и т.д.), препараты для наружного применения (например, для назального введения, трансдермального нанесения, мази, кремы и т.д.), суппозитории (например, ректальные, вагинальные и т.д.), препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением и т.д.), пеллеты, капли и т.д.; каждую из этих лекарственных форм можно получать общепринятыми способами получения фармацевтического состава (например, способами, описанными в 15-м издании Фармакопеи Японии). Препараты для наружного применения представляют собой предпочтительную лекарственную форму вследствие, например, возможности их непосредственного нанесения на пораженную площадь, простоты нанесения и более низкого риска возникновения системных побочных эффектов. Соединения также можно использовать в виде пероральных препаратов, так как они не оказывают иммуносупрессирующего действия, и риск возникновения системных побочных эффектов является низким.
Таким образом, получаемые средства по настоящему изобретению для предотвращения или лечения алопеции вводят в дозах, которые можно соответствующим образом регулировать в зависимости от таких факторов, как масса, возраст и пол пациента. В частности, если средства используют в качестве препарата для наружного применения, соединения по настоящему изобретению вводят в концентрациях от 0,0001% до 20%, и получаемый препарат можно вводить от одного до нескольких раз в сутки. При введении препарат для наружного применения наносят на волосы в количестве в диапазоне от приблизительно 0,00001 до приблизительно 4 мг/см2, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/см2.
Если средства необходимо использовать в качестве перорального препарата, их можно вводить от одного до нескольких раз в сутки, причем ежедневные количества соединения по настоящему изобретению составляют от 1 до 1000 мг/кг для взрослого.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции. Лекарственные средства, которые можно комбинировать включают, но не ограничиваются ими, миноксидил и финастерид. Соединения также можно комбинировать с такими лекарственными средствами, как другие стимуляторы роста волос/средства для восстановления волос, вазодилататоры, антиандрогены, производные циклоспорина, противомикробные средства, противовоспалительные средства, производные гормона щитовидной железы, простагландиновые средства или антагонисты простагландина, ретиноиды и тритерпены. Соединения и другие активные ингредиенты для средств, которые являются эффективными в предотвращении или лечении алопеции, можно использовать в виде отдельных препаратов или, альтернативно, их можно использовать в виде одного комбинированного лекарственного средства.
Несмотря на то что способ получения соединений по настоящему изобретению описан ниже, он не ограничен каким-либо образом следующими ниже примерами. Исходные соединения, используемые для получения соединений, можно легко получать известными способами или по существу известными способами. Ниже описаны способы получения A-E, где особое внимание уделяется структуре кольца A. Что касается добавления органического остатка -R1, то в следующем ниже описании раскрыт способ введения такого остатка на последней стадии, но его можно вводить до конструирования кольца A или на стадии промежуточного соединения. Добавление или трансформацию органического остатка -X-R2 также можно проводить на любой подходящей стадии. Любую реакционноспособную функциональную группу, которая появляется на соответствующих этапах, можно защищать и снимать с нее защиту при необходимости.
Способ получения A
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
(Y1 представляет собой атом кислорода, NMe или NH), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема А
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), Y1 представляет собой атом кислорода, NMe или NH, и L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап A-1
Для получения соединения, представленного формулой (a-2), соединение, представленное формулой (a-1), подвергают взаимодействию с метоксиметиламином посредством общепринятого ацилирования. Например, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (a-1) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий галогенангидрид, или, альтернативно, соединение формулы (a-1) подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и т.д., таким образом, что его преобразуют в соответствующий смешанный ангидрид кислоты; затем получаемый продукт подвергают взаимодействию с метоксиметиламином в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии основания. Соединение, представленное формулой (a-2), также можно необязательно получать взаимодействием соединения (a-1) с метоксиметиламином с использованием конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, растворитель на основе ароматического углеводорода, такой как толуол или ксилол, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или смеси этих растворителей. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия или бикарбонат натрия.
2) Этап A-2
Для получения соединения, представленного формулой (a-4), соединение, представленное формулой (a-3), можно подвергать взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким как MeLi, н-BuLi или EtMgBr, в растворителе с получением ацетилида, который затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-2). Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.
3) Этап A-3
Для получения соединения, представленного формулой (a-6), соединение формулы (a-4) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (a-5), или его солью в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, воду, или смеси этих растворителей. Кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота или серная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как AcONa, NaOMe, Na2SO4 или K2CO3.
4) Этап A-4
Для получения соединения, представленного формулой (a-7), защитную аминогруппу в соединении формулы (a-6) удаляют для снятия защиты. Если защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять, проведением реакции с кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота; если защитная группа представляет собой бензилоксикарбонильную группу, снятие защиты можно осуществлять гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь или оксид платины, или взаимодействием с кислотой, такой как HBr-AcOH. Если необходимо удалять другие защитные группы, можно применять общепринято используемые способы удаления представляющей интерес защитной аминогруппы.
5) Этап A-5
Для получения соединения, представленного формулой (a-9), соединение, представленное формулой (a-8) (где L представляет собой OH-группу), обрабатывают аналогичным способом, как описано на этапе A-1, таким образом, чтобы его преобразовать в галогенангидрид, а затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (a-7), или его можно непосредственно подвергать взаимодействию с соединением формулы (a-7) в присутствии конденсирующего средства. Альтернативно, соединение, представленное формулой (a-9), можно получать взаимодействием соединения формулы (a-8) (где L представляет собой уходящую группу) с соединением формулы (a-7) в растворителе, необязательно в присутствии основания.
Способ получения B
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема В
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу и т.д.), L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап B-1
Для получения соединения, представленного формулой (b-2), соединение, представленное формулой (b-1), подвергают взаимодействию с CBr4 и PPh3 в растворителе на основе галогена, таком как метиленхлорид или хлороформ, способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, page 3190, или модифицированным вариантом способа.
2) Этап B-2
Для получения соединения, представленного формулой (b-3), соединение формулы(b-2) подвергают взаимодействию с основанием в растворителе. Основание может представлять собой MeLi, н-BuLi, втор-BuLi, LiN(i-Pr)2 или т.п. Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей.
3) Этап B-3
Для получения соединения, представленного формулой (b-5), соединение (b-3) можно подвергать взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким как MeLi, н-BuLi или EtMgBr, в растворителе с получением ацетилида, который затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным (b-4). Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, алифатический углеводородный растворитель, такой как гексан или пентан, или смеси этих растворителей. Для получения соединения, представленного формулой (b-5), ацетилид, соответствующий соединению формулы (b-3), получаемому in situ посредством реакции, описанной на этапе B-2, можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (b-4).
4) Этап B-4
Для получения соединения, представленного формулой (b-6), соединение формулы (b-5) подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в растворителе или без использования растворителя, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или этанол, растворитель на основе простого эфира, такой как тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, воду или смеси этих растворителей. Кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота или серная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или неорганическое основание, такое как AcONa, NaOMe, Na2SO4 или K2CO3.
5) Этап B-5
Соединение, представленное формулой (b-7), получают из соединения формулы (b-6) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
6) Этап B-6
Соединение, представленное формулой (b-8), получают из соединения формулы (b-7) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения C
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
(где Y2 представляет собой атом кислорода или атом серы), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема С
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y2 представляет собой атом кислорода или атом серы, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
Соединение, представленное формулой (c-1), получают из соединения формулы (a-1) и гидразина посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап C-2
Соединение, представленное формулой (c-3), получают из соединения формулы (c-1) и (c-2) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
3) Этап C-3
Из числа соединений, представленных формулой (c-4), соединение, где Y2 представляет собой атом кислорода, получают подверганием соединения формулы (c-3) циклодегидратации в растворителе с использованием реагента Бургесса или CBr4, PPh3, имидазола и т.д. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
Из числа соединений, представленных формулой (c-4), соединение, где Y2 представляет собой атом серы, получают взаимодействием соединения формулы (c-3) с реагентом Лоуссона или т.п. в растворителе. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
4) Этап C-4
Соединение, представленное формулой (c-5), получают из соединения формулы (c-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
5) Этап C-5
Соединение, представленное формулой (c-6), получают из соединения формулы (c-5) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения D
Из соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
(где Y3 представляет собой атом водорода или группу Me), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема D
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y3 представляет собой атом водорода или группу Me, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.)).
1) Этап D-1
Соединение, представленное формулой (d-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с гидразиновым соединением формулы (d-1), посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1; альтернативно, соединение формулы (a-1) можно подвергать взаимодействию с защищенной формой гидразина, соответствующего гидразиновому соединению формулы (d-1), а затем снимать защиту.
2) Этап D-2
Соединение, представленное формулой (d-4), получают из соединения формулы (d-2) и цианосоединения формулы (d-3) нагреванием в растворителе необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой спирт, такой как метанол или бутанол, или растворитель на основе простого эфира, такой как диоксан или дифенилэфир. Кислота может представлять собой органическую кислоту, такую как уксусная кислота. Основание может представлять собой неорганическое основание, такое как NaOMe или K2CO3. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от температуры кипения с обратным холодильником растворителя до 220°C при атмосферном давлении или при давлении выше атмосферного или при микроволновом излучении.
3) Этап D-3
Соединение, представленное формулой (d-5), получают из соединения формулы (d-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап D-4
Соединение, представленное формулой (d-6), получают из соединения формулы (d-5) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения E
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема E
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап E-1
Соединение, представленное формулой (e-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с соединением формулы (e-1) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап E-2
Соединение, представленное формулой (e-3), получают подверганием соединения формулы (e-2) дегидратации в растворителе, необязательно в присутствии кислоты или основания. Растворитель может представлять собой растворитель на основе простого эфира, такой как диоксан, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол. Кислота может представлять собой органическую кислоту, такую как пара-толуолсульфоновая кислота. Основание может представлять собой органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, или аммонийную соль, такую как н-Bu4NF. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
3) Этап E-3
Соединение, представленное формулой (e-4), получают из соединения формулы (e-3) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап E-4
Соединение, представленное формулой (e-5), получают из соединения формулы (e-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Способ получения F
Из числа соединений, представленных общей формулой (1), соединения, в которых кольцо A представлено следующей ниже формулой:
(где Y4 представляет собой атом кислорода или атом серы), можно получать, например, следующим ниже способом.
Схема F
(где R1, R2 и X имеют аналогичные значения, как определено выше, P представляет собой защитную аминогруппу (такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т.д.), Y4 представляет собой атом кислорода или атом серы, L представляет собой гидроксигруппу или уходящую группу (например, хлор, бром, йод и т.д.))
1) Этап F-1
Соединение, представленное формулой (f-2), можно получать из соединения формулы (a-1), подвергая его взаимодействию с соединением формулы (f-1) посредством общепринято используемого ацилирования, которое описано на этапе A-1.
2) Этап F-2
Из числа соединений, представленных формулой (f-3), соединение, где Y4 представляет собой атом кислорода, получают, подвергая соединение формулы (f-2) циклодегидратации в растворителе с использованием реагента Бургесса или CBr4, PPh3, имидазола и т.д. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
Из числа соединений, представленных формулой (f-3), соединение, где Y4 представляет собой атом серы, получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (f-2) с реагентом Лоуссона или т.п. в растворителе. Растворитель может представлять собой растворитель на основе галогена, такой как метиленхлорид или хлороформ, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол.
3) Этап F-3
Соединение, представленное формулой (f-4), получают из соединения формулы (f-3) аналогичным способом, как описано на этапе A-4.
4) Этап F-4
Соединение, представленное формулой (f-5), получают из соединения формулы (f-4) аналогичным способом, как описано на этапе A-5.
Примеры
На следующих ниже страницах настоящее изобретение более подробно описано посредством демонстрационных примеров и тестовых примеров. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению не ограничены каким-либо образом соединениями, описанными в следующих ниже в демонстрационных примерах.
Если не указано иное:
M.S. GEL D-75-60-A (продукт от DOKAI CHEMICAL INDUSTRY, LTD.) использовали в качестве носителя в хроматографии на силикагеле;
Chromatorex NH-DM1020 (продукт от FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) использовали в качестве носителя в хроматографии на силикагеле NH-типа;
Силикагель 60N (продукт от Kanto Chemical Co., Inc.) или KP-Sil 20 мкм силикагель (продукт от Biotage) использовали в качестве носителя хроматографии на нейтральном силикагеле.
Спектры ЯМР представляли собой спектры протонного ЯМР; тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего образца сравнения, где значения δ указывают в м.д.
Измерения MS проводили с использованием LC/MS-2010EV (оборудованного двухрежимным источником ESI/APCI).
Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием системы препаративной ВЭЖХ GILSON. Для препаративных целей использовали следующие ниже колонку и растворители.
Колонка: Waters, SunFire Prep C18, OBD 5,0 мкм, колонка 30×50 мм
Растворители: CH3CN (0,1% CF3COOH), H2O (0,1% CF3COOH)
Сокращенные обозначения, используемые в демонстрационных примерах, имеют следующие ниже значения.
AcOEt: этилацетат
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Boc: трет-бутоксикарбонил
Насыщенный солевой раствор: насыщенный водный раствор хлорида натрия
DBU: диазабициклоундецен
DPPA: дифенилфосфорилазид
Et3N: триэтиламин
Et2O: диэтилэфир
ESI: ионизация распылением в электрическом поле
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
MsCl: метансульфонилхлорид
NMP: N-метилпирролидон
Pd-C: палладий-на-углероде
PPh3: трифенилфосфин
PTLC: препаративная тонкослойная хроматография
THF: тетрагидрофуран
WSC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид
реагент Бургесса: метил N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат
реагент Лоуссона: 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид
с: синглет
ушир.с: уширенный синглет
д: дублет
дд: двойной дублет
м: мультиплет
Пример 1
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 1)
Пример 1-(1)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
В атмосфере аргона н-BuLi (147 мл в виде 2,76н. раствора гексана) добавляли к раствору 1,2-диметокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензола (81,85 г) в THF (1000 мл) при температуре от -60°C до -70°C в течение 55 минут и после перемешивания при той же температуре в течение 30 минут по каплям добавляли раствор (S)-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (100,00 г) в THF (600 мл) и повышали температуру до комнатной температуры в течение 2 часов с последующим перемешиванием при 25°C в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl (3 л), ледяной воды (2 л), гексана (1 л) и AcOEt (1 л); органический слой отделяли, последовательно промывая насыщенным солевым раствором (5 л), водой (2 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла (161,24 г), которое растворяли в EtOH (1000 мл); к раствору добавляли гидроксиламингидрохлорид (53,79 г) и после нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 13 часов смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов реакционную смесь концентрировали с получением коричневого масла, к которому добавляли HCl (1000 мл в виде 4,0н. раствора AcOEt), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. К реакционной смеси добавляли воду (2 л) и после отделения органического слоя к водному слою добавляли NaOH (230 г) при охлаждение на льду; после экстракции CHCl3 (2 л) органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (MeOH/CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (49,98 г, коричневое масло).
1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J=3,1, 8,8 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,38-4,24 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,22-2,92 (м, 2Н), 2,33-1,72 (м, 4Н).
Пример 1-(2)
(S)-1-(2-(5-((3-4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 1)
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетата (87,83 г) и Et3N (122 мл) в THF (2000 мл) добавляли этилхлорформиат (30,8 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор получаемого в примере 1-(1) соединения (89,00 г) в THF (500 мл) при комнатной температуре в течение часа и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли AcOEt (2 л) и насыщенный водный раствор NH4Cl (2 л); после фильтрования нерастворимого вещества органический слой разделяли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 л), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (165,0 г). Применяли аналогичный способ с использованием 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетата (34,64 г) и (S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазола (35,10 г) с получением неочищенного продукта (60,10 г), который объединяли с первым неочищенным продуктом и в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан), и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан); очищенный продукт перекристаллизовывали (Et2O/пентан) с получением указанного в заголовке соединения (134,30 г, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,44 (дд, J=2,8, 8,7 Гц, 1Н), 6,26 [6,18] (с, 1Н), 5,43-5,39 [5,60-5,55] (м, 1Н), 5,11-5,00 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 1Н), 3,99-3,71 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 2,34-0,78 (м, 22Н).
Температура плавления 99,0-101,0°C
Пример 2
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 40)
Пример 2-(1)
(S)-трет-бутил-2-((гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (40,94 г) в пиридине (411 мл) добавляли гидроксиламинмоногидрохлорид (28,56 г) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси AcOE (1,5 л) и соляной кислоты (2 л, 3,0н.). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 л), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (39,78 г, бесцветное твердое вещество).
ESI+237(M+Na)+
Пример 2-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 2-(1) соединения (8,57 г) в DMF (60 мл) небольшими частями добавляли NCS (5,341 г) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и после добавления раствора 3-(проп-2-ин-1-илокси)пиридина (2,663 г) в THF (5 мл) и раствора Et3N (5,6 мл) в THF (15 мл) перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному бикарбонату натрия (200 мл) с последующей экстракцией AcOEt (200 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,81 г, бледно-желтое твердое вещество).
1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,42-8,26 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,39-6,19 (м, 1Н), 5,18 (ушир. с, 2Н), 5,10-4,86 (м, 1Н), 3,65-3,35 (м, 2Н), 2,44-1,83 (м, 4Н), 1,59-1,14 (м, 9Н).
Пример 2-(3)
(S)-5-((пиридин-3-илокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
К раствору получаемого в примере 2-2 соединения (3,81 г) в AcOEt (20 мл) добавляли HCl (40 мл, 4,0н. раствора AcOEt) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 часов. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл) и хлорид натрия с последующей экстракцией CHCl3 (200 мл × 2). Получаемый органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,614 г, коричневое масло).
1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,42-8,35 (м, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,39-4,26 (м, 1Н), 3,20-2,93 (м, 2Н), 2,30-1,70 (м, 4Н).
Пример 2-(4)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 40)
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусной кислоты (3,192 г) и Et3N (4,44 мл) в THF (100 мл) добавляли этилхлорформиат (1,12 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение часа. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор получаемого в примере 2-(3) соединения (2,607 г) в THF (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл) и экстрагированный AcOEt (200 мл) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан); получаемое соединение перекристаллизовывали (Et2O/пентан) с получением указанного в заголовке соединения (2,969 г, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,41-8,34 (м, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,29 [6,20] (с, 1Н), 5,41-5,37 [5,58-5,55] (м, 1Н), 5,17-5,12 (м, 2Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 2,33-0,82 (м, 22Н).
Температура плавления 102,0-104,0°C
Пример 3
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксаол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 21)
Пример 3-(1)
(S)-трет-бутил-2-(4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бут-2-иноил)пирролидин-1-карбоксилат
В атмосфере аргона по каплям добавляли н-BuLi (10,3 мл, 2,64н. раствор гексана) к раствору трет-бутилдифенил(проп-2-ин-1-илокси)силана (8,576 г) в THF (200 мл) при -78°C в течение 10 минут и после перемешивания при комнатной температуре в течение 50 минут реакционную смесь по каплям через канюлю добавляли к раствору (S)-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (5,01 г) в THF (200 мл), и повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl (500 мл) и после экстракции AcOEt органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,36 г, бесцветное масло).
Двухрежимная ESI/APCI 514(M+Na)+
Пример 3-(2)
(S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)изоксазол
К раствору получаемого в примере 3-(1) соединения (492 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (139 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагированный AcOEt органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt→MeOH/CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, коричневое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 407(M+H)+
Пример 3-(3)
(S)-1-(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли на соединение (150 мг), получаемое в примере 3-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (133 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 639(M+H)+
Пример 3-(4)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 18)
К раствору получаемого в примере 3-(3) соединения (1,784 г) в THF (20 мл) добавляли н-Bu4NF (3,4 мл, 1,0 M раствор THF) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и экстрагированный AcOEt органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,010 г, бесцветное твердое вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 426(M+Na)+
Пример 3-(5)
(S)-(3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метилметансульфонат
К раствору получаемого в примере 3-(4) соединения (45 мг) в AcOEt (3 мл) и Et3N (31 мкл) добавляли MsCl (13 мкл) при 0°C и после перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли MsCl (13 мкл) и перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут с последующим добавлением Et3N (31 мкл) и перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, бесцветное масло).
Двухрежимная ESI/APCI 501(M+Na)+
Пример 3-(6)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 21)
К раствору получаемого в примере 3-(5) соединения (20,8 мг) и 3,4,5-триметоксифенола (16,0 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли K2CO3 (24,0 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагированный AcOEt (20 мл × 2) органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали PTLC (NH-типа) с получением указанного в заголовке соединения (20,5 мг, бесцветное аморфное вещество).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,30-6,16 (м, 3Н), 5,61-5,35 (м, 1Н), 5,14-5,02 (м, 2Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 3,94-3,68 (м, 2Н), 2,36-0,85 (м, 22Н).
Двухрежимная ESI/APCI 589(M+Na)+
Пример 4
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)бензамид (соединение 44)
Пример 4-(1)
(S)-1-(2-(5-(азидометил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
К смеси толуола (20 мл) с получаемым в примере 3-(4) соединением (657 мг) добавляли DBU (368 мкл) и DPPA (530 мкл) и перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смесь добавляли воду (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (645 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 426(M+H)+
Пример 4-(2)
(S)-1-(2-(5-(аминометил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 42)
К раствору получаемого в примере 4-(1) соединения (632 мг) в THF (20 мл) добавляли PPh3 (779 мг) и воду (1,0 мл) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и после добавления воды (50 мл), проводили экстракцию AcOEt (50 мл × 2), сушку (Na2SO4), фильтрование и концентрирование с получением неочищенного продукт, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) и хроматографией на нейтральном силикагеле (MeOH/CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (463 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 400(M+H)+
Пример 4-(3)
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид (соединение 44)
Получаемое в примере 4-(2) соединение (40 мг) растворяли в CHCl3 (3 мл) и после добавления бензоилхлорида (17 мкл) и Et3N (43 мкл) перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Для отделения органического слоя к реакционной смеси добавляли CHCl3 (20 мл) и 5% KHSO4 (20 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 504(M+H)+
Пример 5
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид (соединение 45)
Указанное в заголовке соединение получали повторением способа примера 4-(3) за исключением того, что бензоилхлорид заменяли на бензолсульфонилхлорид.
Двухрежимная ESI/APCI 540(M+H)+
Пример 6
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 46)
Получаемое в примере 3-(5) соединение (160 мг) растворяли в MeCN и после добавления раствора диметиламина (2 M, 250 мкл) в THF перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Для отделения органического слоя к реакционной смеси добавляли AcOEt (50 мл) и насыщенный водный раствор NaCO3 (50 мл). Получаемый органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, бесцветное аморфное вещество).
ESI+ 428(M+H)+
Пример 7
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол (соединение 43)
К раствору получаемого в примере 1-(1) соединения (913 мг) в THF (10 мл) добавляли раствор Et3N (555 мкл) в THF (5,0 мл) и циклогексилметансульфонилхлорид (393 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и получаемый экстракцией AcOEt (50 мл × 2) органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (202 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 465(M+H)+, 487(M+Na)+
Пример 8
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 2)
Пример 8-(1)
(S)-трет-бутил-2-(2-(2-(3,4-диметоксифенокси)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (50,0 г) и 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусной кислоты (47,8 г) в хлороформе (1000 мл) добавляли HOBt (35,3 г) и WSC гидрохлорид (50,0 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили под MgSO4 перед тем, как его фильтровали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (61,0 г).
1H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,79 (ушир.с, 1Н), 6,78 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=2,64 Гц, 1Н), 6,40 (дд, J=8,79, 3,08 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,47-4,32 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,52-3,32 (м, 2Н), 2,48-2,30 (м, 1Н), 2,03-1,87 (м, 3Н), 1,54-1,43 (м, 9Н).
Пример 8-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 8-(1) соединения (61,0 г) в толуоле (700 мл) добавляли реагент Бургесса (45,0 г) и перемешивали смесь при 120°C в течение 4 часов. После добавления к реакционной смеси воды экстрагированный AcOEt органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и отгоняли растворитель при пониженном давлении; получаемый остаток очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (42,0 г).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,77 (д, J=8,71 Гц, 1Н), 6,62-6,57 (м, 1Н), 6,51 (дд, J=8,94, 2,98 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (м, 2Н), 5,07-5,01 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,66-3,38 (м, 2Н), 2,42-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,26-1,49 (м, 9Н).
Пример 8-(3)
(S)-2-((3,4-диметоксифенокси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазолгидрохлорид
К раствору получаемого в примере 8-(2) соединения (42,0 г) в AcOEt (200 мл) добавляли 4н. раствор HCl-AcOEt (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (35,0 г).
1H ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,88 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=3,08 Гц, 1Н), 6,64-6,55 (м, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,13-5,00 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,34-3,23 (м, 2Н), 2,44-1,90 (м, 4Н).
Пример 8-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 2)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (35,0 г), получаемым в примере 8-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (AcOEt/гексан), а затем перекристаллизовывали с AcOEt-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (39,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,80-6,77 (м, 1Н), 6,62-6,60 (м, 1Н), 6,50 (дд, J=8,71, 2,75 Гц, 1Н), 5,50-5,46 [5,71-5,67] (м, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 2,37-0,79 (м, 22Н).
Пример 9
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 29)
Пример 9-(1)
(S)-трет-бутил-2-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)ацетил)гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь CHCl3 (100 мл) с (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилатом (4,791 г), 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)уксусной кислотой (6,28 г), WSC·HCl (4,371 г) и HOBt·H2O (3,081 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (500 мл) с последующей экстракцией AcOEt (500 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,42 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 548(M+Na)+
Пример 9-(2)
(S)-трет-бутил-2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 9-(1) соединения (5,87 г) в толуоле (112 мл) добавляли реагент Бургесса (5,322 г) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,151 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 508(M+H)+, 530(M+Na)+
Пример 9-(3)
(S)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол
К раствору получаемого в примере 9-(2) соединения (3,832 г) в THF (3,8 мл) добавляли H3PO4 (6,1 мл, 85% водный раствор) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли THF (50 мл) и к получаемой смеси добавляли NaOH (150 мл, 1,0н. водной раствор) и лед (50 г) с последующей экстракцией CHCl3 (300 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле NH-типа (MeOH/CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (1,261 г, бесцветное масло).
Двухрежимная ESI/APCI 408(M+H)+
Пример 9-(4)
(S)-1-(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (1,186 г), получаемым в примере 9-(3); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (1,287 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 640(M+H)+, 662(M+Na)+
Пример 9-(5)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогксил)-1-(2-(5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 22)
Повторяли способ примера 3-(4) за исключением того, что получаемое в примере 3-(3) соединение заменяли соединением (1,378 г), получаемым в примере 9-(4); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (750 мг, бесцветное твердое вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 402(M+H)+, 424(M+Na)+
Пример 9-(6)
(S)-(5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метилметансульфонат (соединение 23)
Повторяли способ примера 3-(5) за исключением того, что получаемое в примере 3-(4) соединение заменяли соединением (340 мг), получаемым в примере 9-(5); получаемый неочищенный продукт перекристаллизовывали (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7349 мг, бесцветный порошок).
Двухрежимная ESI/APCI 480(M+H)+, 502(M+Na)+
Пример 9-(7)
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 29)
К раствору получаемого в примере 9-(6) соединения (32,5 мг) и фенола (13 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли K2CO3 (37 мг) и перемешивали смесь при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (20 мл) и экстрагированный AcOEt (20 мл × 2) органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (31,6 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 478(M+H)+, 500(M+Na)+
Пример 10
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид (соединение 38)
Повторяли способ примера 4 за исключением того, что получаемое в примере 3-(4) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 9-(6); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 505(M+H)+, 527(M+Na)+
Пример 11
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 39)
Повторяли способ примера 6 за исключением того, что получаемое в примере 3-(5) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 9-(6); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 429(M+H)+, 451(M+Na)+
Пример 12
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 3)
Пример 12-(1)
2-(3,4-диметоксифенокси)-N'-гидроксиацетоимидамид
К раствору 2-(3,4-диметоксифенокси)ацетонитрила (3,8 г) в MeOH-H2O (1:1) добавляли гидроксиамингидрохлорид и перемешивали смесь при 100°C в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении собирали остаток фильтрованием и промывали водой и гексаном с получением неочищенной формы указанного в заголовке соединения (4,9 г).
Двухрежимная ESI/APCI 227(M+H)+, 249(M+Na)+
Пример 12-(2)
(S)-трет-бутил-2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 12-(1) соединения (1,0 г) и (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в CHCl3 (20 мл) добавляли WSC·HCl (1,0 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией CHCl3. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в толуоле (20 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).
Двухрежимная ESI/APCI 424(M+H)+, 446(M+Na)+
Пример 12-(3)
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 3)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 12-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 538(M+H)+, 560(M+Na)+
Пример 13
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 9)
Пример 13-(1)
(S)-трет-бутил-2-(4-(3,4-диметоксифенокси)бут-2-иноил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1,2-диметокси-4-(проп-2-инилокси)бензола (2,118 г) в THF (50 мл) по каплям добавляли н-BuLi (4,0 мл, 2,64н. раствор гексана) при -78°C и перемешивали получаемую смесь при такой же температуре в течение 30 минут; затем реакционную смесь по каплям добавляли к раствору (S)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (2,578 г) в THF (100 мл) при -78°C и после перемешивания при такой же температуре в течение часа повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl (300 мл) для отделения органического слоя, который промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,479 г, бледно-коричневое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 412(M+Na)+
Пример 13-(2)
(S)-трет-бутил 2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 13-(1) соединения (390 мг) в EtOH (5,0 мл) добавляли метилгидразин (106 мкл) и ацетат натрия (246 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) для отделения органического слоя, который сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (378 мг, бледно-коричневое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 418(M+H)+
Пример 13-(3)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-3-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол
К раствору получаемого в примере 13-(2) соединения (365 мг) в CHCl3 (1,0 мл) добавляли TFA (5,0 мл) при 0°C и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагировали органический слой CHCl3 (50 мл × 2), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (283 мг, бледно-коричневое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 318(M+H)+
Пример 13-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 9)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (274 мг), получаемым в примере 13-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 550(M+H)+, 572(M+Na)+
Пример 14
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 10)
Пример 14-(1)
2-(3,4-диметоксифенокси)-N-метокси-N-метилацетамид
К смеси CHCl3 (100 мл) с 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусной кислотой (4,244 г) добавляли N,O-диметилгидроксиамингидрохлорид (2,341 г), WSC·HCl (4,984 г) и HOBt·H2O (3,513 г), Et3N (3,62 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли H2O (400 мл), и экстрагированный AcOEt (500 мл) органический слой последовательно промывали насыщенным водным дикарбонатом натрия (400 мл), водой (400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (4,01 г, бледно-коричневое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 256(M+H)+
Пример 14-(2)
(S)-трет-бутил-2-(4-(3,4-диметоксифенокси)-3-оксобут-1-ин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-трет-бутил-2-(2,2-дибромвинил)пирролидин-1-карбоксилата (5,326 г) в THF (120 мл) по каплям добавляли н-BuLi (11,6 мл, 2,64н. раствор гексана) при -78°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение часа; в дальнейшем по каплям добавляли раствор получаемого в примере 14-(1) соединения (4,00 г) в THF (50 мл) и повышали температуру до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl (400 мл) и экстрагированный AcOEt (400 мл × 2) органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,934 г, бледно-желтое масло).
Двухрежимная ESI/APCI 388(M-H)+
Пример 14-(3)
(S)-3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-5-(пирролидин-2-ил)изоксазол
К раствору получаемого в примере 14-(2) соединения (390 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (139 мг) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого масла, к которому добавляли CHCl3 (1,0 мл) и TFA (5,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 21 часа. После концентрирования реакционной смеси добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагированный CHCl3 (50 мл × 2) органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, коричневого масла) в виде смеси с примесями.
Двухрежимная ESI/APCI 305(M+H)+
Пример 14-(4)
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогксил)этанон (соединение 10)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (321 мг), получаемым в примере 14-(3); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на нейтральном силикагеле (AcOEt/гексан) и хроматографией на силикагеле NH-типа (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, желтое аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Пример 15
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 11)
Пример 15-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 14-(2) соединения (395 мг) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (63 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду (50 мл) и экстрагированный AcOEt (50 мл) органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (466 мг, бледно-коричневое аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 404(M+H)+, 426(M+Na)+
Пример 15-(2)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-3-(пирролидин-2-ил)-1H-пиразол
Повторяли способ примера 13-(3) за исключением того, что получаемое в примере 13-(2) соединение заменяли соединением (460 мг), получаемым в примере 15-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (339 мг, бледно-коричневое масло).
ESI+304(M+H)+
Пример 15-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 11)
Повторяли способ примера 1-(2) за исключением того, что получаемое в примере 1-(1) соединение заменяли соединением (332 мг), получаемым в примере 15-(2); получаемый неочищенный продукт в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (463 мг, бледно-розовое аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 536(M+H)+, 558(M+Na)+
Пример 16
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 4)
Пример 16-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 8-(1) соединения (540 мг) в толуоле (30 мл) добавляли реагент Лоуссона (750 мг) и перемешивали смесь при 90°C в течение 6 часов. После добавления воды проводили экстракцию AcOEt. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (291 мг).
Двухрежимная ESI/APCI 422(M+H)+, 444(M+Na)+
Пример 16-(2)
(S)1-(2-(5-((диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 4)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 16-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 554(M+H)+, 576(M+Na)+
Пример 17
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 5)
Пример 17-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору 2-(3,4-диметоксифенокси)ацетонитрила (1,26 г) и (S)-трет-бутил-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг) в н-бутаноле (10 мл) добавляли K2CO3 (150 мг). Получаемую смесь перемешивали при 160°C в течение часа при микроволновом излучении. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле и хроматографией на силикагеле NH-типа с получением указанного в заголовке соединения (281 мг).
Двухрежимная ESI/APCI 405(M+H)+, 427(M+Na)+
Пример 17-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 5)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 17-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Пример 18
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 8)
Пример 18-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Повторяли способ примера 17-(1) с использованием (S)-трет-бутил-2-(2-метилгидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо (S)-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 419(M+H)+, 441(M+Na)+
Пример 18-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 8)
Повторяли способы примера 2-(3) и примера 2-(4) за исключением того, что получаемое в примере 2-(2) соединение заменяли соединением, получаемом в примере 18-(1); это приводило к получению указанного в заголовке соединения.
Двухрежимная ESI/APCI 551(M+H)+, 573(M+Na)+
Пример 19
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 6)
Пример 19-(1)
1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(3,4-диметоксифенокси)этанон
К раствору 1H-бензо[d][1,2,3]триазола (11,2 г) в CHCl3 (120 мл) добавляли тионилхлорид (1,7 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 2-(3,4-диметоксифенокси)уксусную кислоту (5,00 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Осадок фильтровали и промывали фильтрат водным раствором 2н. NaOH, затем органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,06 г, бесцветное твердое вещество).
Пример 19-(2)
1-(3,4-диметоксифенокси)-3-нитропропан-2-он
К суспензии трет-бутоксида калия (3,38 г) в DMSO (60 мл) добавляли раствор нитрометана (0,836 г) в DMSO (5 мл) при 10°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли суспензию получаемого в примере 19-(1) соединения (4,30 г) в DMSO (65 мл) при 10°C и перемешивали смесь при такой же температуре в течение часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл), подкисленную 10% водной уксусной кислотой, и подвергали экстракции AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан), а затем перекристаллизовывали (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,808 г, бледно-желтое твердое вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 254(M-H)-
Пример 19-(3)
1-амино-3-(3,4-диметоксифенокси)пропан-2-он-гидрохлорид
К раствору получаемого в примере 19-(2) соединения (0,660 г) в MeOH (7 мл) добавляли 10% Pd-C (0,330 г) и водный раствор 1н. HCl (14 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере газообразного водорода. Нерастворимое вещество фильтровали и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения (0,715 г, коричневое аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 226(M+H)+
Пример 19-(4)
(S)-трет-бутил-2-((3-(3,4-диметоксифенокси)-2-оксопропил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,557 г) в THF (14 мл) и Et3N (0,790 мл) добавляли этилхлорформиат (0,295 г) на ледяной бане с последующим перемешиванием при такой же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли при 0°C к раствору получаемого в примере 19-(3) соединения (0,701 г) в THF (7 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления воды и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,540 г, коричневое аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 445(M+Na)+
Пример 19-(5)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 19-(4) соединения (0,250 г) в толуоле (10 мл) добавляли реагент Бургесса (0,281 г) и перемешивали смесь при 50°C в течение 1,5 часов. После доведения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,156 г, бесцветное масло).
Двухрежимная ESI/APCI 405(M+H)+
Пример 19-(6)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)оксазол
К раствору получаемого в примере 19-(5) соединения (0,146 г) в AcOEt (1 мл) добавляли 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивания в течение 3 часов дополнительно добавляли 4н. HCl-AcOEt (0,5 мл) и перемешивали в течение часа. После добавления водного раствора 2н. NaOH и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,078 г, бледно-желтое твердое вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 305(M+H)+
Пример 19-(7)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 6)
К раствору 2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусной кислоты (0,075 г) и Et3N (0,038 мл) в THF (1 мл) добавляли этилхлорформиат (0,028 г) на ледяной бане с последующим перемешиванием при такой же температуре течение часа. К реакционной смеси добавляли раствор (S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)оксазола (0,075 г) в THF (1 мл) на ледяной бане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. После добавления воды и проведения экстракции AcOEt органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографией на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,104 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 537(M+H)+
Пример 20
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 7)
Пример 20-(1)
(S)-трет-бутил-2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 19-(4) соединения (0,287 г) в толуоле (5 мл) добавляли реагент Лоуссона (0,275 г) и перемешивали смесь при 110°C в течение часа. После доведения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали хроматографий на силикагеле (AcOEt/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 421(M+H)+
Пример 20-(2)
(S)-5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-2-(пирролидин-2-ил)тиазол
Повторяли способ примера 19-(6) за исключением того, что получаемое в примере 19-(5) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 20-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (0,063 г, бесцветное твердое вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 321(M+H)+
Пример 20-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 7)
Повторяли способ примера 19-(7) за исключением того, что получаемое в примере 19-(6) соединение заменяли соединением, получаемым в примере 20-(2); это приводило к получению указанного в заголовке соединения (0,077 г, бесцветное аморфное вещество).
Двухрежимная ESI/APCI 575(M+Na)+
Пример 21
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридазин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 53)
В герметичную пробирку помещали смесь, получаемую добавлением толуола (2 мл) к соединению 18 (30 мг), 4-бромпиридазингидробромиду (22 мг), Pd(OAc)2 (2 мг), Cs2CO3 (37 мг) и [1,1'-бинафталин]-2-ил-ди-трет-бутилфосфина (3 мг) и перемешивали смесь при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли NH-силикагель с последующим перемешиванием в течение некоторого времени. После отделения силикагеля фильтрованием силикагель промывали хлороформом и отгоняли растворитель; получаемый остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 9,08-8,98 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,35 [6,26] (с, 1Н), 5,62-5,37 (м, 1Н), 5,22[5,24] (с, 2Н), 4,21-3,71 (м, 2Н), 2,38-0,82 (м, 22Н).
Пример 22
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиразин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 55)
К раствору соединения 18 (40 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли NaH (5,2 мг, >55% в минеральном масле) и после перемешивания в течение 30 минут добавляли 2-бромпиразин (23,8 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа.
К реакционной смеси добавляли DMSO (1,0 мл) и после фильтрования нерастворимого вещества фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,34-8,29 (м, 1Н), 8,24-8,18 (м, 1Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 6,28 [6,19] (с, 1Н), 5,60-5,36 (м, 3Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,35-0,76 (м, 22Н).
Пример 23
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 54) и (S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он (соединение 60)
К раствору получаемого в примере 3-(5) соединения (30 мг) и пиридин-2-ола (12 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли K2CO3 (35 мг) и перемешивали смесь при 50°C в течение часа. К реакционной смеси добавляли DMSO (1,0 мл) и после фильтрования нерастворимого вещества фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 54 (2,0 мг, бесцветное масло) и соединение 60 (16,0 мг, бесцветное масло).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 54)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,20-8,12 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 1Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,24 [6,15] (с, 1Н), 5,59-5,30 (м, 3Н), 4,25-4,14 (м, 1Н), 4,05-3,92 (м, 1Н), 3,81-3,69 (м, 1Н), 2,33-0,77 (м, 22Н).
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-2(1H)-он (соединение 60)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,42-7,31 (м, 2Н), 6,59 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,28-6,11 (м, 2Н), 5,56-5,07 (м, 3Н), 4,23-4,09 (м, 1Н), 3,98-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,67 (м, 1Н), 2,35-0,72 (м, 22Н).
Пример 24
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанонгидрохлоридмоногидрат (соединение 67)
К раствору получаемого в примере 2 соединения 40 (2,24 г) в AcOEt (50 мл) добавляли HCl (50 мл, 4,0н. в AcOEt) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем добавляли пентан (140 мл), смесь перемешивали в течение 8 суток. Остаток, получаемый концентрированием реакционной смеси, перекристаллизовывали (MeOH/Et2O) с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ = 8,65-8,52 (м, 1Н), 8,46-8,36 (м, 1Н), 7,97-7,84 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, 1Н), 6,61 [6,63] (с, 1Н), 5,79-3,01 (м, 7Н), 5,42 [5,44] (с, 2Н), 2,31-0,66 (м, 22Н).
Аналитически рассчитано для C25H33F2N3O4·HCl·H2O: C, 56,44; H, 6,82; N, 7,90; обнаружен C, 56,20; H, 6,66; N, 7,76.
Повторяли способ примера 3 с получением следующих ниже соединений.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(((6-метоксипиридин-3-ил)окси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 41)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,91-7,82 (м, 1Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,74-6,66 (м, 1Н), 6,39-6,15 (м, 1Н), 5,60-5,33 (м, 1Н), 5,12-5,02 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,24-3,64 (м, 3Н), 2,35-0,84 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 52)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 3Н), 6,26 [6,18] (с, 1Н), 5,44-5,37 [5,60-5,54] (м, 1Н), 5,17-5,05 (м, 2Н), 4,41-3,54 (м, 3Н), 2,39-0,68 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 59)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,93 (с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 6,34 [6,25] (с, 1Н), 5,44-5,36 [5,61-5,56] (м, 1Н), 5,26-5,17 (м, 2Н), 4,21-4,11 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон (соединение 64)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,77-6,65 (м, 3Н), 6,27 [6,18] (с, 1Н), 5,44-5,38 [5,59-5,55] (м, 1Н), 5,15-5,05 (м, 2Н), 4,23-4,14 (м, 1Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 2,35-0,78 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пара-толуилокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 65)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 6,25 [6,17] (с, 1Н), 5,44-5,37 [5,58-5,55] (м, 1Н), 5,13-5,04 (м, 2Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25-0,86 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 21 с получением следующего ниже соединения.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 57)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,49 (ушир.с, 2Н), 6,93-6,82 (м, 2Н), 6,30 [6,21] (с, 1Н), 5,46-5,35 [5,61-5,55] (м, 1Н), 5,21-5,10 (м, 2Н), 4,24-4,08 (м, 1Н), 3,92-3,69 (м, 2Н), 2,40-0,75 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 22 с получением следующих ниже соединений.
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридазин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 56)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,93-8,86 (м, 1Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,10-7,02 (м, 1Н), 6,35 [6,25] (с, 1Н), 5,70-5,60 (м, 2Н), 5,44-5,37 [5,60-5,56] (м, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 3,99-3,87 (м, 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 2,35-0,77 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-2-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 58)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,59-8,52 (м, 2Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 6,30 [6,23] (с, 1Н), 5,63-5,35 (м, 3Н), 4,26-4,14 (м, 1Н), 4,02-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,68 (м, 1Н), 2,38-0,75 (м, 22Н).
Повторяли способ примера 23 с получением следующих ниже соединений.
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1H)-он (соединение 61)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,22-8,10 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 6,33-6,15 (м, 2Н), 5,40-5,30 [5,60-5,54] (м, 1Н), 5,02-4,96 (м, 2Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,86-3,60 (м, 2Н), 2,36-0,77 (м, 22Н).
(S)-3-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метилпиримидин-4(3H)-он (соединение 62)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,26-8,21 (м, 1Н), 7,95-7,87 (м, 1Н), 6,50-6,46 (м, 1Н), 6,28 [6,21] (с, 1Н), 5,40-5,31 [5,57-5,50] (м, 1Н), 5,21-5,11 (м, 2Н), 4,21-4,08 (м, 1Н), 3,91-3,68 (м, 2Н), 2,31-0,83 (м, 22Н).
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон (соединение 63)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,81 (с, 1Н), 8,53-8,46 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,29 [6,20] (с, 1Н), 5,63-5,34 (м, 3Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,97-3,68 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилгексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1H)-он (соединение 66)
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,36-7,30 (м, 2Н), 6,44-6,38 (м, 2Н), 6,16 [6,08] (с, 1Н), 5,61-5,31 (м, 1Н), 5,06-4,91 (м, 2Н), 4,22-4,07 (м, 1Н), 3,92-3,62 (м, 2Н), 2,38-0,77 (м, 22Н).
Справочный пример
В примере 2-(2) для проведения циклизации использовали следующее ниже промежуточное соединение, как получают in situ, при желании это промежуточное соединение можно выделять перед циклизацией.
(S)-трет-бутил-2-(хлор(гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору получаемого в примере 2-(1) (S)-трет-бутил 2-((гидроксиимино)метил)пирролидин-1-карбоксилата (32,0 г) в AcOEt (270 мл) добавляли NMP (43,1 мл) и после добавления NCS (21,94 г) тремя отдельными порциями с интервалами от 20 до 30 минут при температуре от 30 до 40°C получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Аналогичную реакцию проводили в общей сложности четыре раза с использованием аналогичных количеств. К реакционной смеси добавляли воду (400 мл) и отделяли органический слой. Отделяемые органические слои объединяли, промывали водой (1,2 л × 2), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (бледно-желтое твердое вещество, 174 г), который промывали AcOEt/гексан (AcOEt/гексан=140 мл/840 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (109,3 г, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 11,77-11,62 (м, 1Н), 4,55-4,41 (м, 1Н), 3,58-3,20 (м, 2Н), 2,25-1,71 (м, 4Н), 1,39 [1,33] (с, 9Н).
Двухрежимная ESI/APCI 237(M+Na)+
Соединения, указанные в таблице 1-1 - таблице 1-11, получали способами, такими же или аналогичными способам, описанным в примерах 1-24.
Таблица 1-1 | ||||
№ соединения | Структурная формула | Ингибирующая активность в отношении ротамазы FKBP12 IC50 (нМ) | MS с двухрежимной ESI/APCI | Способ получения |
Соединение 1 | 49 | 559 (М+Na)+ | Пример 1 | |
Соединение 2 | 62 | 538 (М+Н)+ | Пример 8 | |
Соединение 3 | 500~1000 | 538 (М+Н)+ | Пример 12 |
Соединение 4 | 145 | 554 (М+Н)+ | Пример 16 | |
Соединение 5 | 119 | 537 (М+Н)+ | Пример 17 | |
Соединение 6 | 500~1000 | 537 (М+Н)+ | Пример 19 |
Таблица 1-2 | ||||
Соединение 7 | 500~1000 | 575 (М+Na)+ | Пример 20 | |
Соединение 8 | 189 | 551 (М+Н)+ | Пример 18 | |
Соединение 9 | 500~1000 | 550 (М+Н)+ | Пример 13 |
Соединение 10 | 500~1000 | 559 (М+Na)+ | Пример 14 | |
Соединение 11 | 235 | 536 (М+Н)+ | Пример 15 | |
Соединение 12 | 270 | 536 (М+Н)+ | Как в Примере 8 |
Таблица 1-3 | ||||
Соединение 13 | 434 | 508 (М+H)+ | Как в Примере 8 | |
Соединение 14 | 500~1000 | 550 (М+Н)+ | Как в Примере 8 | |
Соединение 15 | 244 | 406 (М-Н)- | Как в Примере 8 |
Соединение 16 | 142 | 522 (М+H)+ | Как в Примере 8 | |
Соединение 17 | 356 | 479 (М+Н)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 18 | 500~1000 | 423 (М+Na)+ | Пример 3-(4) |
Таблица 1-4 | ||||
Соединение 19 | 229 | 530 (М+Na)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 20 | 276 | 568 (М+Н)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 21 | 64 | 589 (М+Na)+ | Пример 3 |
Соединение 22 | 1000~2000 | 402 (М+H)+ | Пример 9-(5) | |
Соединение 23 | 1000~2000 | 502 (М+Na)+ | Пример 9-(6) | |
Соединение 24 | 218 | 530 (М+Na)+ | Как в Примере 9 |
Таблица 1-5 | ||||
Соединение 25 | 401 | 530 (М+Na)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 26 | 500~1000 | 530 (М+Na)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 27 | 500~1000 | 386 (М+Н)+ | Как в Примере 8 |
Соединение 28 | 351 | 524 (М+H)+ | Как в Примере 8 | |
Соединение 29 | 62 | 500 (М+Na)+ | Пример 9 | |
Соединение 30 | 220 | 538 (М+Н)+ | Как в Примере 9 |
Таблица 1-6 | ||||
Соединение 31 | 389 | 531 (М+Na)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 32 | 165 | 522 (М+Н)+ | Как в Примере 9 | |
Соединение 33 | 259 | 517 (М+Н)+ | Как в Примере 9 |
Соединение 34 | 500~1000 | 463 (М+H)+ | Как в Примере 8 | |
Соединение 35 | 45 | 476 (М+Н)+ | Как в Примере 1 | |
Соединение 36 | 1000~2000 | 480 (М+Н)+ | Как в Примере 9 |
Соединение 40 | 83 | 478 (М+Н)+ | Пример 2 | |
Соединение 41 | 150 | 508 (М+H)+ | Как в Примере 3 | |
Соединение 42 | 447 | 400 (М+Н)+ | Пример 4-(2) |
Соединение 46 | 310 | 428 (М+Н)+ | Пример 6 | |
Соединение 47 | 254 | 470 (М+Н)+ | Как в Примере 6 | |
Соединение 48 | 94 | 518 (М+H)+ | Как в Примере 4 |
Соединение 49 | 500~1000 | 429 (М+Н)+ | Как в Примере 2 | |
Соединение 50 | 117 | 564 (М+Н)+ | Как в Примере 4 | |
Соединение 51 | 74 | 578 (М+Н)+ | Как в Примере 4 |
Таблица 1-9 | ||||
Соединение 52 | 204 | 499 (М+Na)+ | Как в Примере 3 | |
Соединение 53 | 86 | 501 (М+Na)+ | Пример 21 | |
Соединение 54 | 290 | 478 (М+Н)+ | Пример 23 |
Соединение 55 | 228 | 501 (М+Na)+ | Пример 22 | |
Соединение 56 | 328 | 479 (М+Н)+ | Как в Примере 22 | |
Соединение 57 | 79 | 500 (М+Na)+ | Как в Примере 21 |
Соединение 61 | 152 | 479 (М+Н)+ | Пример 23 | |
Соединение 62 | 210 | 479 (М+Н)+ | Пример 23 | |
Соединение 63 | 185 | 479 (М+Н)+ | Как в Примере 23 |
(Тест 1) Тест для измерения ротамазной активности иммунофилина FKBP12
Ингибирующую активность в отношении ротамазы (пептидилпролил-изомеразы) каждого тестируемого соединения измеряли известным способом (Harding et al., Nature, 341, 758-760, 1989, Holts et al., J. Am. Chem. Soc., 115, 9925-9938, 1993). В кратком изложении, пластиковую кювету наполняли 35 мМ HEPES (pH 7,8), 12 нМ рекомбинантным FKBP12 человека (Sigma, F-5398), 0,4 мг/мл α-химотрипсина и растворяли тестируемое соединение в DMSO в различных концентрациях (конечная концентрация DMSO составляла 0,1%). Затем добавляли 24 мМ субстратного пептида, сукцинил-Ala-Phe-Pro-Phe-паранитроанилида, такого как растворенный в трифторэтаноле, содержащем 500 мМ LiCl, с получением конечной концентрации 48 мкМ, после чего начиналась реакция. Реакцию проводили при 4°C и наблюдали изменение оптической плотности при 390 нм, сопровождающее высвобождение продукта паранитроанилина. Рассчитанную начальную скорость минус соответствующее значение при отсутствии фермента использовали в качестве показателя ротамазной активности. Ингибирующая активность тестируемого соединения в отношении ротамазы выражали в относительных значениях (%) по отношению к контрольному значению ротамазной активности при отсутствии соединения, и концентрацию соединения, при которой оно способно ингибировать ротамазную активность на 50%, рассчитывали в виде значения IC50 из его концентрационной кривой.
Значения IC50 соответствующих тестируемых соединений указаны в таблице 1-1 - таблице 1-11.
(Тест 2) Тест на растворимость
К 5 г 1,3-бутиленгликоля добавляли 10 г воды и перемешивали смесь до гомогенного состояния, затем добавляли этанол до получения общего объема 100 мл, таким образом, получали основание. В тестовую пробирку вносили избыточное количество тестируемого соединения, добавляли получаемое основание и перемешивали смесь при 25°C в течение 7 суток и пропускали через мембранный фильтр (0,45 мкм); для определения растворимости соединения получаемый фильтрат разбавляли ацетонитрилом и измеряли концентрацию разбавленного раствора ВЭЖХ.
Растворимость сравнительного примера (1-[2-((2S)-2-[5-(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола, описанного в WO 2008/075735), составляла 30,8 мг/мл, тогда как растворимость соединения 1 составляла 57,5 мг/мл.
(Тест 3) Тест определения стимулирующего рост волос действия на модели бритой мыши
Способ
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили получаемое в тесте 2 основание или раствор, получаемый растворением 5% (масс./об.) соединения 1 в этом основании, посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 10 животных). Через каждые 2 или 3 суток после начала введения оценивали состояние роста волос на бритом участке в соответствии со следующими ниже критериями.
Критерии оценки роста волос в баллах:
1 = нет роста волос.
2 = рост волос на менее 30% бритого участка.
3 = рост волос на по меньшей мере 30%, но менее 60% бритого участка.
4 = рост волос на по меньшей мере 60%, но менее 90% бритого участка.
5 = рост волос на по меньшей мере 90% бритого участка.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг. 1, в группе, которой вводили раствор 5% соединения 1, оценочный балл роста волос повышался раньше по сравнению с группой, которой вводили основание. На 15 сутки введения и в последующий тестовый период оценочный балл роста волос в группе, которой вводили соединение 1, являлся выше по сравнению с оценочным баллом в группе, которой вводили основание. Таким образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующим рост волос действием. Такое превосходное стимулирующее рост волос действие обусловлено сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также их хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
(Тест 4) Тест на растворимость
К 79 мл этанола добавляли воду с получением общего объема 100 мл, таким образом получали основание. Избыточное количество тестируемого соединения вносили в тестовую пробирку, добавляли получаемое основание и перемешивали смесь при 5°C в течение 3 суток и пропускали через мембранный фильтр (0,45 мкм), для определения растворимости соединения получаемый фильтрат разбавляли ацетонитрилом и измеряли концентрацию разбавленного раствора ВЭЖХ. Растворимость соединения 40 составляла 113,2 мг/мл.
(Тест 5) Тест определения стимулирующего рост волос действия на модели бритой мыши
Способ
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили получаемое в тесте 4 основание или раствор, получаемый растворением 5% (масс./об.) соединения 40 в этом основании, посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 10 животных). Через каждые 2 или 3 суток после начала введения оценивали состояние роста волос на бритом участке в соответствии с описанными в тесте 3 критериями.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг. 2, в группе, которой вводили раствор 5% соединения 40, оценочный балл роста волос повышался раньше по сравнению с группой, которой вводили основание. На 15 сутки введения и последующий тестируемый период оценочный балл роста развития волос в группе, которой вводили соединение 40, являлся выше по сравнению с группой, которой вводили основание. Таким, образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующем рост волос действием.
Превосходное стимулирующее рост волос действие соединения 40 обусловлено сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также его хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
(Тест 6) Тест определения стимулирующего действия индукции анагена на модели бритой мыши
Способ
Вследствие того что в цикле развития волоса в коже мыши переход происходит из фазы телогена в фазу анагена, и вследствие того что фаза анагена предшествует, известно, что количество положительных клеток в отношении ядерного антигена клеточной пролиферации (PCNA) в волосяном фолликуле увеличивается (Cravens et al., J. Endocrinol., 191, 415-425, 2006), и, таким образом, увеличение количества PCNA представляет собой один из маркеров индукции фазы анагена.
Стимулирующий индукцию анагена эффект соединений измеряли следующим ниже способом, где количество PCNA кожи использовали в качестве показателя.
Мышам C57BL (самки в возрасте приблизительно 7 недель) сбривали шерсть на спине и вводили основание (80% этанол) или растворенное в этом основании 5% (масс./об.) соединение 40, 52, 59, 61, 63, 64 или 66 посредством нанесения их на бритый участок в порциях по 200 мкл один раз в сутки в течение 2 суток, начиная через 3 суток после бритья (каждая группа состояла из 5 животных). Приблизительно через 4 часа после введения на вторые сутки отбирали образец кожи на участке нанесения и гомогенизировали в буфере, содержащем 50 мМ трис-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl, 1% NP-40 и ингибитор протеазы. Способом разделения центрифугированием получали содержащий PCNA раствор белка и количество PCNA в растворе измеряли с использованием набора PCNA-ELISA от Calbiochem, Inc.
Результаты
Как продемонстрировано на фиг.3, в группе, которой вводили соединение 40, для которого выявляли стимулирующее рост волос действие в тесте 5, выявляли более высокие значения количества PCNA кожи по сравнению с группой, которой вводили основание. Таким образом, ясно, что тестируемое соединение обладает превосходным стимулирующим индукцию анагена эффектом на ранней стадии после начала введения.
Аналогично группе, в которой вводили соединение 40, в группах, в которых вводили растворы соединений 52, 59, 61, 63 и 64, также выявляли увеличение количества PCNA кожи. Таким образом, ясно, что для каждого из этих соединений выявляли стимулирующий индукцию анагена эффект (фиг.3).
Аналогичный тест проводили в группе, в которой вводили соединение 66, в котором выявляли уровни PCNA кожи приблизительно в 1,4 раза выше, чем уровни PCNA кожи в группе, в которой вводили основание.
Превосходный стимулирующий индукцию анагена эффект этих соединений обусловлен сочетанием различных свойств, включая не только ингибирующее действие соединений в отношении ротамазы, а также их хорошую стабильность, всасываемость и фармакокинетику.
Применимость в промышленности
Настоящее изобретение обеспечивает предоставление новых соединений, которые связываются с FKBP12, или их фармацевтически приемлемых солей, а также новые терапевтические средства, пригодные для предотвращения или лечения алопеции, которые включают такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Claims (12)
1. Соединение, представленное формулой (1)
[где R1 представляет собой следующие формулы (2) или (3)
или
кольцо А представляет собой одно из колец, представленных следующими ниже формулами (4)
X представляет собой -(СН2)m-X1-(СН2)n-;
X1 представляет собой связь, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- или -S(=O)2NRd-;
Ra, Rb, Rc и Rd, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу;
m и n, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3;
R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу или пиразинильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа, пиридазильная группа, пиримидильная группа или пиразинильная группа может быть замещена 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы (указанная C1-6алкильная группа или C1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксигруппу, C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилсульфонилоксигруппу, пиридонильную группу или пиримидинонильную группу], или его фармацевтически приемлемая соль.
[где R1 представляет собой следующие формулы (2) или (3)
или
кольцо А представляет собой одно из колец, представленных следующими ниже формулами (4)
X представляет собой -(СН2)m-X1-(СН2)n-;
X1 представляет собой связь, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- или -S(=O)2NRd-;
Ra, Rb, Rc и Rd, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу;
m и n, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3;
R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу или пиразинильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа, пиридазильная группа, пиримидильная группа или пиразинильная группа может быть замещена 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы (указанная C1-6алкильная группа или C1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-3 замещающими группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксигруппы)), 1,3-бензодиоксоланильную группу, индолильную группу, морфолильную группу, гидроксигруппу, C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена 1-2 гидроксигруппами), аминогруппу, моно-C1-6алкиламиногруппу, ди-C1-6алкиламиногруппу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилсульфонилоксигруппу, пиридонильную группу или пиримидинонильную группу], или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой связь, -CH2O-, -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -О-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-СН2- или -CH2-NHS(=O)2-.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой -CH2O- или -СН2-.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой формулу (2).
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу или пиримидильную группу (указанная фенильная группа, пиридильная группа или пиримидильная группа могут быть замещены 1-3 атомами галогена или метоксигруппами), пиридонильную группу или пиримидинонильную группу.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где R2 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу (указанная фенильная группа или пиридильная группа могут быть замещены 1-3 метоксигруппами).
8. Соединение по п. 1, которое представляет собой
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон или
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1Н)-он, или
его фармацевтически приемлемую соль.
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиридин-3-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((3,4,5-триметоксифенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензамид,
(S)-N-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)бензолсульфонамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-3-(1-((циклогексилметил)сульфонил)пирролидин-2-ил)-5-(3,4-диметоксифенокси)метил)изоксазол,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-N-((5-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензамид,
(S)-1-(2-(5-((диметиламино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(3-((3,4-диметоксифенокси)метил)-изоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)оксазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-1-(2-(5-((3,4-диметоксифенокси)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-(феноксиметил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-5-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он,
(S)-2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-1-(2-(5-((пиримидин-4-илокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)этанон,
(S)-2,2-дифтор-1-(2-(5-((3-фторфенокси)метил)изоксазол-3-ил)пирролидин-1-ил)-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этанон или
(S)-1-((3-(1-(2,2-дифтор-2-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетил)пирролидин-2-ил)изоксазол-5-ил)метил)пиридин-4(1Н)-он, или
его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей активностью в отношении ротамазы FКВР12, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10.
12. Средство для предотвращения или лечения алопеции, опосредованной FКВР12 активностью, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-056149 | 2011-03-15 | ||
JP2011056149 | 2011-03-15 | ||
PCT/JP2012/056624 WO2012124750A1 (ja) | 2011-03-15 | 2012-03-15 | アゾール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013145886A RU2013145886A (ru) | 2015-04-20 |
RU2573634C2 true RU2573634C2 (ru) | 2016-01-27 |
Family
ID=46830815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013145886/04A RU2573634C2 (ru) | 2011-03-15 | 2012-03-15 | Азольное производное |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9181229B2 (ru) |
EP (1) | EP2687524B1 (ru) |
JP (1) | JP5828339B2 (ru) |
KR (1) | KR101854949B1 (ru) |
CN (1) | CN103502240B (ru) |
AU (1) | AU2012229834B2 (ru) |
BR (1) | BR112013022710A2 (ru) |
CA (1) | CA2829746C (ru) |
CY (1) | CY1117011T1 (ru) |
DK (1) | DK2687524T3 (ru) |
ES (1) | ES2549559T3 (ru) |
HK (1) | HK1189580A1 (ru) |
HR (1) | HRP20151062T1 (ru) |
HU (1) | HUE027055T2 (ru) |
IL (1) | IL228319A (ru) |
ME (1) | ME02299B (ru) |
MX (1) | MX345264B (ru) |
MY (1) | MY162945A (ru) |
PL (1) | PL2687524T3 (ru) |
PT (1) | PT2687524E (ru) |
RS (1) | RS54377B1 (ru) |
RU (1) | RU2573634C2 (ru) |
SG (1) | SG193461A1 (ru) |
SI (1) | SI2687524T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500319B (ru) |
TW (1) | TWI534142B (ru) |
WO (1) | WO2012124750A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201307179B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6020396B2 (ja) * | 2012-09-12 | 2016-11-02 | 大正製薬株式会社 | アゾール誘導体を含有する医薬 |
JPWO2016136883A1 (ja) * | 2015-02-25 | 2017-12-07 | 大正製薬株式会社 | 発毛用外用組成物 |
JP2017078044A (ja) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | 大正製薬株式会社 | 発毛剤組成物 |
EP4085056A1 (en) | 2020-01-03 | 2022-11-09 | Berg LLC | Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999062880A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
JP2001247569A (ja) * | 1999-08-12 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途 |
JP2004123556A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | オキサジアゾール誘導体 |
JP2004123557A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体 |
EA008723B1 (ru) * | 1998-06-03 | 2007-06-29 | Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. | Аза-гетероциклические соединения, применяемые для лечения неврологических расстройств и выпадения волос |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0159766B1 (ko) | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
HU217621B (hu) | 1991-05-09 | 2000-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Eljárás új glioxaloil-pipekolinsav-észterek, származékaik és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
GB9804426D0 (en) | 1998-03-02 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
JP2002516857A (ja) | 1998-06-02 | 2002-06-11 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 神経栄養性ジフルオロアミド剤 |
GB9815696D0 (en) | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
BR0012327A (pt) * | 1999-07-09 | 2002-07-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
WO2008075735A1 (ja) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 脱毛症の予防又は治療剤 |
-
2012
- 2012-03-14 TW TW101108668A patent/TWI534142B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-15 AU AU2012229834A patent/AU2012229834B2/en not_active Ceased
- 2012-03-15 RU RU2013145886/04A patent/RU2573634C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-15 PT PT127576460T patent/PT2687524E/pt unknown
- 2012-03-15 WO PCT/JP2012/056624 patent/WO2012124750A1/ja active Application Filing
- 2012-03-15 RS RS20150776A patent/RS54377B1/en unknown
- 2012-03-15 EP EP12757646.0A patent/EP2687524B1/en active Active
- 2012-03-15 BR BR112013022710A patent/BR112013022710A2/pt active Search and Examination
- 2012-03-15 DK DK12757646.0T patent/DK2687524T3/en active
- 2012-03-15 US US14/004,997 patent/US9181229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-15 CN CN201280013162.8A patent/CN103502240B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-15 PL PL12757646T patent/PL2687524T3/pl unknown
- 2012-03-15 MY MYPI2013701644A patent/MY162945A/en unknown
- 2012-03-15 CA CA2829746A patent/CA2829746C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-15 JP JP2013504765A patent/JP5828339B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-15 KR KR1020137024653A patent/KR101854949B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-15 ME MEP-2015-201A patent/ME02299B/me unknown
- 2012-03-15 SI SI201230334T patent/SI2687524T1/sl unknown
- 2012-03-15 HU HUE12757646A patent/HUE027055T2/en unknown
- 2012-03-15 ES ES12757646.0T patent/ES2549559T3/es active Active
- 2012-03-15 SG SG2013069182A patent/SG193461A1/en unknown
- 2012-03-15 MX MX2013010570A patent/MX345264B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-09-09 IL IL228319A patent/IL228319A/en active IP Right Grant
- 2013-09-25 ZA ZA2013/07179A patent/ZA201307179B/en unknown
-
2014
- 2014-03-14 HK HK14102587.9A patent/HK1189580A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-06 HR HRP20151062TT patent/HRP20151062T1/hr unknown
- 2015-12-08 CY CY20151101118T patent/CY1117011T1/el unknown
- 2015-12-21 SM SM201500319T patent/SMT201500319B/it unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999062880A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
EA008723B1 (ru) * | 1998-06-03 | 2007-06-29 | Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. | Аза-гетероциклические соединения, применяемые для лечения неврологических расстройств и выпадения волос |
JP2001247569A (ja) * | 1999-08-12 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途 |
JP2004123556A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | オキサジアゾール誘導体 |
JP2004123557A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113272301B (zh) | 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用 | |
KR100372195B1 (ko) | 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체 | |
EP2763982B1 (en) | Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. | |
EP2714681B1 (en) | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors | |
KR20180064382A (ko) | Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 | |
EP2389377B1 (en) | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases | |
EP2017263A1 (en) | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative | |
RU2573634C2 (ru) | Азольное производное | |
CZ20022293A3 (cs) | Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu | |
TW202019916A (zh) | 使用鈣蛋白酶(calpain)抑制劑治療肝纖維化之方法 | |
AU2017379024B2 (en) | Condensed ring group azacyclobutyl triazole derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine | |
KR20180133250A (ko) | 키나제 저해제 | |
JP6020396B2 (ja) | アゾール誘導体を含有する医薬 | |
CN114728917A (zh) | 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
NZ615210B2 (en) | Azole derivative | |
WO2013181840A1 (zh) | 含杂环基的氨基甲醇衍生物及其盐类及合成方法和用途 | |
NZ623098B2 (en) | Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200316 |