CN112661759A - 一种苯并二氮杂䓬类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯并二氮杂

类化合物及其制备方法。该化合物对于EVT201的质量研究有着重要的价值，可作为有关物质对照品检测EVT201中降解产物的含量，为进一步控制EVT201的产品质量提供了保障，有助于提高药品质量，降低用药风险。

Description

一种苯并二氮杂䓬类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂

类化合物及其制备方法。

背景技术

EVT 201，化学名为7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂

-6-酮，是由Evotec公司开发的一种GABAA受体部分激动变够调节剂，为一种新的作用机理镇静催眠药，可用于治疗失眠症。本品具有以下特点：快速入睡并显著改善睡眠质量，显著减少入睡后醒来次数，适合不同年龄患者，半衰期理想，耐受性良好，未引起次日镇静，不良反应小。

通过对现有文献和资料检索，发现对EVT 201相关杂质的研究未见有报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是EVT201相关杂质的研究未见报道，为此，本发明提供了一种苯并二氮杂

类化合物及其制备方法。该化合物对于EVT201的质量研究有着重要的价值。

本发明提供了一种如式I所示的化合物：

所述的如式I所示的化合物可为用作EVT201

杂质的如式I所示的化合物。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物作为EVT201杂质的应用。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物在EVT201质量控制中的应用。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物在EVT201质量控制中作为杂质的应用。

本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物C和三氟甲磺酸酐进行脱水反应，得到如式I所示的化合物即可；

在所述的脱水反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如醚类溶剂，又例如四氢呋喃和/或二氧六环，还例如二氧六环。

在所述的脱水反应中，所述的有机溶剂的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物C的体积质量比值为20mL/g～25mL/g。

在所述的脱水反应中，所述的碱可以为本领域该类反应常规的碱，例如吡啶、三乙胺、或、“三乙胺和4-二甲氨基吡啶”，又例如吡啶。

在所述的脱水反应中，所述的碱的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的碱与所述的化合物C的摩尔比值为3～6，又例如所述的碱与所述的化合物C的摩尔比值为4。

在所述的脱水反应中，所述的三氟甲磺酸酐的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的三氟甲磺酸酐与所述的化合物C的摩尔比值为2～4。

在所述的脱水反应中，所述的碱、所述的三氟甲磺酸酐与所述的化合物C的摩尔比可以为(3～6)：(2～4)：1，还可以为3：2：1或6：4：1。

所述的脱水反应的温度可以为本领域该类反应常规的温度，例如25℃～50℃，又例如25～35℃。

所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物B和甲酰胺进行氨解反应，得到所述的化合物C即可；

其中，R为C₁～C₄的烷基。

在所述的氨解反应中，所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如乙基。

在所述的氨解反应中，所述的化合物B例如

在所述的氨解反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如醚类溶剂、或、“醚类溶剂和醇类溶剂”。所述的醚类溶剂例如四氢呋喃和/或二氧六环，又例如二氧六环。所述的醇类溶剂例如甲醇。当所述的有机溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂时，所述的醚类溶剂和醇类溶剂的体积比值可为15～20。

在所述的氨解反应中，所述的有机溶剂的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比值为5mL/g～10mL/g，又例如所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比值为7mL/g～10mL/g。

在所述的氨解反应中，所述的碱可以为本领域该类反应常规的碱，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，又例如甲醇钠。

在所述的氨解反应中，所述的碱的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的碱与所述的化合物B的摩尔比值为1.1～1.5。

在所述的氨解反应中，当所述的有机溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂时，所述的碱和所述的醇类溶剂可以以碱的醇溶液的形式使用，例如30％甲醇钠甲醇溶液。

在所述的氨解反应中，所述的甲酰胺与所述的化合物B的摩尔比值可以为3.0～4.0。

在所述的氨解反应中，所述的碱、所述的甲酰胺与所述的化合物B的摩尔比为1.1：4：1。

所述的氨解反应的温度可以为本领域该类反应常规的温度，例如25～35℃。

所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到所述的化合物B即可；

在所述的成环反应中，所述的

可为草酰氯单乙酯。

在所述的成环反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类反应常规的有机溶剂，例如醚类溶剂，又例如四氢呋喃和/或二氧六环，还例如二氧六环。

在所述的成环反应中，所述的有机溶剂的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物A的体积质量比值为10mL/g～15mL/g。

在所述的成环反应中，所述的碱可以为本领域该类反应常规的碱，例如吡啶。

在所述的成环反应中，所述的碱的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的碱与所述的化合物A的摩尔比值为1.0～4.0，又例如所述的碱与所述的化合物A的摩尔比值为3.9。

在所述的成环反应中，所述的

的用量可以为本领域该类反应常规的用量，例如所述的

与所述的化合物A的摩尔比值为1.0～1.5，又例如所述的碱与所述的化合物A的摩尔比值为1.3。

所述的成环反应的温度可以为本领域该类反应常规的温度，例如25～35℃。

本发明还提供了一种如式C所示的化合物：

本发明还提供了一种上述的如式C所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物B和甲酰胺进行氨解反应，得到化合物C即可；

其中，R为C₁～C₄的烷基。

所述的氨解反应的条件可如上所述。

所述的化合物C的制备方法还可进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到所述的化合物B即可；

所述的成环反应的条件可如上所述。

本发明还提供了一种如式B所示的化合物：

其中，R为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。

所述的化合物B例如

本发明还提供了一种上述的化合物B的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到化合物B即可；

所述的成环反应的可条件如上所述。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：该化合物对于EVT201的质量研究有着重要的价值作用，可作为有关物质对照品检测EVT201中降解产物的含量，为进一步控制EVT201的产品质量提供了保障，有助于提高药品质量，降低用药风险。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

1.1发现未知化合物

将EVT201于温度为30℃±2℃、相对湿度为65％±5％、时间为24个月条件下，考察其质量稳定性。经高效液相色谱进行检测，发现了一个未知化合物峰(相对保留时间为15.731min)。

上述的高效液相色谱条件如下：

色谱柱：YMC-Triart C₁₈ ExRS，150m×4.6mm,3.0μm

流动相A：10mM K₂HPO₄,adjust pH to 8.5with H₃PO₄

流动相B：ACN

柱温：30℃

稀释剂：MeOH

洗脱程序：

时间(min)	0	2	7	12	20	32	32.5
								流动相A(％)	90	90	45	40	10	10	90
流动相B(％)	10	10	55	60	90	90	10

运行时间：32.5min

流速：1.0mL/min

UV：225nm

上样体积：5uL

后运行时间：5min

1.2富集、分离未知化合物

采用下述方法富集未知化合物：采用正相硅胶柱层析(300-400目)，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，按极性从小到大依次进行梯度洗脱(5:1～2:1～0:1,V/V)，定量收集流出液，以TLC或HPLC监测，收集合并洗脱液，减压浓缩。

采用1.1部分的高效液相色谱条件分离未知化合物。

该未知化合物的含量低于0.1％，要得到1g的未知化合物需要至少1000g的样品。

1.3鉴定未知化合物

经检测，该未知化合物的核磁如下所示：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：8.61(s，1H)，7.77～7.71(m，3H)，4.95(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.05(s，3H)；

¹³C NMR(d₆-DMSO)δ：164.71，163.56，152.41，138.69，134.06，133.66，133.52，132.85，130.70，128.33，123.84，122.70，107.66，42.24，34.43。

经解析，其结构为

实施例2

步骤1：向250ml单口烧瓶中，化合物A(6g，0.0196mol)，吡啶(6g，0.0759mol，3.9eq)，二氧六环(80ml)混合搅拌，滴加草酰氯单乙酯(3.6g，0.0264mol，1.3eq)。滴毕，油浴35℃加热反应2h，然后油浴加热回流反应2h。取样点板，原料A基本反应完全(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，待反应液冷却至室温后，旋干溶剂。残留物加冰水(80ml)搅拌30min，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，40-50℃烘干得到化合物B，类白色固体7.1g。

步骤2：于250ml单口烧瓶中，化合物B(7.1g，0.0183mol)悬浮于甲酰胺(3.3g，0.0732mol，4eq)和二氧六环(50ml)的混合液中，搅拌。滴加30％甲醇钠甲醇溶液(3.6g，0.0202mol，1.1eq)，随着滴加反应液溶清。滴毕，油浴25℃加热反应。有白色固体析出。搅拌反应过夜，取样点板，原料B基本反应完全(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)。旋干溶剂，残留物加80ml冰水搅拌，有白色固体析出。搅拌30min后抽滤，滤饼用冰水、冰乙醇淋洗，40-50℃烘干，得到化合物C，白色固体4g。LC-MS(ESI)M+1＝359，未发现M+1＝273峰。

步骤3：于100ml单口烧瓶中，化合物C(1.5g，0.0042mol)悬浮于吡啶(1g，0.0126mol，3eq)和二氧六环(35ml)的混合液中，搅拌下加入三氟甲磺酸酐(2.4g，0.0084mol，2eq)，反应液变黄。油浴35℃加热反应，直至反应液固体溶清，呈棕红色液体，取样点板原料C反应完全。蒸除溶剂，残留物加水(30ml)，乙酸乙酯(30ml)搅拌，分液。水相用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1～2:1～0:1，收集目标产物点，旋干得到化合物I，为淡黄色固体，1.3g。LC-MS(ESI)M+1＝341，其核磁如下所示：

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.61(s，1H)，7.77～7.71(m，3H)，4.95(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.05(s，3H)；

¹³C NMR(d6-DMSO)δ：164.71，163.56，152.41，138.69，134.06，133.66，133.52，132.85，130.70，128.33，123.84，122.70，107.66，42.24，34.43。

对比例1

于100ml单口烧瓶中，化合物B(14.2g，0.0366mol)与1N氨气的甲醇溶液(50ml，0.05mol)混合，室温搅拌4h。反应液有白色固体析出，取样点板，原料反应完全。过滤，滤饼用冰乙醇淋洗，得到化合物C，白色固体4.5g，LC-MS(ESI)M+1＝359，但存在M+1＝273峰，推测存在开环杂质

对比例2

于100ml单口烧瓶中，化合物C(2g，0.0056mol)悬浮二氧六环(15ml)中，搅拌下加入三氯氧磷(1.0g，0.0067mol，1.2eq)。加毕，油浴100℃加热反应4h，取样点板原料化合物C基本未反应。升温回流反应4h，取样点板原料C基本反应完全。取样LC-MS检测，LC-MS(ESI)M+1＝273，推测产物为开环杂质

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物：

2.一种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的应用，所述的应用为：

如式I所示的化合物作为EVT201杂质的应用；

或者，如式I所示的化合物在EVT201质量控制中的应用；

或者，如式I所示的化合物在EVT201质量控制中作为杂质的应用。

3.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物C和三氟甲磺酸酐进行脱水反应，得到如式I所示的化合物即可；

所述的如式I所示的化合物的制备方法，还可进一步包含以下技术特征：

在所述的脱水反应中，所述的有机溶剂例如醚类溶剂，又例如四氢呋喃和/或二氧六环，还例如二氧六环；

和/或，在所述的脱水反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物C的体积质量比值为20mL/g～25mL/g；

和/或，在所述的脱水反应中，所述的碱例如吡啶、三乙胺、或、“三乙胺和4-二甲氨基吡啶”，又例如吡啶；

和/或，在所述的脱水反应中，所述的碱与所述的化合物C的摩尔比值例如3～6，又例如4；

和/或，在所述的脱水反应中，所述的三氟甲磺酸酐与所述的化合物C的摩尔比值为2～4；

和/或，所述的脱水反应的温度例如25℃～50℃，又例如25～35℃。

4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法还进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物B和甲酰胺进行氨解反应，得到所述的化合物C即可；

其中，R为C₁～C₄的烷基；

所述的如式I所示的化合物的制备方法，还可进一步包含以下技术特征：

在所述的氨解反应中，所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如乙基；

和/或，在所述的氨解反应中，所述的有机溶剂例如醚类溶剂、或、“醚类溶剂和醇类溶剂”；所述的醚类溶剂例如四氢呋喃和/或二氧六环，又例如二氧六环；所述的醇类溶剂例如甲醇；当所述的有机溶剂为醚类溶剂和醇类溶剂时，所述的醚类溶剂和醇类溶剂的体积比值可为15～20；

和/或，在所述的氨解反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物B的体积质量比值例如5mL/g～10mL/g，又例如7mL/g～10mL/g；

和/或，在所述的氨解反应中，所述的碱例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，又例如甲醇钠；

和/或，在所述的氨解反应中，所述的碱与所述的化合物B的摩尔比值为1.1～1.5；

和/或，在所述的氨解反应中，所述的甲酰胺与所述的化合物B的摩尔比值为3.0～4.0；

和/或，所述的氨解反应的温度为25～35℃。

5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法还进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到所述的化合物B即可；

所述的如式I所示的化合物的制备方法，还可进一步包含以下技术特征：

在所述的成环反应中，所述的

为草酰氯单乙酯；

和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂例如醚类溶剂，又例如四氢呋喃和/或二氧六环，还例如二氧六环；

和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物A的体积质量比值为10mL/g～15mL/g；

和/或，在所述的成环反应中，所述的碱为吡啶；

和/或，在所述的成环反应中，所述的碱与所述的化合物A的摩尔比值例如1.0～4.0，又例如3.9；

和/或，在所述的成环反应中，所述的

与所述的化合物A的摩尔比值例如1.0～1.5，又例如1.3；

和/或，所述的成环反应的温度为25～35℃。

6.一种如式C所示的化合物：

7.一种如式C所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物B和甲酰胺进行氨解反应，得到化合物C即可；

其中，R为C₁～C₄的烷基；所述的氨解反应的条件如权利要求4所述。

8.如权利要求7所述的如式C所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式C所示的化合物的制备方法还进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到所述的化合物B即可；

所述的成环反应的条件如权利要求5所述。

9.一种如式B所示的化合物：

其中，R为C₁～C₄的烷基；

所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如乙基。

10.一种如权利要求9所述的如式B所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物A和

进行成环反应，得到化合物B即可；

所述的成环反应的条件如权利要求5所述。