KR20090033914A - 암로디핀 및 베나제프릴/베나제프릴랫의 치료학적 배합물 - Google Patents

암로디핀 및 베나제프릴/베나제프릴랫의 치료학적 배합물 Download PDF

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앤 리즈 컴포트
윌리암 리오넬 데일리
산토 조셉 플레레스
알란 에드워드 로이스
랜디 리 웹
윌리암 쉬펭 웨이
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연을 위한 약제의 제조를 위한
(1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제, 및
(2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
(여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하고
(ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 포함하는 배합물의 용도에 관한 것이다.

Description

암로디핀 및 베나제프릴/베나제프릴랫의 치료학적 배합물{Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat}
칼슘채널차단제 (CCBs) 및 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제는 고혈압 및 관련 질환 및 이상의 치료에서 광범위하게 사용된다. CCBs 부류의 대표적인 예는 암로디핀이고, ACE 저해제 부류의 대표적인 예는 베나제프릴 또는 베나제프릴랫이다.
암로디핀은 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르이다. 항고혈압제로서 상표명 NORVASC®하에 그의 베실레이트 염의 형태로 시판되고 있다. 암로디핀은 유리 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있다. 암로디핀 투여량이 본 명세서에서 설명되는 바, 달리 언급되지 않는 한 사용되는 염 형태와 상관없이 양은 암로디핀 유리 염기 당량에 상응하는 양이다.
암로디핀을 사용한 만성 항-고혈압 치료가 자주 용량-제한 말초 부종, 특히 발목 부종과 같은 부작용과 관련된다. 암로디핀은 발목 부종을 유도하고, 예를 들면, 다리의 모세혈관이전세동맥의 차별적인 확장 및 결과적으로 체액의 간질 공간내로의 유출에 기인한 것으로 여겨진다. 암로디핀을 사용하는 단일 치료에서 상한 은 10mg/일이고 소량이 만성 치료를 위해 바람직하다. 10mg/일 초과의 고 용량의 제제는 민감한 개체에 있어서 상기 언급한 바와 같은 부작용이 효능을 제한할 수 있고 최종적으로는 치료를 중단시킬 수 있기 때문에 조절 기구에 의해 인정받지 못하거나 상용화되지 못한다. 이하 사용되는 바, 암로디핀의 "고 용량" 또는 "더욱 고 용량"은 5mgs 초과의 암로디핀, 바람직하게 6-40mgs부터, 더욱 바람직하게 7.5-20mgs, 예를 들면, 7.5, 10, 15, 또는 20mgs, 더욱 바람직하게 적어도 10mgs, 예로서, 10, 12.5, 15, 또는 20mgs, 가장 바람직하게 10 또는 20mgs의 1일 용량을 언급한다. 이틀마다 투여하기 위해서는 10-60mgs, 바람직하게 20 내지 40mgs, 예를 들면, 20, 30, 또는 40mgs, 특히 40mgs의 용량이 바람직하다.
베나제프릴은 [S-(R*,R*)]-3-[[1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노]-2, 3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-베나제핀-1-아세트산이다. 항고혈압제로서 상품명 LOTENSIN® 또는 CIBACEN®하에 염산 염의 형태로 시판되고 있다. 베나제프릴랫은 에스테르 그룹의 절단에 의해 형성된 베나제프릴의 이산성 형태이고, 베나제프릴의 활성 대사산물이다. 베나제프릴 및 베나제프릴랫은 유리 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있다. 베나제프릴 투여량이 본 명세서에서 설명되는 바, 달리 언급되지 않는 한 사용되는 실제 염 형태와 상관없이 양은 베나제프릴 하이드로클로라이드 당량과 상응하는 베나제프릴 또는 베나제프릴랫의 양이다.
베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 베나제프릴랫을 사 용하는 치료는 10mg 내지 80mg/일 범위이다. 그러나, ACE 저해제는 비-백인종 집단, 특히 흑인종, 및 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)이 이미 억제된 환자에서 적절하게 유효할 수 있다. 이하 사용되는 바, 베나제프릴의 "고 용량" 또는 "더욱 고 용량"은 20mg 초과의 베나제프릴 하이드로클로라이드, 바람직하게 21 내지 160mgs, 바람직하게 40 내지 80mgs, 예를 들면, 40mg 또는 80mgs에 상응하는 용량을 언급한다. 이 약물의 투여량은 암로디핀이 투여되는 날과 동일한 날 또는 다음날(alternate day) 암로디핀과 배합되어 매 이틀마다 투여될 수 있다. 두 경우, 베나제프릴의 양은 바람직하게는 일정하게 유지될 것이다.
암로디핀 및 베나제프릴의 일정한 용량의 배합물이 상품명 Lotrel®하에 시판되고 있다. 활성 성분의 상응하는 양은 암로디핀 2.5mg 및 베나제프릴 10mg, 암로디핀 5mg 및 베나제프릴 10mg, 및 암로디핀 5mg 및 베나제프릴 20mg이고, 암로디핀의 양은 유리 염기에 일치하고 베나제프릴의 양은 하이드로클로라이드에 일치한다. 이하 사용되는 바, 용어 "Lotrel® 배합물"은 이 용량의 배합물을 언급한다.
더욱 고 혈압 조절을 나타내고, 암로디핀 및 베나제프릴의 저 용량의 배합물에 대하여 예상밖의 더욱더 이로운 잇점을 나타내는 더욱 고 용량의 CCB 및/또는 ACE 저해제를 포함하는 배합물을 제공하는 것이 요구되고 있다. 예를 들면, 고 용량의 암로디핀과 관련된 부작용을 피하고, 추가로 유리한 효능을 얻는 상기 잇점은 만성 치료에서 상기 배합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 주시되는 암로디핀 및 베나제프릴의 치료적 병용법은 이들 화합물의 투여를 포함하여 암로디핀 및 베나제프릴의 배합물이 이틀마다 투여될 수 있다. 임의로, 배합물이 이틀마다 투여될 때, 베나제프릴만을 이틀마다 투여할 수 있다. 적절하게는 환자는 (i) 암로디핀과 베나제프릴의 배합물을 포함하는 제형 및 (ii) 활성 성분 또는 플라세보로서 베나제프릴을 포함하는 제형으로서 제공받는다(여기에서, 2개의 제형은 하기 기술되는 바와 같이 키트의 일부로서 제공될 수 있다). 예를 들면, 패키지는 디스펜스중 1일 투여량의 적절한 활성 성분, 발포제 팩 또는 다른 적절한 패키징 및 적절한 정제를 이틀마다 복용한다는 것을 보장하거나 다르게는 처방된 복용 스케줄과의 적절한 컴플리언스를 보장하는 사용 설명서을 포함할 것이다. 관련된 일례로, 베나제프릴과 배합되어 1일 투여되는 경우에 기초하여 고 용량의 암로디핀은 저 용량의 상기 약물로 대체될 수 있다. 통상, 이 요법에서 베나제프릴의 1일 용량 수준은 일정하게 유지될 것이다.
본 명세서에 기술되는 바와 같이 고 용량의 암로디핀 및 베나제프릴 또는 베나제프릴랫 배합물 각각은 (제한하는 것은 아니지만) 예로서 (i) 특히, 고혈압 치료에 대한 WHO의 가이드 라인에 따라 정상 또는 최적의 혈압에 도달하지 않는 환자에서 더욱 우수한 혈압 조절(수축기 및 이완기 혈압중 어느 하나 또는 둘 모두); (ii) 용량-제한성의 주변 부종, 예로서 발목 부종의 형성과 같은 암로디핀과 관련되는 부작용의 저하, 예방, 약화 또는 지연; (iii) 후부하의 감소; (iv) 특히 협심증 치료의 경우, 종말기관의 보호; 및 (v) 특히 죽상경화증과 관련되는 질병 및 사망의 위험성 또는 발생율의 저하, 예방, 약화 또는 지연으로부터 선택되는 부작용이 전반적으로 결여된 일부의 놀라운 유리한 효능을 제공한다.
본 발명에 따른 배합물을 적용시키기 위한 바람직한 환자 집단은 (i) 1999 고혈압 치료에 대한 WHO 가이드라인(cf. J Hyperfens 1999, 17 : 151-183)에 따라 정상 또는 최적 혈압 수준에 도달하지 못한 환자; (ii) 협심증 또는 혈압 또는 둘 모두에 대한 더욱 고 관리를 요하는 협심증을 갖는 환자; (iii) 혈압에 대한 더욱 고 관리를 요하는 심장부전, 특히 울혈성 심장부전을 갖는 환자 및 (iv) 폐질환 또는 폐 고혈압을 으로 고생하는 환자로부터 선택된다.
이들 놀랍고도 유익한 효능은 통상의 동물 시험 모델에서 적절한 임상 시험 또는 실험을 수행하여 입증될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 배합물을 투여하는 임상 시험에서 양성 투여 반응이 입증되었고, 부작용이 감소되었음이 관찰되었고, 더욱 현저한 혈압 저하 효능 은 Lotrel® 배합물과 비교하여 중증 고혈압과 같은 상이한 부류의 고혈압을 갖는 환자에서 관찰되었다. (WHO에 따르면, 수축기 혈압 (SBP)이 ≥180 mm Hg이거나 또는 그의 이완기 혈압 (DBP)이 ≥110 mm Hg인 환자 또는 SBP이 ≥180 mm Hg이고 DBP이 ≥110 mmHg인 환자가 중증 고혈압 환자이다) 또한, 본 발명에 따른 배합물을 투여받은 본태성 고혈압(MSBBP ≥95 mm Hg 내지 ≤115 mm Hg) 환자는 Lotrel® 배합물을 투여받은 환자에 비하여 더욱 우수한 반응 속도를 갖는다. 특히 중간(moderate) 내지 중증 고혈압(WHO 정의에 따르면 중간 고혈압은 대략 100 mm Hg의 DBP를 특징으로 한다) 환자의 치료에 유리하고, 중증 고혈압 (예: 기준선에서 평균 좌위(sitting) 이완기 혈압 = MSDBP > 105 mm Hg) 환자의 치료에서 가장 바람직하다.
상응하는 임상 시험을 예로서, 이중-블라인드, 무작위, 위약-대조, 강제-적정, 평행-그룹 시도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 2주간의 세척 기간 및 2주간의 단일-블라인드 위약 런-인(run-in) 기간 후, 환자에게 Lotrel® 배합물 (예: 유리 염기에 상응하는 5mg의 암로디핀 및 하이드로클로라이드에 상응하는 20mg의 베나제프릴 ) 또는 본 발명의 배합물(예: 유리 염기에 상응하는 10mg의 암로디핀 및 하이드로클로라이드에 상응하는 20mg의 베나제프릴)을 6주동안 투여하고; 위약을 투여받은 환자는 총 8주동안 위약상태로 남겨두었다. 효능, 예를 들면, 기준선으로부터 종점까지의 혈압의 변화를 측정하고, 안전성, 예를 들면 잠재된 부작용의 발생을 측정하였다.
본 발명에 따른 배합물을 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축, 또는 다른 2차 형태), 심장부전, 예를 들면, 울혈 심장부전, 협심증 (안정 또는 불안), 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 기능장애, 예로서 좌심실 비대증, 인지장애 (예로서 알츠하이머 등), 혈압-관련 대뇌혈관 질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료(급성 및 특히 만성 치료) 또는 예방 또는 진행의 지연을 위해 사용될 수 있다. 유사하게, 고 용량의 암로디핀 투여와 관련되는 부작용 진행의 예방, 저하, 약화 및 지연; 신장 및 심장을 포함하는 종말 기관의 보호, 예를 들면, 폐 고혈압과 관련되는 좌심실 비대증, 우심실 비대증에 대한 보호 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연을 위한 약제의 제조를 위한
(1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제, 및
(2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
(여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하 고
(ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 포함하는 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연을 위한,
(1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제; 및
(2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(3) 약제학적으로 허용가능한 담체;
(여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하고
(ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 암로디핀 및 베나제프릴의 일정한 용량의 배합물은 상기 정의된 범위의 고 용량의 암로디핀 및 고 용량의 베나제프릴 배합물, 및 현재 허가받고 Lotrel® 배합물에서 제공되는 것보다 더욱 고 용량의 암로디핀의 배합물, 예를 들면, 10-60mg 암로디핀 및 20-160mgs 베나제프릴에 상응하는 양을 포함하는 배합물, 예로서, (i) 21-40mgs 암로디핀, 바람직하게 10-40mgs 암로디핀 유리 염기, 예로서, 10,15 또는 20mgs, 및 (ii) 81-60mgs 베나제프릴 하이드로클로라이드, 바람직하게 20-80mgs 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응하는 배합물, 예를 들면,
10mg 암로디핀 유리 염기 및 20mgs 베나제프릴 HCl,
10mg 암로디핀 유리 염기 및 40mgs 베나제프릴 HCl,
20mgs 암로디핀 유리 염기 및 40mgs 베나제프릴 HCl, 및
20mgs 암로디핀 유리 염기 및 80mgs 베나제프릴 HCl에 상응하는 배합물을 포함한다. 암로디핀은 바람직하게 암로디핀 베실레이트 형태이다. 베나제프릴은 바람직하게 베나제프릴 하이드로클로라이드 형태이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 화합물을 포함하고 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물을 공정하는 것을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함한다. 제법 및 투여 기술에 대한 상세한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) 최신 개정판에 알 수 있다.
본 발명은
(1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제, 및
(2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
(여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하고
(ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 정의된 바와 같이 고 용량이고 예를 들면, 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 포함하는 치료학적 유효량의 배합물을 그를 필요로 하는 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 통상의 방법에 따른 결정화를 위해 사용되는 용매화물 형태, 예로서 수화물 또는 다른 용매를 포함하는 용매화물 형태로 사용될 수 있다.
배합하는 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 이들 화합물이 적어도 하나의 염기성 중심을 갖기 때문에, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다.
바람직한 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 US 특허 4,879,303의 주제인 베실레이트 염; 추가로 US 특허 4,572,909에 기술된 말레이트 염이고; 상기 둘은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.
바람직하게, ACE 저해제는 베나제프릴 또는 그의 염, 가장 바람직하게 그의 하이드로클로라이드이다. 베나제프릴 및 베나제프릴랫의 적절한 염은 US 특허 No. 4,410,520에서 알 수 있고, 상기는 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다. 본 발명의 목적으로 ACE 저해제의 하이드로클로라이드 염이 가장 유리하고, 가장 바람직한 특정 ACE 저해제 화합물은 베나제프릴 하이드로클로라이드이다.
본 발명의 가장 바람직한 활성 성분은 암로디핀 베실레이트 및 베나제프릴 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 따른 배합물중 바람직한 용량의 범위는 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 21mg 내지 40mg, 바람직하게 6mg 내지 40mg의 양 및
ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 81mg 내지 160mg, 바람직하게 20mg 내지 160mg의 양을 포함하고, 각 경우 유리 염기에 상응한다. 상기 배합물내 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 바람직하게 6mg 내지 20mg, 특히 10mg이고, 상기 모든 경우에서, 유리 염기에 상응한다. 바람직한 베나제프릴 또는 베나제프릴랫, 각각, 또는 각 경우의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 20mg 내지 80mg, 바람직하게 20mg 내지 40mg, 예로서, 20, 30, 또는 40mgs, 특히 20mgs, 또는 40mg 내지 160mg, 특히 40mg 내지 120mg, 가장 바람직하게 40mg 내지 80mg, 예로서, 40, 50, 60, 70 또는 80mgs, 특히 40mgs이고, 상기 모든 경우에서 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다.
암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 양은 10 또는 20mg이고 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 양은 20mg, 40mg 또는 80mg이다. 가장 바람직하게 상기의 모든 용량은 1일 용량이다. 본 명세서에서 사용되는 바, "1일 용량"은 바람직한 치료법에 대하여 단일투여로 24시간에 걸쳐 투여되는 약물의 총 양을 언급한다.
본 명세서에 기술되는 바, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 성분은 동시 사용 또는 적절한 순서로 순차적 사용, 분리 사용 또는 가장 바람직하게 고정 배합물로서 사용될 수 있다.
CCB 및 ACE 저해제는 상이한 시간에 투여될 수 있는 반면, 가장 바람직하게는 동싱에 투여된다. 가장 용이하게는, 단일, 고정 배합물 제제에 의한다. 그러나, CCB는 ACE 저해제의 투여와 상이한 시간에 투여될 수 있고, 본 발명의 잇점은 여전히 실현된다. 상이한 시간에 투여하는 경우, CCB 및 ACE 저해제는 서로 약 16시간이내, 바람직하게 서로 약 12 시간이내, 더욱 바람직하게 서로 약 8 시간이내, 가장 바람직하게 서로 약 4 시간이내에 투여되어야 한다. 물론, 이 시간 간격은 제형이 연장 기간동안 제제를 "투여"하는 것인 경우 연장될 수 있다.
CCB 및 ACE 저해제를 실질적으로 동시에 투여하는 경우, 단일 고정 배합물 제형 또는 상이한 제형으로 투여될 수 있고, 모든 용이하다. 상이한 제형으로 투여되는 경우, 투여 경로는 각 제제에 대하여 동일하거나 각 제제에 대하여 상이할 수 있고, 이는 상관없다. 각 제제에 대하여 공지된 투여 경로는 본 발명의 실시에 대하여 허용가능하다. 가장 바람직하게, 제제는 고정 배합물로서, 또는 적어도 실질적으로 동시에, 즉 서로 약 1시간내 투여된다. 또한 가장 적절한 제형은 경구용 제 형이고, 경구 투여가 임상적으로 적절한 경로이다.
그의 변형으로서, 본 발명은 또한 본 발명에 따라 배합되는 성분이 독립적으로 또는 상이한 용량의 성분을 포함하는 상이한 고정 배합물의 사용에 의해, 즉 동시 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "키트-오프-파트(kit-of-parts)"에 관한 것이다. 키트-오프-파트의 일부는 예를 들면 동시에 또는 순차적으로 시간차를 두고, 즉 상이한 시점 및 키트-오프-파트의 파트에 대하여 동일하거나 상이한 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 시간 간격은 파트의 배합 사용에서 치료하는 질환 또는 이상에 대한 효능이 성분중 어느 하나만의 사용으로 얻을 수 있게 되는 효능보다 더욱 유리하도록 선택된다.
두 약제의 용량은 약제 각자 사용되는 모든 용량을 포함한다. 암로디핀의 다른 염, 유리 베나제프릴 및 베나제프릴의 다른 염, 및 베나제프릴랫 및 그의 염에 대하여 상응하는 용량은 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다. 본 명세서에서 기술된 각 용량에서, 범위는 대략 50 내지 약 70 kg의 성인 포유 동물에 기초한 허용가능한 범위이다. 다른 크기 및 발생 단계의 포유 동물에 대한 수정된 용량 범위는 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다.
베나제프릴 및 암로디핀은 일반적으로 물리학적으로 부적합한 물질이다. 그러므로, 단일 제형으로 도입되는 경우 물리학상 따로 유지되어야 한다. 이는 본 분야에 공지된 무수한 방법, 예를 들면, 이중-층 정제, 또다른 하나의 정제내로 도입되는 다른 정제의 코팅된 펠릿, 캡슐 또는 정제내 따로 코팅된 각 제제의 펠릿, 또다른 하나의 제제의 분말제와 함께 캡슐내의 다른 하나의 제제의 코팅된 펠릿, 각 각의 약제가 따라 미세캡슐화된 후 정제 또는 캡슐제에서 사용되기 위해 함께 혼화, 이중 또는 다중 구획 경피 장치의 사용 등으로 실행될 수 있다. 적절하지 않기 때문에 주사액중 두 약제의 배합물 산물은 허용가능하지 않을 수 있다. 용이한 목적을 위해, 캡슐제내 암로디핀 분말제를 포함하는 베나제프릴의 압착된 코팅 정제가 가장 바람직한 경구용 제형임을 알 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 약제학적 제제는 약 20mg 및 약 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드; 약 3.4mg 내지 약 25.843mg의 락토오스, 모노하이드레이트; 약 3.4mg 내지 약 6.801mg의 예비젤라틴화된 전분; 약 0.068mg 내지 약 1.360mg의 콜로이드성 SiO2; 약 1.360mg 내지 약 5.440mg의 크로스포비돈; 약 23.4mg 내지 약 185.843mg의 미세결정질 셀룰로오스; 약 1.340mg 내지 약 8.4mg의 마그네슘 스테아레이트; 약 6mg 내지 약 40mg의 암로디핀 베실레이트; 약 20mg 내지 약 160mg의 이염기성 인산칼슘; 및 약 2mg 내지 약 16mg의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 임의로 약 1.5mg 내지 약 7.5mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 정제수; 약 0.075mg 내지 약 0.375mg의 폴리소르베이트 80; 및 미량의 활석을 제제에 첨가한다.
바람직하게, 약제학적 제제는 약 20mg 및 약 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드; 약 3.4mg 내지 약 25.843mg의 락토오스, 모노하이드레이트; 약 3.4mg 내지 약 6.801mg의 예비젤라틴화된 전분; 약 0.068mg 내지 약 1.360mg의 콜로이드성 SiO2; 약 1.360mg 내지 약 5.440mg의 크로스포비돈; 약 3.4mg 내지 약 25.843mg의 미세결정질 셀룰로오스; 약 0.340mg 내지 약 3.4mg의 마그네슘 스테아레이트; 약 6mg 내지 약 40mg의 암로디핀 베실레이트; 약 20mg 내지 약 160mg의 이염기성 인산칼슘; 및 약 2mg 내지 약 16mg의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 1mg 내지 약 5mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 코어를 포함하는 캡슐제이다. 임의로 약 1.5mg 내지 약 7.5mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 정제수; 약 0.075mg 내지 약 0.375mg의 폴리소르베이트 80; 및 미량의 활석을 제제에 첨가한다.
본 발명의 목적을 위하여, 바람직한 포유동물은 래빗, 개, 염소, 돼지, 양, 말, 소, 및 영장류, 더욱 바람직하게는 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 발명은 추가로 동시, 분리 또는 순차적 사용에 대한 설명서와 함께 본 발명에 따른 배합물을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
놀랍게도, 고 용량의 암로디핀 및 베나제프릴 배합물의 투여가 시판되고 있는 공지된 저 용량의 배합물보다 더욱더 유리한 잇점을 보였다.
*하기 실시예는 설명하기 위하여 제시하며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
20mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드 및 본 발명에서 사용하기 위한 5mg의 암로디핀 베이스와 상응하는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 1000개의 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
베나제프릴 하이드로클로라이드 코어를 하기를 사용하여 제조하였다:
1. 베나제프릴 HCL 20.000mg
2. 락토오스, 모노하이드레이트 32.920mg
3. 예비젤라틴화된 전분 5.000mg
4. 콜로이드성 SiO2 1.000mg
5. 크로스포비돈 2.000mg
6. 미세결정질 셀룰로오스 10.000mg
7. 수소화된 피마자유 4.000mg
8. 정제수 필요한 만큼
성분 1-3을 분쇄하고 함께 혼화시키고 물을 가하여 혼화물을 과립화하였다. 습식 과립물을 선별하고 오븐에서 건조시켰다. 이어서 건식 과립물을 성분 5-7과 함께 분쇄하였다. 성분 4를 선별한 후 다른 성분과 함께 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 코어로 압착시켰다.
제조된 코어를 하기와 같이 코팅 액제로 코팅시킨다:
9. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910,3cps 4.881mg
10. 폴리소르베이트 80 0.119mg
11. 정제수 필요한 만큼
12. 활석 미량
성분 10을 물에 용해시키고 성분 9를 그에 가하였다. 앞서 제조된 코어를 이 용액으로 코팅하고 젖은 코팅된 정제를 건조시켰다. 건조된 정제에 성분 12를 살포하였다.
제제로의 삽입을 위한 암로디핀 베실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
13. 암로디핀 베실레이트 6.944mg
14. 미세결정질 셀룰로오스 124.056mg
15. 이염기성 인산칼슘 63.000mg
16. 소듐 스타치 글리코레트 4.000mg
17. 마그네슘 스테아레이트 2.000mg
성분 13-16을 함께 혼합하고 혼화된 혼합물을 선별하고 재혼화시켰다. 성분 17을 각각 선별한 후 암로디핀을 포함하는 재혼화된 혼합물과 함께 혼화시켰다.
1번 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 캡슐당 200mg의 암로디핀 베실레이트 포함 분말제와 함께 하나의 베나제프릴 하이드로클로라이드 포함 코팅 코어를 캡슐화하였다.
실시예 2
40mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드 및 본 발명에서 사용하기 위한 10mg의 암로디핀 베이스와 상응하는 암로디핀 베실레이트를 포함하는 1000개의 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
베나제프릴 하이드로클로라이드 코어를 하기를 사용하여 제조하였다:
1. 베나제프릴 HCL 40.000mg
2. 락토오스, 모노하이드레이트 7.090mg
3. 예비젤라틴화된 전분 5.440mg
4. 콜로이드성 SiO2 0.907mg
5. 크로스포비돈 3.630mg
6. 미세결정질 셀룰로오스 9.070mg
7. 마그네슘 스테아레이트 1.870mg
8. 정제수 미량
1. 적절한 저 전단형 입자기내에서 베나제프릴 약물, 락토오스 모노하이드레이트 및 예비젤라틴화된 전분을 20분(범위는 약 5 내지 약 30분이다)동안 예비혼합하였다.
2. 26% 정제수(범위는 약 16 내지 약 30%이다)로 예비혼합된 분말제를 과립화하였다.
3. 물을 가한 후, 15분(범위는 약 5 내지 약 30분이다)동안 연속하여 과립화하였다.
4. 적절한 선별 분쇄기를 통해 습식 과립을 분쇄하였다.
5. 유동층 건조기와 같은 적절한 건조 장치를 사용하여 습식 과립을 1%미만(범위는 약 0.5% 미만 내지 약 2%이다)의 잔류 수분(건조시 손실)까지 건조시켰다.
6. 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈 및 미세결정질 셀룰로오스와 함께 적절한 선별 분쇄기를 통해 건식 과립을 분쇄하였다.
7. 적절한 혼화 장치에 분쇄된 과립을 적재하였다.
8. 혼화기내 분말제에 마그네슘 스테아레이트(적절한 크기 선별을 통해 선별된)를 가하고, 5분(범위는 약 2 내지 약 10분이다)동안 혼화시켰다.
9. 적절한 회전형 압착기를 사용하여 혼화물을 정제 코어로 압착시켰다.
*제조된 코어를 하기와 같이 코팅 액제로 임의로 코팅시킨다:
9. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910,3cps 4.881mg
10. 폴리소르베이트 80 0.119mg
11. 정제수 필요한 만큼
12. 활석 미량
성분 10을 물에 용해시키고 성분 9를 그에 가하였다. 앞서 제조된 코어를 이 용액으로 코팅하고 젖은 코팅된 정제를 건조시켰다. 건조된 정제에 성분 12를 살포하였다.
제제로의 삽입을 위한 암로디핀 베실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
13. 암로디핀 베실레이트 13.888mg
14. 미세결정질 셀룰로오스 117.112mg
15. 이염기성 인산칼슘 63.000mg
16. 소듐 스타치 글리코레트 4.000mg
17. 마그네슘 스테아레이트 2.000mg
성분 13-16을 함께 혼합하고 혼화된 혼합물을 선별하고 재혼화시켰다. 성분 17을 각각 선별한 후 암로디핀을 포함하는 재혼화된 혼합물과 함께 혼화시켰다.
1번 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 캡슐당 200mg의 암로디핀 베실레이트 포함 분말제(범위는 약 196mg 내지 약 218mg이다)와 함께 하나의 베나제프릴 하이드로클로라이드 포함 코팅 코어를 캡슐화하였다.

Claims (28)

  1. 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연을 위한 약제의 제조를 위한,
    (1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제, 및
    (2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    (여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하고
    (ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 암로디핀이 암로디핀 베실레이트인 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 베나제프릴이 베나제프릴 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 유리 염기의 6mg 내지 20mg에 상응하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 베나제프릴 하이드로클로라이드의 20mg 내지 40mg에 상응하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 베나제프릴 하이드로클로라이드의 40mg 내지 80mg에 상응하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 단일 제형으로 투여하여 암로디핀 및 베나제프릴이 서로 물리적으로 분리되도록 하는 약제학적 조성물.
  8. 치료학적 유효량의
    (1) 베나제프릴, 베나제프릴랫, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 ACE 저해제; 및
    (2) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (3) 약제학적으로 허용가능한 담체;
    (여기에서, (i) 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 6mg 내지 40mg의 유리 염기에 상응하고
    (ii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 20mg 내지 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드에 상응한다)을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심장부전, 협심증, 심근경색, 죽상경화증, 당뇨병(성) 신병증, 당뇨병(성) 심(장)근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관질환, 졸증, 폐질환 또는 폐 고혈압 및 두통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 또는 진행의 예방 또는 지연을 위한 약제를 제조하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 암로디핀이 암로디핀 베실레이트인 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 베나제프릴이 베나제프릴 하이드로클로라이드인 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 암로디핀이 암로디핀 베실레이트이고 베나제프릴이 베나제프릴 하이드로클로라이드인 방법.
  12. 제 8항에 있어서, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 암로디핀 유리 염기의 6mg 내지 20mg에 상응하고; 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양이 베나제프릴 하이드로클로라이드의 20mg 내지 40mg, 40mg 내지 80mg, 및 80mg 내지 120mg에 상응하는 방법.
  13. 제 8항에 있어서, 동시 사용 또는 어느 순서에 따른 순차적 사용, 분리 사용 또는 가장 바람직하게는 고정 배합물로서의 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 암로디핀 및 베나제프릴을 단일 제형으로 투여하여 암로디핀 및 베나제프릴이 서로 물리적으로 분리되도록 하는 방법.
  15. 제 8항에 있어서, 단일 제형이 그 안에 (a) 암로디핀 분말제 및 (b) 베나제프릴의 코팅된 압착 정제를 포함하는 캡슐제를 포함하는 방법.
  16. 제 8항에 있어서, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 없는 제 2의 제제로 투여하고 베나제프릴을 암로디핀이 없는 제 1의 제제로 투여하는 방법.
  17. 제 8항에 있어서, 제 1의 제제 및 제 2의 제제가 서로 약 1시간 이내에 투여되는 방법.
  18. 제 8항에 있어서, 각각의 경우에서, 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 베나제프릴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 용량인 방법.
  19. 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 설명서와 함께 제 1항의 조성물을 포함하는 상업용 패키지.
  20. 20mg 및 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드;
    3.4mg 내지 25.843mg의 락토오스, 모노하이드레이트;
    3.4mg 내지 6.801mg의 예비젤라틴화된 전분;
    0.068mg 내지 1.360mg의 콜로이드성 SiO2;
    1.360mg 내지 5.440mg의 크로스포비돈;
    23.4mg 내지 185.843mg의 미세결정질 셀룰로오스;
    1.340mg 내지 8.4mg의 마그네슘 스테아레이트;
    6mg 내지 40mg의 암로디핀 베실레이트;
    20mg 내지 160mg의 이염기성 인산칼슘; 및
    2mg 내지 16mg의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 제제.
  21. 제 20항에 있어서,
    1.5mg 내지 7.5mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
    물;
    0.075mg 내지 0.375mg의 폴리소르베이트 80; 및
    미량의 활석을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  22. 20mg 및 160mg의 베나제프릴 하이드로클로라이드;
    3.4mg 내지 25.843mg의 락토오스, 모노하이드레이트;
    3.4mg 내지 6.801mg의 예비젤라틴화된 전분;
    0.068mg 내지 1.360mg의 콜로이드성 SiO2;
    1.360mg 내지 5.440mg의 크로스포비돈;
    3.4mg 내지 25.843mg의 미세결정질 셀룰로오스;
    0.340mg 내지 3.4mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 코어; 및
    6mg 내지 40mg의 암로디핀 베실레이트;
    20mg 내지 160mg의 미세결정성 셀룰로오스;
    20mg 내지 160mg의 이염기성 인산칼슘;
    2mg 내지 16mg의 소듐 전분 글리콜레이트; 및
    1mg 내지 5mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 분말제를 포함하는 캡슐 제제.
  23. 제 22항에 있어서,
    1.5mg 내지 7.5mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
    물;
    0.075mg 내지 0.375mg의 폴리소르베이트 80; 및 미량의 활석을 포함하는 코팅 용액을 추가로 포함하는 캡슐 제제.
  24. 물에 폴리소르베이트 80을 용해시키고 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 가하여 용액을 수득하고;
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 코어를 상기 용액으로 코팅하고;
    코팅된 코어를 건조시키고;
    건조된 코어에 활석을 살포하는 것을 포함하는, 제 23항의 코팅 용액으로 코어를 코팅하는 방법.
  25. 5분 내지 30분동안 베나제프릴 하이드로클로라이드, 락토오스 모노하이드레이트 및 예비젤라틴화된 전분을 예비혼합하고;
    16% 내지 30%의 물 중 예비혼합한 분말을 과립화하고;
    물을 가한 후, 5분 내지 30분동안 과립화하고;
    습식 과립을 분쇄하고;
    습식 과립을 0.5% 미만 내지 2%의 잔류 수분까지 건조시키고;
    콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈 및 미세결정질 셀룰로오스와 함께 건식 과립을 분쇄하고;
    2분 내지 10분동안 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼화하고;
    혼화물을 정제 코어로 압착하고;
    코어를 암로디핀 베실렐이트로 캡슐화하는 것을 포함하는 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 암로디핀 베실렐이트로 캡슐화하기 전에 코팅 용액으로 코어를 코팅하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 코팅 용액이
    1.5mg 내지 7.5mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
    물;
    0.075mg 내지 0.375mg의 폴리소르베이트 80; 및 미량의 활석을 포함하는 방법.
  28. 물에 폴리소르베이트 80을 용해시키고 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 가하여 용액을 수득하고;
    코어를 상기 용액으로 코팅하고;
    코팅된 코어를 건조시키고;
    건조된 코어에 활석을 살포하는 것을 포함하는 제 27항의 코팅 용액으로 코어를 코팅하는 방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
JP2006524699A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ノヴァカーディア，インク． 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法
CA2542757A1 (en) * 2003-10-20 2005-04-28 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2005074927A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Novartis Ag Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/ benazeprilat for the treatment of hypertension
WO2005079772A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and an ace inhibitor, and methods for reducing hypertension
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US20080268049A1 (en) * 2005-02-11 2008-10-30 Dhaliwal Mona Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril
WO2006092732A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-08 Aurobindo Pharma Ltd Stable solid dosage form of antihypertensive agent
US10130624B2 (en) 2005-03-15 2018-11-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
EP1930008A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sable composition of benazepril hydrochloride
AU2005336956A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
SE534111C2 (sv) * 2009-09-14 2011-05-03 Scania Cv Ab Metod och system för styrning av en koppling
IT1398168B1 (it) * 2010-02-16 2013-02-14 Chiesi Farma Spa Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete.
EA027787B1 (ru) 2010-06-23 2017-09-29 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли
CN102389431A (zh) * 2011-09-28 2012-03-28 济南龙华医药技术有限公司 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用
MX365621B (es) 2011-12-21 2019-06-07 Elanco Tiergesundheit Ag Nueva combinacion.
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
WO2014035707A1 (en) * 2012-08-25 2014-03-06 The Johns Hopkins University Gapdh cascade inhibitor compounds and methods of use and treatment of stress induced disorders including mental illness
EA034430B1 (ru) 2013-07-19 2020-02-06 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Жидкая водная фармацевтическая композиция с консервантами, содержащая этерифицированные производные циклодекстрина
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
WO2017164208A1 (ja) * 2016-03-24 2017-09-28 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
LT3541807T (lt) 2016-11-16 2021-12-27 H. Lundbeck A/S Magl inhibitoriaus kristalinė forma
MA46867A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Abide Therapeutics Inc Formulations pharmaceutiques

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
HUP9801593A2 (hu) * 1995-04-07 1999-01-28 Novartis Ag. Benazeprilt vagy benazeprilátot és valzartánt tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmények és azok alkalmazása
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin

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Publication number Publication date
IL156136A0 (en) 2003-12-23
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