ES2272565T3 - Combinacion terapeutica de amlodipina y benazepril/benazeprilat. - Google Patents
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Abstract
El uso de una combinación que comprende (1) un inhibidor de ACE, seleccionado del grupo que consiste en benazepril, benazeprilat y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y (2) amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención o el retar- do del avance de un estado seleccionado de hipertensión, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular iz- quierda, disfunción cognitiva, enfermedad cerebrovascular relacionada con la presión sanguínea, apoplejía, enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar y jaqueca; en el que (i) la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma corresponde a de 6 mg a 40 mg de la base libre, y (ii) la cantidad del inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo corresponde a de 20 mg a 160 mg de hidroclorurode benazepril.
Description
Combinación terapéutica de amlodipina y
benazepril/benazeprilat.
Los bloqueadores de los canales del calcio
(CCBs) y los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
(ACEIs) son ampliamente usados para el tratamiento de la
hipertensión y enfermedades y estados relacionados. Un
representante de la clase de CCBs es la amlodipina, mientras que un
representante de la clase de ACEIs es el benazepril o el
benazeprilat.
La amlodipina es el éster
3-etil-5-metílico de
ácido
2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridincarboxílico.
Se vende comercialmente en forma de su sal de besilato bajo la
marca comercial NORVASC® como un antihipertensivo. La amlodipina
puede administrarse en forma libre o de sal farmacéuticamente
aceptable. Cuando se indican aquí dosificaciones de amlodipina, se
entiende que las cantidades son las cantidades correspondientes a
equivalentes de base libre de amlodipina, independientemente de la
forma de sal usada, a no ser que se indique otra cosa.
Se sabe que una terapia antihipertensiva crónica
con amlodipina a menudo está asociada con efectos secundarios tales
como edema periférico limitativo de la dosis, especialmente edema de
tobillo. Se cree que el edema de tobillo inducido por amlodipina,
por ejemplo, se debe a una dilatación periférica de las arteriolas
precapilares de la pierna y a un aflujo resultante de fluido hacia
el espacio intersticial. El límite superior de monoterapia con
amlodipina es 10 mg al día, y se prefieren dosis inferiores para
tratamientos crónicos. Formulaciones de dosificación superior que
10 mg al día no están aprobadas por las autoridades reguladoras o
comercializadas, ya que en muchos individuos susceptibles, los
efectos secundarios, tales como los mencionados anteriormente,
pueden limitar la eficacia y pueden dar como resultado finalmente la
interrupción de la terapia. Según se usa aquí, una "dosis
alta" o una "dosis superior" de amlodipina se refiere a
cantidades de dosificación diarias mayores que 5 mg de amlodipina,
preferiblemente de 6-40 mg, más preferiblemente
7,5-20 mg, por ejemplo, 7,5, 10, 15 ó 20 mg, más
preferiblemente al menos 10 mg, por ejemplo 10, 12,5, 15 ó 20 mg, lo
más preferiblemente 10 ó 20 mg. Para la administración un día sí y
uno no, se prefieren dosificaciones de 10-60 mg,
preferiblemente de 20 a 40 mg, por ejemplo 20, 30 ó 40 mg,
especialmente 40 mg.
El benazepril es el ácido
[S-(R*,R*)]-3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benazepin-1-acético.
Se vende comercialmente en la forma de la sal de hidrocloruro bajo
las marcas comerciales LOTENSIN® o CIBACEN® como un
antihipertensivo. El benazeprilat es la forma de diácido del
benazepril formada mediante segmentación del grupo éster, y es el
metabolito activo del benazepril. El benazepril y el benazeprilat
pueden administrarse en forma libre o de sal farmacéuticamente
aceptable. Cuando se indican aquí dosificaciones de benazepril, se
entiende que son las cantidades de benazepril o benazeprilat
correspondientes a equivalentes de hidrocloruro de benazepril,
independientemente de la forma de sal real usada, a no ser que se
indique otra cosa.
La terapia usando benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o benazeprilat varía de 10 mg
a 80 mg al día. Sin embargo, los ACEIs solo pueden ser moderadamente
eficaces en poblaciones no caucasianas, especialmente en los
afroamericanos, y en pacientes en los que el sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) ya está suprimido. Según se usa aquí, una "dosis alta" o
una "dosis superior" de benazepril se refiere a cantidades de
dosificación correspondientes a más de 20 mg de hidrocloruro de
benazepril, preferiblemente de 21 a 160 mg, preferiblemente de 40 a
80 mg, por ejemplo 40 mg u 80 mg. Las cantidades de dosificación de
este fármaco también pueden administrarse un día sí y uno no, en
combinación con amlodipina el mismo día o en días alternos a los
que se administra la amlodipina. En ambos casos, la cantidad de
benazepril preferiblemente se mantendría constante.
Combinaciones de dosis fija de amlodipina y
benazepril se están comercializando bajo el nombre comercial
Lotrel®. Cantidades correspondientes de los ingredientes activos
son 2,5 mg de amlodipina y 10 mg de benazepril, 5 mg de amlodipina
y 10 mg de benazepril y 5 mg de amlodipina y 20 mg de benazepril,
correspondiendo las cantidades de amlodipina a la base libre y
correspondiendo las cantidades de benazepril al hidrocloruro. Según
se usa aquí, el término "combinación de Lotrel®" se refiere a
estas combinaciones de dosificación.
EP-A-795 327
trata del uso de amlodipina para el tratamiento y la profilaxis de
fallo cardíaco congestivo de origen no isquémico. La reivindicación
11 de EP-A-0 795 327 describe un
producto farmacéutico que comprende amlodipina y benazepril para el
tratamiento o la reducción de la morbidez y/o la mortalidad en un
mamífero con fallo cardíaco congestivo debido a etiología no
isquémica.
J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993, 21, 405, trata
de un estudio sobre los efectos hemodinámicos de la amlodipina y el
benazeprilat en ratas espontáneamente hipertensas. Describe dosis de
amlodipina de 0,25-4 mg/kg y dosis de benazeprilat
de 0,1 a 10 mg/kg que se administran mediante inyección.
Clin. Therapeut. 1996, 18(6), 1213, trata
de la comparación de la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad
de la administración combinada de 5 mg de amlodipina/20 mg de
benazepril y 5 mg de amlodipina, 20 mg de benazepril y placebo en
un paciente que tiene hipertensión esencial.
Cardiovasc. Rev. Rep 1999, 20 (7), 368, trata de
un estudio sobre el efecto de una terapia de combinación de dosis
baja con amlodipina y benazepril sobre la presión sanguínea
sistólica. Se describen dosis de 2,5 y 5 mg de amlodipina y 10 mg y
20 mg de benazepril. Los resultados sobre la presión sanguínea
sistólica mostraban (página 370, columna 2) que 5 mg de
amlodipina/20 mg de benazepril eran significativamente superiores a
una monoterapia con 5 mg de amlodipina, y 2,5 mg de amlodipina/10
mg de benazepril eran significativamente más eficaces que 2,5 mg de
amlodipina sola.
Am. J. Cardiol. 200, 86 (11), 1182, es un
estudio sobre la comparación de la eficacia y los efectos
secundarios de la terapia de combinación de benazepril con
nifedipina o amlodipina frente a monoterapia con antagonista de
calcio de alta dosis para la hipertensión sistémica. D5 describe la
terapia de combinación con 5 mg de amlodipina/10 mg de benazepril,
5 mg de amlodipina/20 mg de benazepril, 5 mg de amlodipina/10 mg de
benazepril frente a la monoterapia con 5 mg de amlodipina o 10 mg
de amlodipina.
Existe una necesidad clara de proporcionar una
combinación que comprenda una cantidad superior del CCB y/o del
ACEI que muestre no solo un mayor control de la presión sanguínea,
sino que muestre también ventajas inesperadas y aún más
beneficiosas sobre combinaciones de dosis inferior de amlodipina y
benazepril. Tales ventajas comprenden usar tal combinación en el
tratamiento crónico, por ejemplo evitando efectos secundarios
asociados con altas dosis de amlodipina, para alcanzar efectos
beneficiosos adicionales.
Sorprendentemente, la administración de una
combinación de alta dosis de amlodipina y benazepril exhibe ventajas
aún más beneficiosas sobre las combinaciones de baja dosis
conocidas que se están comercializando.
El uso terapéutico de una combinación de
amlodipina y benazepril contemplado aquí incluye la administración
de estos compuestos de modo que la combinación de amlodipina y
benazepril pueda administrarse un día sí y uno no. Opcionalmente,
cuando la combinación se administra un día sí y uno no, puede
administrarse benazepril solo los días alternos. Adecuadamente, los
pacientes se proveen de formas de dosificación que comprenden (i)
combinaciones de amlodipina con benazepril y (ii) formas de
dosificación que comprenden benazepril como ingrediente activo o
placebo, en cuyo caso las dos formas de dosificación pueden
proporcionarse en un estuche de partes según se describe
posteriormente. Por ejemplo, los envases comprenderán cantidades de
dosificación diarias de ingredientes activos apropiados en un
dispensador, un envase tipo blister o con otro envasado adecuado e
instrucciones para asegurar que las tabletas apropiadas se tomen en
días alternos y aseguren por lo demás el cumplimiento apropiado de
un esquema de dosificación prescrito. En una modalidad relacionada,
una amlodipina de alta dosis puede alternarse con cantidades de
dosificación inferior de este fármaco sobre una base diaria en
combinación con la administración diaria de benazepril. Típicamente,
el nivel de dosificación diario del benazepril en este régimen
permanecerá constante.
El uso de una combinación de alta dosis de
amlodipina y benazepril o benazeprilat, respectivamente, según se
describe aquí, proporciona algunos efectos beneficiosos
sorprendentes, con una falta total de efectos adversos,
seleccionados de, por ejemplo, (i) un mayor control de la presión
sanguínea (cualquiera o ambas de la presión sanguínea sistólica y
diastólica), especialmente en pacientes que no alcanzan niveles de
presión sanguínea definidos como normales u óptimos de acuerdo con
las normas de la OMS del tratamiento de la hipertensión; (ii)
reducción, prevención, atenuación o retraso de efectos secundarios
asociados con la amlodipina, tales como la formación limitativa de
la dosis de edema periférico, por ejemplo edema de tobillo; (iii)
reducción de la postcarga; (iv) protección de órganos terminales,
especialmente en el caso del tratamiento de la angina; y (v)
reducción, prevención, atenuación o retardo de riesgos o incidencias
de morbidez y mortalidad, especialmente de morbidez y mortalidad
asociadas con aterosclerosis.
Una población de pacientes preferida para
aplicar la combinación usada en la presente invención se selecciona
de (i) aquellos pacientes que no alcanzan niveles de presión
sanguínea definidos como normales u óptimos de acuerdo con las
normas de la OMS del tratamiento de la hipertensión de 1999 (cfr.
J Hypertens 1999, 17: 151-183); (ii)
aquellos pacientes con angina que requieren mayor control de la
angina o la presión sanguínea o ambas; (iii) aquellos pacientes con
fallo cardíaco, especialmente fallo cardíaco congestivo, que
requieren mayor control de la presión sanguínea, y (iv) pacientes
que sufren enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar.
Estos efectos sorprendentes y beneficiosos
pueden probarse llevando a cabo ensayos o experimentos clínicos
apropiados en modelos de prueba animales convencionales.
Por ejemplo, en ensayos clínicos, cuando se
administra una combinación usada en la presente invención, se
demuestra una respuesta a la dosis positiva, se observan efectos
secundarios reducidos y se observa un efecto de disminución de la
presión sanguínea más pronunciado en pacientes con diferentes
categorías de hipertensión, tales como hipertensión intensa, en
comparación con una combinación Lotrel®. (De acuerdo con la OMS, los
pacientes que tienen una presión sanguínea sistólica (SBP) de
\geq 180 mm de Hg o una presión sanguínea diastólica (DBP) de
\geq 110 mm de Hg o pacientes que tienen tanto una SBP de \geq
180 mm de Hg como una DBP de \geq 110 mm de Hg tienen
hipertensión intensa). Asimismo, los pacientes con hipertensión
esencial (MSBBP \geq 95 mm de Hg a \leq 115 mm de Hg) que han
recibido la combinación de acuerdo con la presente invención tienen
un grado de respuesta mayor que los pacientes que reciben una
combinación Lotrel®. Especialmente beneficioso es el tratamiento de
pacientes con hipertensión de moderada a intensa (caracterizándose
la hipertensión moderada por una DBP de aproximadamente 100 mm de
Hg de acuerdo con dichas definiciones de la OMS), el más preferido
es el tratamiento de pacientes con hipertensión intensa (por
ejemplo, presión sanguínea diastólica media en posición sentada =
MSDBP > 105 mm de Hg en la línea de base).
Pueden llevarse a cabo ensayos clínicos
correspondientes, por ejemplo, en un ensayo con grupos paralelos
doblemente ciego, aleatorizado, con control por placebo, con
valoración forzada. Por ejemplo, después de un período de duración
de dos semanas y un período de puesta en marcha con placebo
simplemente ciego de dos semanas, los pacientes se aleatorizan para
recibir una combinación Lotrel® (por ejemplo, 5 mg de amlodipina
correspondiente a la base libre y 20 mg de benazepril
correspondiente al hidrocloruro) o una combinación de acuerdo con la
presente invención (por ejemplo, 10 mg de amlodipina
correspondiente a la base libre y 20 mg de benazepril
correspondiente a la base libre) durante 6 semanas; los pacientes
que recibían placebo seguían con placebo durante las 8 semanas. Ha
de determinarse la eficacia, por ejemplo el cambio de presión
sanguínea desde la línea de base hasta el punto final, así como la
seguridad, por ejemplo la incidencia de efectos secundarios
potenciales.
La combinación se usa de acuerdo con la presente
invención para el tratamiento (tratamiento agudo y especialmente
crónico) o la prevención o el retraso del avance de un estado
seleccionado del grupo que consiste en hipertensión (ya sea de tipo
maligno, renovascular esencial, diabético, sistólico aislado u otro
tipo secundario), fallo cardíaco, tal como fallo cardíaco
congestivo, angina (ya sea estable o inestable), infarto de
miocardio, aterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca
diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica,
disfunción reticular izquierda, tal como hipertrofia ventricular
izquierda, disfunción cognitiva, tal como enfermedad de Alzheimer,
enfermedad cerebrovascular relacionada con la presión sanguínea,
apoplejía, enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar y jaqueca.
Asimismo, puede usarse para la prevención, reducción, atenuación y
retardo del avance de efectos secundarios asociados con la
aplicación de alta dosis de amlodipina; para la protección de
órganos terminales, incluyendo los riñones y el corazón, por ejemplo
la protección contra hipertrofia ventricular izquierda e
hipertrofia ventricular derecha, por ejemplo que está asociada con
hipertensión pulmonar.
La presente invención se refiere al uso de una
combinación que comprende
- (1)
- un inhibidor de ACE, seleccionado del grupo que consiste en benazepril, benazeprilat y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
- (2)
- amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención o el retardo del avance de un estado seleccionado del grupo que consiste en hipertensión, fallo cardíaco congestivo, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva, enfermedad cerebrovascular relacionada con la presión sanguínea, apoplejía, enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar y jaqueca;
en el que
- (i)
- la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una dosis alta según se define anteriormente, es decir, correspondiente a de 6 mg a 40 mg de la base libre; y
- (ii)
- la cantidad del inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una dosis alta según se define anteriormente, es decir, correspondiente a de 20 mg a 160 mg de hidrocloruro de benazepril.
Combinaciones fijas de amlodipina y benazepril
usadas de acuerdo con la presente invención incluyen así
combinaciones de amlodipina de alta dosis y benazepril de alta
dosis, en intervalos como los descritos anteriormente, y también
combinaciones con dosificaciones superiores de amlodipina que las
actualmente aprobadas y proporcionadas en combinaciones Lotrel®,
por ejemplo combinaciones que contienen cantidades correspondientes
a 10-60 mg de amlodipina y 20-160
mg de benazepril, por ejemplo combinaciones correspondientes a (i)
21-40 mg de amlodipina, preferiblemente
10-40 mg de base libre de amlodipina, por ejemplo
10, 15 ó 20 mg, y (ii) 81-160 mg de hidrocloruro
de
benazepril, preferiblemente 20-80 mg de hidrocloruro de benazepril, por ejemplo, combinaciones correspondientes a
benazepril, preferiblemente 20-80 mg de hidrocloruro de benazepril, por ejemplo, combinaciones correspondientes a
- 10 mg de base libre de amlodipina y 20 mg de HCl de benazepril,
- 10 mg de base libre de amlodipina y 40 mg de HCl de benazepril,
- 20 mg de base libre de amlodipina y 40 mg de HCl de benazepril y
- 20 mg de base libre de amlodipina y 80 mg de HCl de benazepril.
La amlodipina está preferiblemente en la forma
de besilato de amlodipina. El benazepril está preferiblemente en la
forma de hidrocloruro de benazepril.
Según se usa aquí, "portador farmacéuticamente
aceptable" incluye compuestos bien conocidos para un experto en
la técnica y comprende excipientes y adyuvantes que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden
usarse farmacéuticamente. Detalles adicionales de técnicas para la
formulación y administración pueden encontrarse en la última
edición de Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing
Co., Easton. PA).
Los ingredientes activos correspondientes o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también pueden usarse
en forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo otros
disolventes, usados para la cristalización de acuerdo con métodos
convencionales.
Los compuestos que han de combinarse pueden
estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Como estos
compuestos tienen al menos un centro básico, pueden formar sales de
adición de ácido.
Una sal farmacéuticamente preferida de
amlodipina es la sal de besilato que es la materia de la Patente de
EE.UU. 4.879.303; por otra parte, la sal de maleato que se indica en
la Patente de EE.UU. 4.572.909.
Preferiblemente, el ACEI es benazepril o una sal
del mismo, lo más preferiblemente el hidrocloruro del mismo. Sales
adecuadas de benazepril y benazeprilat pueden encontrarse en la
Patente de EE.UU. Nº 4.410.520. Para los propósitos de la presente
invención, la sal de hidrocloruro del ACEI es la más ventajosa,
siendo el compuesto de ACEI específico más preferido el
hidrocloruro de benazepril.
Los componentes activos más preferidos de
acuerdo con esta invención son besilato de amlodipina e hidrocloruro
de benazepril.
Los intervalos de dosificación en las
combinaciones usadas para la presente invención comprenden una
cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma de 21 mg a 40 mg, preferiblemente de 6 mg a 40 mg, y una
cantidad del ACEI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de
81 mg a 160 mg, preferiblemente de 20 mg a 160 mg, correspondiendo
en cada caso a la base libre. Dentro de tales combinaciones, la
cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma es preferiblemente de 6 mg a 20 mg, especialmente 10 mg,
correspondiendo en todos los casos anteriores a la base libre. Una
cantidad preferida de benazepril o benazeprilat, respectivamente o,
en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de
20 mg a 80 mg, preferiblemente de 20 mg a 40 mg, por ejemplo 20, 30
ó 40 mg, especialmente 20 mg, o de 40 mg a 160 mg, especialmente de
40 mg a 120 mg, lo más preferiblemente de 40 mg a 80 mg, por ejemplo
40, 50, 60, 70 u 80 mg, especialmente 40 mg; correspondiendo en
todos los casos anteriores al cloruro de benazepril.
Una cantidad preferida de amlodipina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es 10 ó 20 mg y cantidades
preferidas de benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo son 20 mg, 40 mg u 80 mg. Lo más preferiblemente, todas las
dosis indicadas son dosis diarias. Según se usa aquí, una "dosis
diaria" se refiere a la cantidad total de la substancia
farmacológica administrada en un período de 24 horas, con una sola
administración en el método de tratamiento preferido.
Los ingredientes activos de la composición
farmacéutica usada de acuerdo con la presente invención según se
describe aquí pueden usarse para uso simultáneo o uso secuencial en
cualquier orden, para uso separado o, lo más preferiblemente, como
una combinación fija.
Aunque el CCB y el ACEI pueden administrarse en
diferentes momentos, lo más preferiblemente se administran al mismo
tiempo. Lo más convenientemente, esto es a través de una sola forma
de dosificación de combinación fija. Sin embargo, el CCB puede
administrarse en momentos diferentes de la administración del ACEI y
sin embargo lograrse los beneficios de la invención. Cuando se
administran en momentos diferentes, el CCB y el ACEI deben
aportarse en un espacio de aproximadamente 16 horas entre uno y
otro, preferiblemente en aproximadamente 12 horas entre uno y otro,
más preferiblemente en aproximadamente 8 horas entre uno y otro, lo
más preferiblemente en aproximadamente 4 horas entre uno y otro.
Por supuesto, estos períodos de tiempo pueden prolongarse si la
forma de dosificación es una que "administrará" los agentes
durante períodos prolongados.
Cuando el CCB y el ACEI se aportan de forma
substancialmente simultánea, pueden aportarse mediante una sola
forma de dosificación de combinación fija o mediante diferentes
formas de dosificación, siendo cualquiera conveniente. Cuando se
aportan mediante diferentes formas de dosificación, es irrelevante
si la ruta de administración es la misma para cada agente o
diferente para cada agente. Cualquier ruta de administración
conocida para los agentes individuales es aceptable para la
práctica de la presente invención. Lo más preferiblemente, los
agentes se aportan en una combinación fija, o al menos de forma
substancialmente simultánea, es decir en aproximadamente 1 hora
entre uno y otro. Además, la forma de dosificación más adecuada es
una forma de dosificación oral, en la que una administración oral
es una ruta clínicamente adecuada.
En una variación de la misma, la presente
invención puede usarse asimismo como un "estuche de partes",
por ejemplo, en el sentido de que los componentes que han de
combinarse de acuerdo con la presente invención pueden dosificarse
independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones
fijas con cantidades diferenciadas de los componentes, es decir,
simultáneamente o en diferentes puntos temporales. Las partes del
estuche de partes pueden administrarse, por ejemplo,
simultáneamente o espaciadas cronológicamente, esto es en diferentes
puntos temporales y con intervalos temporales iguales o diferentes
para cualquier parte del estuche de partes. Preferiblemente, los
intervalos temporales se eligen de modo que el efecto sobre la
enfermedad o el estado tratados en el uso combinado de las partes
sea más beneficioso que el efecto que se obtendría mediante el uso
de uno solo cualquiera de los componentes.
Dosificaciones de los dos agentes incluyen todas
las dosificaciones en las que los agentes se usan individualmente.
Dosificaciones correspondientes para otras sales de amlodipina, para
benazepril libre y otras sales de benazepril y benazeprilat y sus
sales serán fácilmente evidentes para los expertos normales en la
técnica. En cada una de las dosificaciones indicadas aquí, el
intervalo es el intervalo aceptable basado en un mamífero adulto de
aproximadamente 50 a aproximadamente 70 mg. Intervalos de
dosificación modificados para mamíferos de otros tamaños y fases de
desarrollo serán evidentes para los expertos normales en la
técnica.
El benazepril y la amlodipina son normalmente
substancias físicamente incompatibles. De ahí que si se incorporan
en una sola forma de dosificación deban mantenerse físicamente
separadas. Esto puede conseguirse en cualquiera de una gran
cantidad de modos conocidos en la técnica, tales como tabletas
biestratificadas, nódulos revestidos de un agente incorporado en
una tableta del otro, nódulos separadamente revestidos de cada
agente en una cápsula o tableta, nódulos revestidos de un agente en
cápsula junto con polvo del otro agente, cada agente
microencapsulado separadamente y a continuación combinados entre sí
para usar en una tableta o cápsula, uso de un dispositivo
transdérmico de compartimentos dobles o múltiples, etc. Debido a la
incompatibilidad, los productos de combinación de los dos agentes
en una solución inyectable pueden no ser realmente aceptables. Por
propósitos de comodidad, se ha encontrado que una tableta
comprimida y revestida de benazepril junto con polvo de amlodipina
en una cápsula es la forma oral más deseable.
Por ejemplo, una formulación farmacéutica usada
en la presente invención comprende entre 20 mg y 160 mg de
hidrocloruro de benazepril; entre 3,4 y 25,843 mg de monohidrato de
lactosa; entre 3,4 mg y 6,801 mg de almidón pregelatinizado; entre
0,068 mg y 1,360 mg de SiO_{2} coloidal; entre 1,360 mg y 5,440 mg
de crospovidona; entre 23,4 mg y 185,843 mg de celulosa
microcristalina; entre 1,340 mg y 8,4 mg de estearato magnésico;
entre 6 mg y 40 mg de mesilato de amlodipina; entre 20 mg y 160 mg
de fosfato cálcico dibásico y entre 2 mg y 160 mg de almidón
glicolato sódico. Se añaden opcionalmente a la formulación entre 1,5
mg y 7,5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa; agua purificada; entre
0,075 mg y 0,375 mg de polisorbato 80; y una traza de talco.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica es
una formulación en cápsulas que comprende un núcleo que comprende
entre 20 mg y 160 mg de hidrocloruro de benazepril; entre 3,4 mg y
25,843 mg de monohidrato de lactosa; entre 3,4 mg y 6,801 mg de
almidón pregelatinizado; entre 0,068 mg y 1,360 mg de SiO_{2}
coloidal; entre 1,360 mg y 5,440 mg de crospovidona; entre 3,4 mg y
25,843 mg de celulosa microcristalina; entre 0,340 mg y 3,4 mg de
estearato magnésico; y un polvo que comprende entre 6 mg y 40 mg de
mesilato de amlodipina; entre 20 mg y 160 mg de celulosa
microcristalina; entre 20 mg y 160 mg de fosfato cálcico dibásico;
entre 2 mg y aproximadamente 16 mg de almidón glicolato sódico y
entre 1 mg y 5 mg de estearato magnésico. Se añaden opcionalmente a
la formulación entre 1,5 mg y 7,5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa;
agua purificada; entre 0,075 mg y 0,375 mg de polisorbato 80; y una
traza de talco.
Para los presentes propósitos, mamíferos
preferidos son conejos, perros, cabras, cerdos, ovejas, caballos,
vacas y primates, más preferiblemente primates, lo más
preferiblemente seres humanos.
La invención gira además hacia un envase
comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente
invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o
secuencial.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ejemplificar la invención.
Mil cápsulas que contienen 20 mg de hidrocloruro
de benazepril y besilato de amlodipina equivalente a 5 mg de base
de amlodipina para usar en la presente invención se preparan como
sigue:
Núcleos de hidrocloruro de benazepril se
preparan usando lo siguiente:
| 1. HCl de benazepril | 20.000 mg | |
| 2. Monohidrato de lactosa | 32.920 mg | |
| 3. Almidón pregelatinizado | 5.000 mg | |
| 4. SiO_{2} coloidal | 1.000 mg | |
| 5. Crospovidona | 2.000 mg | |
| 6. Celulosa microcristalina | 10.000 mg | |
| 7. Aceite de ricino hidrogenado | 4.000 mg | |
| 8. Agua purificada | según sea necesario |
Los componentes 1-3 se muelen y
se combinan entre sí y se añade agua para granular la combinación.
Los gránulos húmedos se tamizan y se secan al horno. Los gránulos
secados se muelen a continuación junto con los componentes
5-7. El componente 4 se tamiza y a continuación se
mezcla con los otros ingredientes. La mezcla resultante se comprime
a continuación en un núcleo.
Los núcleos así elaborados se revisten con una
solución de revestimiento preparada como sigue:
| 9. Hidroxipropilmetilcelulosa | 4.881 mg | |
| 10. Polisorbato 80 | 0,119 mg | |
| 11. Agua purificada | según sea necesario | |
| 12. Talco | traza |
El componente 10 se disuelve en el agua y el
componente 9 se añade a la misma. Los núcleos previamente elaborados
se revisten a continuación con esta solución y las tabletas
revestidas húmedas se secan. Las tabletas secadas se espolvorean a
continuación con el componente 12.
El besilato de amlodipina para la incorporación
en la formulación se prepara como sigue:
| 13. Besilato de amlodipina | 6.944 mg | |
| 14. Celulosa microcristalina | 124.056 mg | |
| 15. Fosfato cálcico dibásico | 63.000 mg | |
| 16. Almidón glicolato sódico | 4.000 mg | |
| 17. Estearato magnésico | 2.000 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes 13-16 se mezclan
entre sí y la mezcla combinada se tamiza y se vuelve a combinar. El
componente 17 se tamiza separadamente y a continuación se combina
con la mezcla combinada de nuevo que contiene la amlodipina.
Se usan cápsulas de gelatina dura Nº 1 para
encapsular un núcleo revestido que contiene hidrocloruro de
benazepril junto con 200 mg del polvo que contiene besilato de
amlodipina por cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Mil cápsulas que contienen 40 mg de hidrocloruro
de benazepril y besilato de amlodipina equivalente a 10 mg de base
de amlodipina para usar en la presente invención se preparan como
sigue:
Los núcleos de hidrocloruro de benazepril se
preparan usando lo siguiente:
| 1. HCl de benazepril | 40.000 mg | |
| 2. Monohidrato de lactosa | 7.090 mg | |
| 3. Almidón pregelatinizado | 5.440 mg | |
| 4. SiO_{2} coloidal | 0,907 mg | |
| 5. Crospovidona | 3.630 mg | |
| 6. Celulosa microcristalina | 9,070 mg | |
| 7. Estearato magnésico | 1.870 mg | |
| 8. Agua purificada | traza |
- 1.
- Premézclese en un granulador de tipo de bajo cizallamiento adecuado la substancia farmacológica benazepril, monohidrato de lactosa y almidón pregelatinizado durante 20 minutos (el intervalo es de 5 a 30 minutos).
- 2.
- Granúlense los polvos premezclados con 26% de agua purificada (el intervalo es de 16 a 30%).
- 3.
- Después de la adición de agua, continúese granulando durante 15 minutos (el intervalo es de 5 a 30 minutos).
- 4.
- Muélase la granulación húmeda a través de un molino tamizador adecuado.
- 5.
- Séquese la granulación húmeda usando un equipo de secado adecuado, tal como un secador de lecho fluidizado, hasta menos de 1% (el intervalo es de 0,5% a 2%) de agua residual (pérdida durante el secado).
- 6.
- Muélase la granulación secada a través de un molino tamizador adecuado, junto con dióxido de silicio coloidal, crospovidona y celulosa microcristalina.
- 7.
- Cárguese la granulación molida a un equipo de combinación adecuado.
- 8.
- Añádase a los polvos del combinador estearato magnésico (tamizado a través de un tamiz de tamaño adecuado) y combínese durante 5 minutos (el intervalo es de 2 a 10 minutos).
- 9.
- Comprímase el material combinado en núcleos de tableta usando una máquina de compresión de tipo giratorio adecuada.
Los núcleos así elaborados se revisten
opcionalmente con una solución de revestimiento preparada como
sigue:
| 9. Hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 3 cps | 4.881 mg | |
| 10. Polisorbato 80 | 0,119 mg | |
| 11. Agua purificada | según sea necesario | |
| 12. Talco | traza |
El componente 10 se disuelve en el agua y el
componente 9 se añade a la misma. Los núcleos previamente elaborados
se revisten a continuación con esta suspensión y las tabletas
revestidas húmedas se secan. Las tabletas secadas se espolvorean a
continuación con el componente 12.
El besilato de amlodipina para la incorporación
a la formulación se prepara como sigue:
| 13. Besilato de amlodipina | 13.888 mg | |
| 14. Celulosa microcristalina | 117.112 mg | |
| 15. Fosfato cálcico dibásico | 63.000 mg | |
| 16. Almidón glicolato sódico | 4.000 mg | |
| 17. Estearato magnésico | 2.000 mg |
Los componentes 13-16 se mezclan
entre sí y la mezcla combinada se tamiza y se vuelve a combinar. El
componente 17 se tamiza separadamente y a continuación se combina
con la mezcla combinada de nuevo que contiene la amlodipina.
Cápsulas de gelatina dura Nº 1 se usan para
encapsular un núcleo revestido que contiene hidrocloruro de
benazepril junto con 200 mg del polvo que contiene besilato de
amlodipina (intervalo 196 mg a 218 mg) por cápsula.
Claims (17)
1. El uso de una combinación que comprende
- (1)
- un inhibidor de ACE, seleccionado del grupo que consiste en benazepril, benazeprilat y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y
- (2)
- amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención o el retardo del avance de un estado seleccionado de hipertensión, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva, enfermedad cerebrovascular relacionada con la presión sanguínea, apoplejía, enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar y jaqueca;
en el que
- (i)
- la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma corresponde a de 6 mg a 40 mg de la base libre, y
- (ii)
- la cantidad del inhibidor de ACE o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo corresponde a de 20 mg a 160 mg de hidrocloruro de benazepril.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la amlodipina es besilato de amlodipina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el benazepril es hidrocloruro de benazepril.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que la cantidad de benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo es de 21 a 160 mg.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que la cantidad de benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo corresponde a más de 20 mg.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad de amlodipina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma corresponde a de 6 mg a
20 mg de la base libre.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad de benazepril o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo corresponde a de 20 mg a
40 mg de hidrocloruro de benazepril.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que la cantidad de benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo corresponde a de 40 mg a 80 mg de hidrocloruro de
benazepril.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma corresponde a de 6 mg a 20 mg de base libre de
amlodipina; y en el que la cantidad de benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de una cantidad
correspondiente a de 20 a 80 mg, de 20 mg a 40 mg y de 40 mg a 80
mg de hidrocloruro de benazepril.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente de la
misma corresponde a 10 mg.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que la cantidad de amlodipina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma y la cantidad de benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan de:
- 10 mg de base libre de amlodipina y 20 mg de HCl de benazepril,
- 10 mg de base libre de amlodipina y 40 mg de HCl de benazepril,
- 20 mg de base libre de amlodipina y 40 mg de HCl de benazepril y
- 20 mg de base libre de amlodipina y 80 mg de HCl de benazepril.
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la amlodipina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y el benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se combinan en una sola forma
de dosificación, de modo que la amlodipina y el benazepril estén
físicamente separados entre sí.
13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso simultáneo o uso secuencial en
cualquier orden, para uso separado o, lo más preferiblemente, como
una combinación fija.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que la forma de dosificación simple comprende una cápsula que
comprende dentro de ella (a) polvo de amlodipina y (b) una tableta
de benazepril comprimida revestida.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la amlodipina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una
segunda formulación que está libre del benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y el benazepril está presente
en una primera formulación que está libre de amlodipina.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que dicha primera formulación y dicha segunda formulación han de
administrarse en menos de una hora entre una y otra.
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad de amlodipina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma y benazepril o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en cada caso, es la
dosificación diaria.
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