CZ20031677A3

CZ20031677A3 - Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu/benazeprilatu

Info

Publication number: CZ20031677A3
Application number: CZ20031677A
Authority: CZ
Inventors: Ann Reese Comfort; William Lionel Daley; Santo Joseph Fleres; Alan Edward Royce; Randy Lee Webb; William Shifeng Wei
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-12-18
Filing date: 2001-12-17
Publication date: 2003-10-15
Also published as: JP2004519440A; NO20032765L; ECSP034658A; CN1461218A; AU2002232620B9; SK7652003A3; CZ20031678A3; IL190801A0; KR20090033914A; EP1345607A1; NO20032766L; CA2432638A1; RU2292206C2; JP2004516266A; CN1481241A; JP2010043111A; HUP0302456A2; DE60122928T2; EP1674099A1; IL190802A0

Description

Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu/benazeprilatu

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace amlodipinu a benazeprilu nebo benazeprilatu.

Dosavadní stav techniky

Blokátory vápníkových kanálků (CCBs, Calcium Chanel Blockers) a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACEIs, Angiotensin Comverting Enzyne Inhibitors) jsou v rozsáhlé míře používány pro léčení hypertenze a přidružených onemocnění a stavů. Zástupcem skupiny blokátorů vápníkových kanálků je amlodipin, zatímco zástupcem skupiny inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin je benazepril nebo benazeprilát.

Amlodipin je 3-ethyl-5-methylester kyseliny 2-[ (2-aminomethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindikarboxylové. Tato látka je komerčně dostupná ve formě jejího besylátu pod ochrannou známkou Norvasc jako antihypertenzní účinná látka. Amlodipin může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Pokud jsou zde uváděny dávky amlodipinu, je třeba uvést, že tyto dávky jsou množství odpovídající ekvivalentům amlodipinu ve formě volné báze a to bez ohledu na použitou aktuální formu soli, pokud není výslovně uvedeno jinak.

·♦ ··· ·

9 9

9 9 9

9 99

Je známo, že dlouhodobá antihypertenzní terapie je často doprovázena vedlejšími účinky, jakými jsou dávku limitující periferní edém, zejména edém kotníku. Předpokládá se například, že amlodipínem indukovaný edém kotníku je způsoben preferenční dilatací prekapilárních arteriol na noze a rezultujícím výronem tekutiny do intersticiálního prostoru. Horní hranice výlučné terapie amlodipínem činí 10 mg na den, přičemž v případě dlouhodobého chronického léčení se upřednostňují nižší dávky. Formulace obsahující vyšší dávky amlodipinu než 10 mg na den nejsou ani schváleny příslušnými orgány, ani dostupné na trhu, poněvadž by výše uvedené vedlejší účinky takových dávek mohly u mnoha citlivějších pacientů limitovat účinnost léčby nebo mohly mít za následek dokonce přerušení léčby. Ve zde použitém smyslu se vysoká dávka nebo vyšší dávka amlodipinu vztahuje k dennímu dávkovému množství většímu než 5 mg amlodipinu, výhodně 6 až 40 mg amlodipinu, výhodněji 7,5 až 20 mg amlodipinu, například 7,7 mg amlodipinu, 10 mg amlodipinu, 15 mg amlodipinu nebo 20 mg amlodipinu, výhodněji alespoň 10 mg amlodipinu, například 10 mg amlodipinu, 12,5 mg amlodipinu, 15 mg amlodipinu nebo 20 mg amlodipinu, nej výhodněj i 10 nebo 20 mg amlodipinu. Pro podání každý další den jsou výhodné dávky 10 až 60 mg amlodipinu, výhodně 20 až 40 mg amlodipinu, například 20 mg amlodipinu, 30 mg amlodipinu nebo 40 mg amlodipinu, zejména 40 mg amlodipinu.

Benazepril je kyselina [ S-(R* ,R* )]-3-[ [ 1-(ethoxykarbonyl) -3-fenylpropyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benazepin-1-octová. Tato látka je komerčně dostupná ve formě hydrochloridové soli pod ochrannou známkou Lotensin nebo Cibacen jako antihypertenzní léčivo. Benazeprilat je dikyselinová forma benazeprilu vytvořená štěpením esterové skupiny a představuje účinný metabolit benazeprilu. Benazepril a benazeprilat může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Všude tam, kde jsou uváděny φφ φφφφ

Φ φφ φφ φ *

ΦΦΦ ΦΦΦ 9 9 Φ

ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ φ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ dávky benazeprilu, je třeba uvést, že se jedná o množství benazeprilu nebo benazeprilatu odpovídající ekvivalentům benazepril-hydrochloridu a to bez ohledu na použitou aktuaální formu soli, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Léčebné dávky benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo benazeprilátu se pohybují od 10 mg do 80 mg na den. Nicméně inhibitory enzymu konverzujíčího angiotensin jsou pouze mírně účinné u nekavkavských populací, zejména u afroamerické populace a u pacientů, u kterých je již potlačen renin-angiotensín-aldosteronový systém (RAAS). Ve zde použitém smyslu se vysoká dávka benazeprilu vztahuje k množstvím odpovídajícím více než 20 benazepril-hydrochloridu, výhodně 21 až 160 benazepril-hydrochloridu, výhodně 40 až 80 benazepril-hydrochloridu, benazepril-hydrochloridu.

dávkovým mg mg mg mg výhodně například

Dávková množství této účinné látky mohou být rovněž podávána každý další den v kombinaci s amlodipinem a to tentýž den nebo střídavě s amlodipinem. V obou případech by bylo množství benazepinu výhodně udržováno konstantní.

mg nebo

Pevně dané kombinace amlodipinu a benazeprilu jsou komečně dostupné pod obchodním označením Lotrel. Odpovídající množství účinných látek jsou 2,5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu, 5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu a 5 mg amlodipinu a 20 mg benazeprilu, přičemž množství amlodipinu odpovídají volné bázi a množství benazeprilu odpovídají hydrochloridu. Ve zde uvedeném smyslu se výraz kombinace Lotrel vztahuje k těmto dávkovým kombinacím.

Existuje zde jednoznačná potřeba poskytnout kombinaci obsahující vyšší množství CCB nebo/a ACEI, která by nejen ·♦ 00 · 0 »···«· • · · · * · · 000 0 0000 0 0 0

000 0000 0000 000 00 00 00 00 00 zajišťovala lepší kontrolu krevního tlaku, nýbrž také vykazovala neočekávané a dokonce příznivější účinky oproti kombinacím obsahujícím nižší dávkové kombinace amlodipinu a benazeprilu. Takové výhody zahrnují například použití takové kombinace při chronickém léčení, kdy se například zabrání vedlejším účinkům sdruženým s vysokými dávkami amlodipinu, a kdy se dosáhne dalších příznivých účinků.

Podstata vynálezu

S překvapením bylo zjištěno, vysokodávková kombinace amlodipinu a benazeprilu vykazují dokonce příznivější účinky oproti dosud známým komerčně dostupným nízkodávkových kombinacím amlodipinu a benazeprilu.

Zde uvažovaná kombinace amlodipinu a benazeprilu zahrnuje takové podání těchto sloučenin, že kombinace amlodipinu a benazeprilu může být podávána každý další den. V případě, že je tato kombinace podávána každý další den, potom může být případně samotný benazepril podáván a alternující dny. Vhodně se pacientům poskytují dávkové formy obsahující i) kombinace amlodipinu s benazeprilem a ii) dávkové formy obsahující benazepril jako účinnou látku nebo placebo, ve kterémžto případě mohou být obě dávkové formy v dále popsané soupravě. Tak například taková balení budou obsahovat denní dávková množství příslušné účinné látky v zásobníku (dispenzoru), v blisterovém balení nebo v jiném vhodném obalu a instrukce zajišťující, že příslušné tablety budou brány v alternující dny a i jinak zajišťující, že dávkové formy budou podávány v souladu s předepsaným dávkovým rozvrhem. V modifikovaném provedení mohou být vysoké dávky amlodipinu střídány s nižšími dávkovými množstvími této účinné látky na denní bázi v kombinací s denním podání benazeprilu. Typicky denní dávkové

* 00	• 0	··	0«	0 0 0·
0 0 ·	0	•	•	0	0	4
0 000	0	0	000	0	0	0
0 0 0	0	0	0 0	0	0	0 0
• 00 ··	• 0		• 0	0 0		0 0

hladiny benazeprilu by zůstaly v rámci tohoto režimu konstantní.

Zde popsaná vysokodávková kombinace amlodipinu a benazeprilu nebo benazepritatu poskytuje některé překvapivé příznivé účinky při naprosté absenci nežádoucích účinků, přičemž jako tyto příznivé účinky lze neomezujícím způsobem uvést například:

i) lepší kontrolu krevního tlaku (buď systolického nebo diastolického tlaku nebo systolického a diastolického tlaku), zejména u pacientů, kteří nedosahují hladin krevního tkaku, které jsou podle směrnic WHO hypertenzního managementu definovány jako normální nebo optimální, ií) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení nástupu vedlejších účinků sdružených s amlodipinem, jakými jsou dávku limitující tvorba periferního edému, například edému koníku, iii) omezení zatížení organizmu po podání, iv) ochrana koncových orgánů, zejména v případě léčení angíny, a

v) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení rizika nebo výskytu morbidity a mortality, zejména morbidity a mortality sdružené s atherosklerózou.

Výhodná populace pacientů pro použití kombinace podle vynálezu je zvolena z množiny zahrnující:

i) pacienty, kteří nedosahují hladin krevního tlaku, které jsou definovány ve směrnicích organizace WHO jako normální nebo optimální (viz J Hypertens 1999, 17:151-183), ii) pacienty trpící angínou, kteří vyžadují lepší kontrolu angíny nebo krevního tlaku nebo angíny a krevního tlaku, iii) pacienty se srdečním selháním, zejména kongestivním srdečním selháním, kteří vyžadují lepší kontrolu krevního tlaku, a ·< ·« · · ·« ··«· • · · · * · · ··· «»··« · « · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99 iv) pacienty trpícími pulmonárním onemocněním nebo pulmonární hypertenzí.

Tyto překvapující a příznivé účinky byly prokázány provedením příslušných klinických testů nebo experimentů za použití konvenčních zvířecích testovacích modelů.

Tak například při klinických testech, kdy se podává kombinace podle vynálezu, se projeví pozitivní dávková odezva, jsou pozorovány snížené vedlejší účinky a u pacientů s různými kategoriemi hypertenze, kam patří například vážná hypertenze, lze pozorovat výraznější tlak-snižujicí účinky, ve srovnání s kombinací Lotrel (Podle organizace WHO pacienti, kteří mají systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 180 mm Hg nebo diastolícký krevní tlak (DBP) vyšší nebo rovný 110 mm Hg nebo pacienti, kteří mají systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 180 mm Hg a diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 110 mm Hg, trpí vážnou hypertenzí) . Stejně tak pacienti, kteří trpí esenciální hypertenzí (hodnota MSBBP vyšší nebo rovná 95 mm Hg a nižší nebo rovná 115 mm Hg) , kterým byla podána kombinace podle vynálezu, mají vyšší rychlost odezvy než pacienti, kterým byla podána kombinace Lotrel. Zejména příznivé je léčení pacientů se střední až vážnou hypertenzí (mírná hypertenze je podle směrnic WHO charakterizována diastolickým krevním tlakem rovným přibližně 100 mm Hg), přičemž nejvýhodnějši je léčení pacientů s vážnou hypertenzí (t.zn. střední usazený diastolický krevní tlak MSDBP vyšší než 105 mm Hg).

Rovněž mohou být provedeny odpovídající klinické testy, například paralelně skupinový test s dvojitým slepým pokusem , s nahodilou volbou subjektů, s kontrolou za použití placeba a nucenou titrací. Tak například po 2-týdenní vymývací periodě a 2-týdenní periodě s jediným slepým pokusem a placebem se

• ·· • · • · »1	• · · « « ·»<	99 • · 9 9	9 99 9 9 9
•« »«	• « · «	9 9	99

pacientům nahodile podává buď kombinace Lotrel (například 5 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volní bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá hydrochloridu) nebo kombinace podle vynálezu (například 10 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi) po dobu šesti týdnů; pacienti přijímající placebo zůstávají na placebu po dobu celých 8 týdnů. Stanoví se účinnost, tj . změna krevního tlaku od základní linie ke koncovému bodu a bezpečnost, což je výskyt potenciálních vedlejších účinků.

Kombinace podle vynálezu může být použita pro léčení (akutní nebo chronické léčení) nebo prevenci nebo odklad rozvoje chorobného stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi (ať již je maligní, esenciální, renovaskulární, diabetická, izolovaná systolická nebo jiného sekundárního typu), srdeční selhání, jako je například kongestivní srdeční selhání, angína (ať již je stabilní nebo nestabilní), infarkt myokardu, ateroskleróza, diabetická nefropatie, diabetická srdeční myopatie, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, dysfunkce levé srdeční komory, jako například hypertrofie levé srdeční komory, porucha schopnosti poznání (jako například Alzheimerova choroba, atd.), cerebrovaskulární choroba sdružená s krevním tlakem, mrtvice, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenze a bolesti hlavy. Uvedená kompozice může být rovněž použita pro prevenci, omezení, zeslabení nebo odklad rozvoje vedlejších účinků souvisejících s vysokými dávkami amlodipinu, jakož i pro ochranu koncových orgánů, včetne ledvin a srdce, například ochranu proti hypertrofii levé srdeční komory, ochranu proti hypertrofii pravé srdeční komory, které jsou například sdruženy s pulmonární hypertenzi, a podobně.

Vynález se týká použití kombinace obsahující ·· • frfr

·« ··*· • · · 9 9 9 • ι* a · 9 • · · · • fr · · · • · a · ·

1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a

2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, přičemž

i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli 'je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.

Vynález se rovněž týká kompozice, jakou je například farmaceutická kompozice, například určená pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, obsahující

1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli,

a

2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a

3) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž

i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.

Pevně dané kombinace amlodipinu a benazeprilu podle vynálezu takto zahrnuji kombinace vysoké dávky amlodipinu a vysoké dávky benazeprilu z výše popsaných rozmezí a rovněž kombinace s dávkami amlodipinu, které jsou vyšší než běžně přípustné dávky amlodipinu, poskytnuté kombinacemi Lotrel, například kombinacemi obsahujícími 10 až 60 mg amlodipinu a 20 až 160 mg benazeprilu, například kombinace odpovídající

i) 21 až 40 mg amlodipinu, výhodně 10 až 40 mg amlodipinu ve formě volné báze, například 10, 15 nebo 20 mg amlodipinu, a ii) 81 až 160 mg benazepril-hydrochloridu, výhodně 20 až 80 mg benazeprilhydrochloridu, například kombinace odpovídající mg amlodipinu ve formě volné báze a 20 mg benazepril-hydrochloridu, mg amlodipinu ve formě volné báze a 40 mg benazeprin-hydrochloridu, mg amlodipinu ve formě volné báze a 40 mg benazepril-hydrochloridu, a mg amlodipinu ve formě volné báze a 80 mg benazepril-hydrochloridu.

formě	volné	báze	a 20
formě	volné	báze	a 40
formě	volné	báze	a 40
formě	volné	báze	a 80
ve	formě	amlodipin-besi

Amlodipin je výhodně

Benazepril je výhodně ve formě benazepril-hydrochloridu.

Ve zde použitém významu farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje sloučeniny, které jsou velmi dobře známé odborníkovi v daném oboru, a obsahuje pomocné látky a přísady, které usnadňují zapracování účinných sloučenin do přípravků, které mohou být farmaceuticky použity. Další detaily týkající se formulačních technik a způsobů podání lze najít v posledním vydání publikace Remington's Pharmaceutical Scienes (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nebo odkladu rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvící, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který léčení, prevenci nebo uvedený odklad potřebuje, podá účinné množství kombinace obsahuj ící

2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž

• · · · · ·· ·· ···· • · · ··· ·· · • ··· · · ··· · · · • · ··· ·· ··· · · • · · · · · · · ·· · • · · ·· ·· ·· ·· · ·

Odpovídající účinné složky nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl mohou být rovněž použity ve formě solvátu, jakým je například hydrát nebo formy obsahující jiná rozpouštědla použitá při krystalizací provedené konvenčními postupy.

Sloučeniny mohou být v kombinaci přítomné jako farmaceuticky přijatelné soli. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny máji alespoň jedno bázické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinami.

Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu je besylátová sůl, která je předmětem patentu US 4 879 303; takovou solí je i maleátová sůl popsaná v patentu US 4 572 909.

Výhodně je inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin benazepril nebo jeho sůl, nejvýhodněji jeho hydrochlorid. Vhodné soli benazeprilu a benazeprilátu mohou být nalezeny v patentu US 4 410 520. Pro účely vynálezu je nejvýhodnější hydrochloridová sůl inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, přičemž nejvýhodnější ACEI-sloučeninou je benazepril-hydrochlorid.

Nejvýhodnějšími účinnými látkami podle vynálezu jsou amlodipin-besylát a benazepril-hydrochlorid.

Výhodná dávková rozmezí v kombinacích podle vynálezu zahrnují množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 21 mg do 40 mg, výhodně od 6 mg do 40 mg, a množství ACEI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 81 do 160 mg, výhodně od 20 mg do 160 mg, v každém případě tato množství ·

• · • · · · • ·· · · · · ·· <· ·· odpovídají volné bázi. V takových kombinacích činí množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli výhodně 6 mg až 20 mg, tejména 10 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídají volné bázi. Výhodné množství benazeprilu nebo benazeprilatu nebo v obou případech jejich farmaceuticky přijatelné soli se pohybuje od 20 mg do 80 mg, výhodně od 20 mg do 40 mg, například 20, 30 nebo 40 mg, zejména 20 mg, nebo od 40 mg do 160 mg, zejména 40 až 120 mg, nejvýhodněji 40 mg až 80 mg, například 40, 50, 60, 70 nebo 80 mg, zejména 40 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídají benazepril-hydrochloridu.

Výhodné množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 10 nebo 20 mg a výhodná množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 20 mg, 40 mg nebo 80 mg. Nejvýhodněji jsou všechny uvedené dávky denními dávkami. Ve zde použitém smyslu se výraz denní dávka vztahuje k celkovému množství účinné látky podané v průběhu 24 hodinové časové periody, přičemž jediné denní podání představuje výhodnou formu léčení.

Výše popsané účinné látky farmaceutické kompozice mohou být použity pro současnou aplikaci nebo pro sekvenční aplikaci v libovolném pořadí nebo pro separátní aplikaci nebo nejvýhodněji ve formě pevně dané kompozice.

I když CCB a ACEI mohou být podány v různých časech, jsou tyto účinné látky výhodně podávány ve stejnou dobu. Nejvýhodněji se takto podají ve formě jejiné pevně dané kombinační dávkové formy. Nicméně CCB může být podán v době, která je odlišná od doby podání ACEI a i v tomto případě dojde k realizaci účinku podle vynálezu. V případě, že jsou úvedené účinné látky podány, potom by CCB a ACEI měly být podány v

Φ · · · · ·* ·· ···· • · < · · · · · · • ··· · ···· · · · • · · · · ·· ··· · · • ·· · · · · ···· ·· · «· · · · · · · · · časovém odstupu asi 16 hodin, výhodně v časovém odstupu asi 12 hodin, výhodněji v časovém odstupu asi 8 hodin a nejvýhodněji v časovém odstupu asi 4 hodin. Samozřejmě tyto doby mohou být prodlouženy v případě, že dávkovači formou je forma dodávající účinné látky po prolongovanou časovou periodu.

V případě, že CCB a ACEI jsou podány v podstatě současně, potom mohou být podány jako jediná pevně daná kombinační dávkové forma nebo jako různé dávkové formy. V případě, že uvedené účinné látky jsou podány jako různé dávkové formy, není důležité zda způsob podání je stejný pro obě tyto účinné látky nebo zda je způsob podání jedné účinné látky odlišný od způsobu podání druhé účinné látky. V rámci vynálezu je přijatelný každý způsob podání, který je znám pro podání individuálních účinných látek. Nejvýhodněji jsou účinné látky podány ve formě pevně dané kombinace nebo alespoň v podstatě současně, tj. v časovém odstupu nejvýše asi jedné hodiny. Nej vhodnější dávkovou formou je orální dávková forma vzhledem k tomu, že orální podání představuje klinicky vhodný způsob podání.

Vynález se rovněž týká soupravy dílů, například v tom smyslu, že složky kombinace podle vynálezu mohou být dávkovány vzájemně nezávisle nebo za použití různých pevně daných kombinací s odlišnými množstvími uvedených složek, tj. současně nebo v různých časových okamžicích. Jednotlivé díly uvedené soupravy dílů mohou být potom například podávány současně nebo v chronologicky po sobě, tj. v různých časových okamžicích a ve stejných nebo různých časových intervalech pro každý díl uvedené soupravy dílů. Výhodně se časové intervaly zvolí tak, aby účinek na léčenou nemoc nebo léčený stav při kombinovaném použití byl příznivější než účinek, který by byl získán použitím pouze některé ze složek.

• · · · • ·· ·· · · ·« « · « · · · ·« · • · · · · · · · · 9 « · • · · · · · · 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

Dávky obou účinných látek zahrnují všechny dávky, při kterých se tyto účinné látky používají individuálně. Odpovídající dávky ostatních solí amlodipinu, volného benazeprilu a ostatních solí benazeprilu a benazeprilatu a jeho solí budou snadno stanovitelné odborníkem v daném oboru. V případě všech zde uvedených dávek je dané rozmezí přijatelným rozmezím vztahujícím se k dospělému savci s tělesnou hmotností přibližně rovnou 50 až asi 70 kg. Upravená dávková rozmezí platná pro savce, mající jinou velikost a jiný stav vývoje, budou snadno stanovitelná pro odborníka v daném oboru.

Benazepril a amlodipin jsou normálně fyzikálně neslučitelné látky. Tudíž v případě, že mají být zabudovány do jediné dávkové formy, musí být drženy fyzikálně odděleně. To může být dosaženo libovolným z četných známých způsobů, jakými jsou například dvouvrstvé tablety, povlečené pelety jedné účinné látky zabudované do tablety druhé účinné látky, separátně povlečené pelety každé účinné látky v kapsli nebo tabletě, povlečené pelety jedné účinné látky v kapsli společně s práškem druhé účinné látky, každá účinná látka separátně mikrozapouzdřená a jejich následné smíšení za účelem použití v tabletě nebo kapsli, použití transdermálních aplikačních přípravků se dvěma nebo více odděleními, a podobně. Vzhledem k uvedené vzájemné neslučitelnosti není reálně přijatelné kombinované použití obou účinných látek formou injikovatelného roztoku. Jako nejžádoucnější orální forma byla shledána povlečená slisovaná tableta benazeprilu společně s amlodipinovým práškem v kapsli.

Tak například farmaceutická formulace podle vynálezu obsahuje mezi asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, mezi asi 3,4 mg a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezi asi 1,360 mg a asi « » · * » · · « · · · · ·

5,440 mg krospovidonu, mezi asi 23,4 mg a asi 185, 843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 1,340 mg a asi 8,4 mg stearátu horečnatého, mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodípin-besylátu, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého a mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu. K formulaci se případně přidá mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, purifikovaná voda, mezi asi 0,075 mg a 0,375 mg polysorbatu 80 a stopy talku.

Výhodně je farmaceutickou formulací kapsle tvořená jádrem, obsahujícím mezi asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi asi 3,4 mg a asi 25, 843 mg monohydrátu laktózy, mezi asi 3,4 mg a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,086 mg a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezi asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidonu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 0,340 mg a asi 3,4 mg stearátu horečnatého, a práškem, obsahujícím mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, mezi asi 20 mg a asi 160 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého, mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu a mezi asi 1 mg a asi 5 mg stearátu hořečnatého. K formulaci se případně přidá mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, purifikovaná voda, mezi asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbatu 80 a stopy talku.

V rámci vynálezu jsou výhodnými savci králíci, psi, kozy, prasata, ovce, koně, hovězí dobytek, výhodněji primáti a nejvýhodněji lidé.

« 0· » 0 0 l> 0 0 0 0 • 0

Vynález se kromě toho týká komerčního balení obsahujícího kombinaci podle vynálezu společně s instrukcemi pro současné, oddělené a sekvenční použití.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dále uvedeným způsobem se pro použití v rámci vynálezu připraví tisíc kapslí obsahujících 20 mg benazepril-hydrochloridu a amlodipin-besylát v množství, které je ekvivalentní 5 mg amlodipinové báze:

Benazepril-hydrochloridová jádra se připraví následovně za použití dále uvedených složek:

1 .	benazepril-hydrochlorid	20,000	mg
2.	monohydrát laktózy	32,920	mg
3.	předželatinovaný škrob	5, 000	mg
4.	koloidní SiO₂	1,000	mg
5.	krospovidon	2,000	mg
6.	mikrokrystalická celulóza	10,000	mg
7 .	hydrogenovaný ricinový olej	4,000	mg
8 .	purifikovaná voda	podle	potřeby.

• ·· · · · ♦ ·· ···· • · · ··· · • · · · · · · · · * · · • · · · · · · · · · · ····· · · · · »· · 9

Složky 1 až 3 se rozemelou a vzájemně smísí, načež se k získané směsi přidá voda za účelem granulace této směsi. Mokré granule se prosejí a vysuší v sušárně. Vysušené granule se potom rozemelou společně se složkami 5 až 7. Složka 4 se proseje a potom smísí s ostatními složkami. Rezultující směs se potom lisuje do tvaru jádra.

Takto získaná jádra se potom povlečou povlakovým roztokem připraveným následujícím způsobem za použiti dále uvedených složek:

9.	hydroxypropylmethylcelulóza 2910, 3cps	4,881	mg
10 .	polysorbat 80	0,119	mg
11 .	purifikovaná voda	podle	potřeby
12 .	talek	stopy

Složka 10 se rozpustí ve vodě a k získanému roztoku se přidá složka 9. Předběžně připravená jádra se potom povlečou a vlhké povlečené tablety se vysuší. Vysušené tablety se potom popráší složkou 12.

Amlodipin-besylát pro zabudování do formulace se připraví následujícím způsobem za použití dále uvedených složek:

13. amlodipin-besylát 6,944 mg

14. mikrokrystalická celulóza 124,056 mg

15. sekundární fosforečnan vápenatý 63,000 mg

16. natriumglykolát škrobu 4,000 mg

17. stearát hořečnatý 2 000 g.

Složky 13 až 16 se vzájemně smísí a získaná směs se proseje a opětovně promísí. Složka 17 se proseje odděleně a potom smísí s opětovně promísenou směsí obsahující amlodipin.

·* ·· • · * · · · · ·· «

• 99

Vždy jedno povlečené benazepril-hydrochlorid se společně obsahujícího amlodipin-besylát zapouzdři kapsle č.1.

j ádro s 200 do jedné obsahuj ící mg prášku želatinové

Příklad 2

Dále uvedeným způsobem se pro použití v rámci vynálezu připraví tisíc kapslí obsahujících 40 mg benazepril-hydrochloridu a amlodipin-besylát v množství, které je ekvivalentní 10 mg amlodipinové báze.

Benazepril-hydrochloridová jádra se připraví následujícím způsobem, za použití dále uvedených složek:

1.	benazepril-hydrochlorid	40,000	mg
2 .	monohydrát laktózy	7,090	mg
3 .	předželatinovaný škrob	5, 440	mg
4.	koloidní SiO₂	0, 907	mg
5.	krospovidon	3, 630	mg
6.	mikrokrystalická celulóza	9, 070	mg
7 .	stearát hořečnatý	1,870	mg
8.	purifikovaná voda	stopy.

1. Ve vhodném granulátoru nízkostřižného typu se předběžně misí benazeprilová účinná látka, monohydrát laktózy a předželatinovaný škrob po dobu 20 minut (rozmezí je asi 5 až 30 asi minut);

2. předběžně promíšený prášek se granuluje s 26 % purífikované vody (rozmezí je asi 16 až asi 30 %) ;

3. po přidání vody se pokračuje v granulaci po dobu 15 minut (rozmezí je asi 5 až asi 30 minut);

4. mokrý granulát se rozemele ve vhodném sítovém mlýnu;

5. mokrý granulát se vysuší za použití vhodného sušícího za99 99 · 9

9 99 9

9999

9 9

9 9 ·♦

999

99 řízení, jakým je sušička s fluidním ložem k dosažení obsahu zbytkové vody (ztráta sušením) nižšího než 1 % (rozmezí je asi 0,5 % až asi 2 %);

6. suchý granulát se rozemele ve vhodném sítovém mlýnu společně koloidnim oxidem křemičitým, krospovidonem a mikrokrystalickou celulózou;

7. rozemletý granulát se zavede do vhodného směšovacího zařízení;

8. k prášku ve směšovacím zařízení se přidá stearát horečnatý prosetý skrze síto s vhodnou velikostí ok) a směs se mísí po dobu 5 minut (rozmezí je asi 2 až asi 10 minut); a

9. získaná směs se slisuje do tabletových jader za použití vhodného lisovacího stroje rotačního typu.

Takto získaná jádra se potom povlečou povlakovým roztokem za použití dále uvedených složek:

9. hydroxypropylmethylcelulóza 2910,3cps

10. polysorbat 80

11. purifikovaná voda talek

4,881 mg 0,119 mg podle potřeby stopy.

Složka 10 se rozpusttí ve vodě a k získanému roztoku se přidá složka 9. Předběžně připravená jádra se potom povlečou uvedeným roztokem a mokré povlečené tablety se vysuší. Vysušené tablety se potom popráší složkou 12.

13. amlodipin-besylát 13,888 mg

14. mikrokrystalická celulóza 117,112 mg

15. sekundární fosforečnan vápenatý 63,000 mg

16. natriumglykolár škrobu 4,000 mg

000 g.

17. stearát horečnatý • ·9 99 » · · · ·*·· «·« · · · » · » • · · · · ♦ · 9 ♦ « · · • · 111 11 19 9 1 9

11111 19 19 1» 99

Vždy jedno povlečené jádro obsahující benazepril-hydrochlorid se společně s 200 mg prášku (rozmezí je asi 196 až asi 218 mg) obsahujícího amlodipin-besylát zapouzdří do jedné želatinové kapsle č.l.

Claims

NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice obsahující

2) amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí, přičemž

i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné odpovídá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že amlodipinem je amlodipin-besylát.

2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocněni, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvicí, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, přičemž

i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí odpovídá 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.

• ·· ·· • · • · » • • ♦ Φ ♦ « « ·♦· « • »·· « • · • · Φ • · • • · • * « « ··· M « · • · • · ··

4. Farmaceutická kompotice podle nároku 1, vyznačená tím, že množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 40 mg benazepril-hydrochloridu.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 40 mg až 80 mg benazepril-hydrochloridu.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a benazepril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se podávají v jediné dávkové formě, přičemž amlodipin a benazepril jsou fyzicky odděleny jeden od druhého.

8. Způsob léčeni nebo prevence nebo odkladu rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatií, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulárni onemocněni související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonárni onemocnění nebo pulmonárni hypertenzi a bolest hlavy, vyznačený tím, že se podá terapeuticky účinné množství 1) ACE-inhibitoru, zvoleného z množiny zahrnující benazepril, benazeprílat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ·» ·0 ·* ·♦ ··♦· • · · · 9 9 9 ··» · · ··* 9 9 9

• ·» » ♦ ·· • * • ··· ·· · • 9 • • Φ 9 • ··· « • ··· • • 9 • · · • • ♦ · • • • 9 ··· ·· 9 9 9· • · 9 9

9. Způsob podle nároku 8, vyznačený amlodipinem je amlodipin-besylát.

tím, že

9 99 99 99 9 9 99 99 a

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

10. Způsob podle nároku 8, vyznačený benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.

tím, že

11. Způsob podle nároku 8, vyzná amlodipinem je amlodipin-besylát benazepril-hydrochlorid.

č e n ý tím, a benazeprilem že je

12. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg amlodipinové volné báze, přičemž množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je zvoleno z množiny zahrnující 20 mg až 40 mg, 40 mg až 80 mg a 80 mg až 120 mg benazepril-hydrochloridu.

13. Způsob podle nároku 8, vyznač zahrnuje simultánní podání, sekvenční pořadí, separátní podání a nejvýhodněji dané kombinace.

e n ý podání podání tím, že v libovolném ve formě pevně

14. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že amlodípin a benazepril se podají v jediné dávkové formě, přičemž amlodipin a benazepril jsou fyzicky odděleny jeden od druhého.

15. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že jediná dávková forma zahrnuje kapsli, ve které je obsažen a) amlodipinový prášek a b) povlečená lisovaná tableta benazeprilu.

16. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se podává ve druhé formulaci, která je prosta benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž benazepril se podává v první formulaci, která je prosta amlodipinu.

17. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že uvedená první formulace a uvedená druhá formulace se podávají v v asi jednohodinovém časovém odstupu.

18. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v každém případě představuje denní dávku.

19. Komerční balení, vyznačené tím, že obsahuje kompozici podle nároku 1 společně s instrukcemi pro simultánní, separátní a sekvenční podání.

ΦΦ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ značen ze φφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ • · φ • · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

20. Farmaceutická formulace, v y obsahuj e:

tím, mezi asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, mezí asi 3,4 mg a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,068 mg a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezi asi 1,360 mg a asi 5,440 mg krospovidonu, mezi asi 23,4 mg a asi 185,843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 1,340 mg a asi 8,4 mg stearátu horečnatého, mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého, a mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu.

21. Farmaceutická formulace podle nároku 20, vyznačená tím, že obsahuje:

mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, vodu, mezi asi 0,075 a asi 0,375 mg polysorbatu 80 a stopy talku.

22. Kapslová formulace, vyznačená tím, že je tvořena jádrem, obsahujícím:

mezí asi 20 mg a asi 160 mg benazepril-hydrochloridu, mezi asi 3,4 mg a asi 25,843 mg monohydrátu laktózy, mezi asi 3,4 a asi 6,801 mg předželatinovaného škrobu, mezi asi 0,068 ng a asi 1,360 mg koloidního SiO₂, mezi asi 1,360 a asi 5,440 mg krospovidonu, mezi asi 3,4 a asi 25,843 mg mikrokrystalické celulózy, mezi asi 0,340 mg a asi 3,4 mg stearátu horečnatého, a práškem, obsahujícím:

mezi asi 6 mg a asi 40 mg amlodipin-besylátu, • fr frfrfrfr • fr frfr frfr frfr • frfrfr frfr fr • frfr frfr frfrfr · · · • fr frfrfr frfr frfrfr · fr • frfr frfrfrfr frfrfrfr • frfr frfr frfr frfr frfr frfr mezi asi 20 mg a asi 160 mg míkrokrystalické celulózy, mezi asi 20 mg a asi 160 mg sekundárního fosforečnanu vápenatého, mezi asi 2 mg a asi 16 mg natriumglykolátu škrobu a mezi asi 1 mg a asi 5 mg stearátu hořečnatého.

23. Kapslová formulace podle nároku 22, vyznačená tím, že dále obsahuje povlakový roztok, obsahující: mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, vodu, mezi asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbatu 80 a stopy talku.

24. Způsob povlečení jádra povlakovým roztokem podle nároku 23, vyznačený tím, že zahrnuje rozpuštění polysorbatu 80 ve vodě a přidáni hydroxypropylmethylcelulózy k získání roztoku, povlečení jádra tímto roztokem, vysušení povlečeného jádra a poprášení vysušeného jádra talkem.

25. Způsob přípravy farmaceutické formulace, vyznačený tím, že zahrnuje:

předběžné míšení benazepril-hydrochloridu, monohydrátu laktózy

a předželatinovaného škrobu po dobu asi 5 minut až asi 30 minut, granulování předběžně smíšeného prášku v asi 16 % až asi 30 % vody, po přidání vody granulování po dobu asi 5 minut až asi 30

minut, mletí mokrého granulátu, vysušení mokrého granulátu k dosažení obsahu zbytkové vody nižšího než asi 0,5 % až asi 2 %, • φ · · φ · ·· ···· φ ΦΦΦ φ φ φ •ΦΦ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφφφ φφφφ ΦΦΦ ·Φ φφ φφ φφ φφ mletí vysušeného granulátu společně s koloidním oxidem křemičitým, krospovidonem a mikrokrystalickou celulózou, míšení se stearátem hořečnatým po dobu asi 2 minut až asi 10 minut, lisování smíšeného materiálu do tvaru tabletových jader a zapouzdření jader s amlodipin-besylátem.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že dále zahrnuje povlečení jader povlakovým roztokem před zapouzdřením s amlodipin-besylátem.

27. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím, že povlakový roztok obsahuje:

mezi asi 1,5 mg a asi 7,5 mg hydroxypropylmethylcelulózy, vodu, mezi asi 0,075 mg a asi 0,375 mg polysorbatu 80 a stopy talku.

28. Způsob povlečení jádra povlakovým roztokem podle nároku 27, vyznačený tím, že zahrnuje:

rozpuštění polysorbatu 80 ve vodě a přidání hydroxypropylmethylcelulózy k získání roztoku, povlečení jádra tímto roztokem, vysušení mokrého povlečeného jádra a poprášení vysušeného jádra talkem.