CN101137367A - 用于降低心血管发病率的贝那普利和氨氯地平 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降低心血管发病和/或死亡率的方法，包括施用包含ACE抑制剂和CCB，特别是贝那普利和氨氯地平苯磺酸盐的组合。

Description

用于降低心血管发病率的贝那普利和氨氯地平
发明背景
在全球范围内侵袭6亿人的原发性高血压是世界上最流行的血管疾病。参阅Martin，Clin Exp Hypertens，Vol.21，Nos.5-6，pp.659-669(1999)。高血压是冠心病(CHD)、中风、心力衰竭和慢性肾病的主要危险因素。据估计35％的动脉粥样硬化性心血管事件可归因于高血压。参阅Kannel，JAMA，Vol.275，No.20，pp.1571-1576(1996)。因为高血压的流行性、发病率和并发症随着年龄的增大而增加，随着人群总体年龄的增加高血压的影响也可能增加。
血压直接并持续地与中风和心血管疾病的风险有关。参阅Collins和MacMahon，Br MedBull，Vol.50，No.2，pp.272-298(1994)。血压越高，越可能发生心血管事件。流行病学研究已经证实收缩压(SBP)是比舒张压(DBP)更重要的风险因素。参阅Stamler、Stamler和Neaton，Arch InternMed，Vol.153，No.5，pp.598-615(1993)。
许多高血压患者没有充分地控制血压。参阅Berlowitz等人，N Engl JMed，Vol.339，No.27，pp.1957-1963(1998)；和Marques-Vidal和Tuomilehto，J Hum Hypertens，Vol.11，No.4，，pp.213-220(1997)。美国健康与营养调查研究(NHANES 3)报告所有患高血压并接受治疗的美国人中只有一半将它们的血压控制在<140/90mmHg。参阅Burt等人，Hypertension，Vol.25，No.3，pp.305-313(1995)。不充分的血压控制有许多原因，包括患者的依从性差、医生不愿采用滴定药疗法、担心不良反应事件和单药治疗成功不多。参阅Berlowitz等人(1998)，同上；和Materson等人，N EnglJ Med，Vol.328，No.13，pp.914-921(1993)。近期研究表明大多数患者需要抗高血压药的组合才能达到目标血压。参阅Hansson等人，HOT研究组，Lancet，V01.351，No.9118，pp.1755-1762(1998)；英国前瞻性糖尿病研究组：UKPDS 38，BMJ，V01.317，No.7160，pp．703-713(1998)；和ALLHAT合作研究组ALLHAT官员和协调员。抗高血压和降脂治疗以预防心脏梗塞发作的试验，JAMA，Vo1.288，No.23，pp.2981-2997(2002)。
Figure A20048003817900041
(氨氯地平和盐酸贝那普利)为ACE抑制剂贝那普利和二氢吡啶类钙通道拮抗剂氨氯地平的组合。的组分对血压的降低有相互补充的作用机理，且组合比单独使用氨氯地平产生较少的副作用，特别是较低的水肿。参阅
Figure A20048003817900043
的使用说明书、Physician’s Desk Reference，笫57版(2003)。
贝那普利、贝那普利拉和它们的可药用盐被公开在美国专利US4,410,520(专利，520)中，其中还公开了其可药用剂型、剂量范围和适宜的施用方式以及用途，所有这些内容在此引用作为参考。氨氯地平和其可药用盐公开在美国专利US4,572,909(专利’909)中，此处引用作为参考。可药用剂型、剂量范围、合适的施用途径和氨氯地平和其盐的用途也在其中公开。美国专利US4,879,303(专利’303)是关于氨氯地平苯磺酸盐的，此处也引用作为参考。更具体的剂量、施用途径、制剂以及氨氯地平苯磺酸盐的用途可在其中找到。一篇氨氯地平的极好的综述是Burges等人在CardiovasDrug Dev，Vol.8，No.1，PP.25-44(1990)中的文章。在组合治疗中利尿剂也是最经常使用的药物类别。
高血压患者，特别是高危高血压患者，心血管的发病和/或死亡率非常高。因此，需要可在高血压患者中减少心血管发病和/或死亡的有效的组合物和方法。
发明目的
本发明的目的的在高血压患者中提供减少心血管发病和死亡的组合物和方法，所述组合物包含血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和钙通道阻滞剂(CCB)。在优选的实施方案中，高血压患者为高危的高血压患者。优选地，ACEI为贝那普利、贝那普利拉和它们的可药用盐且CCB为氨氯地平和其可药用盐，特别是苯磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供在高血压患者中减少心血管发病和死亡率的组合物和方法，所述组合物包含ACEI、CCB和利尿剂。在优选的实施方案中，高血压患者为高危高血压患者。
本发明的另一个目的是提供在患有高血压的哺乳动物中降低心血管发病和死亡率的方法，该方法包含给予所述的哺乳动物共同施用：
(a)选自氨氯地平和其可药用盐的化合物；和
(b)选自贝那普利、贝那普利拉和其可药用盐的ACE抑制剂。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中所述的哺乳动物为人类。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，还包括与利尿剂的共同施用。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中的高血压患者为高危高血压患者。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中所述的化合物为氨氯地平的苯磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中所述的利尿剂选自甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、托拉塞米、美托拉宗、呋塞米、氯噻酮、N-(5-氨磺酰-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吲达帕胺、布美他尼、阿米洛利、螺内酯、苄氟噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、喹乙宗、氢氟噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪和依他尼酸。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，还包括共同施用的地高辛。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中共同施用长于16周。
本发明的另一个目的是提供如上所定义的方法，其中共同施用长于六个月。
本发明的另一个目的是
(a)选自氨氯地平和其可药用盐的化合物；和
(b)选自贝那普利、贝那普利拉和其可药用盐的ACE抑制剂在生产用于预防、减少患有高血压的哺乳动物的心血管发病和/或死亡率的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中所述的哺乳动物为人类。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，还包括与利尿剂的共同施用。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中的高血压患者为高危高血压患者。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中所述的化合物为氨氯地平的苯磺酸盐。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中所述的利尿剂选自甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、托拉塞米、美托拉宗、呋塞米、氯噻酮、N-(5-氨磺酰-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吲达帕胺、布美他尼、阿米洛利、螺内酯、苄氟噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、喹乙宗、氢氟噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪和依他尼酸。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，还包括共同施用地高辛。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中共同施用长于16周。
本发明的另一个目的是如上所定义的用途，其中共同施用长于六个月。
发明概述
令人惊奇地，本发明的这些和其他的目的通过本发明的组合物和方法而实现。在一方面本发明涉及在患有高血压的哺乳动物中降低发病和/或死亡的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物施用共治疗药：
(a)选自贝那普利、贝那普利拉和其可药用盐的ACEI；和
(b)选自氨氯地平和其可药用盐的CCB。
在优选的实施例中，高血压患者为高危高血压患者并且氨氯地平为氨氯地平的苯磺酸盐。
其他的组分可任选地作为本发明的组合物或方法的一部分而被包括在内，当被包括在内时，所述任选的组分通常包括利尿剂。
发明详述
更具体地，在一方面本发明涉及在患有高血压的哺乳动物特别是人类中降低心血管发病和死亡的方法，包括施用
(a)选自贝那普利、贝那普利拉和其可药用盐的ACEI；和
(b)选自氨氯地平和其可药用盐的CCB。
在优选的实施方案中，高血压患者为高危高血压患者并且CCB为氨氯地平苯磺酸盐。
其他的组分可任选地作为本发明的组合物或方法的一部分而被包括在内，当被包括在内时，所述任选的组分通常包括利尿剂。
贝那普利和贝那普利拉的适宜的盐可在上面提及的专利’520中找到。鉴于本发明的目的，ACEI的盐酸盐是最有利的，最优选的具体的ACEI化合物为盐酸贝那普利。
本发明的CCB限于氨氯地平或它的盐，它被公开在上面引用的专利’909中，最适宜的盐为苯磺酸盐(专利’303的主题)。
利尿剂可作为治疗方案的一部分任选地被包括在内，并可从本领域常规上已知的利尿剂中选取。有用的利尿剂包括甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、托拉塞米、美托拉宗、呋塞米、氯噻酮、N-(5-氨磺酰-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吲达帕胺、布美他尼、阿米洛利、螺内酯、苄氟噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、喹乙宗、氢氟噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪和依他尼酸。虽然ACEI和CCB以及任选的利尿剂可在不同的时间施用，但它们最优选在同一时间施用。最方便地，它们通过单一、固定组合的剂型施用。但是，ACEI可与CCB在不同的时间施用且本发明的益处仍可实现。当在不同的时间施用时，ACEI和CCB应在彼此相距约16小时内施用，优选彼此相距约12小时内，更优选彼此相距约8小时内，最优选彼此相距约4小时内。当然，如果剂型为在延长的时间段内“施用”药物的剂型，这些时间段可被延长。
当ACEI和CCB以及任选的利尿剂基本上同时被给予时，他们可通过单个固定组合剂型或通过不同的剂型而被给予，任何一个都是方便的。当通过不同的剂型被给予时，对每一种药物而言施用途径是否相同或不同是不相干的。对单个药物而言任何已知的施用途径对本发明的实施而言都是可以接受的。最优选地，药物以固定的组合被给予，或至少基本上同时地被给予，即彼此相距在约一小时之内。最适宜的剂型也是口服剂型，口服施用是临床适宜的途径。
两种药物的剂量包括所有药物单独使用时的剂量。一般，ACEI的剂量从约2mg到约80mg，优选约3mg到约40mg，更优选约5mg到约20mg(以盐酸贝那普利计)。通常CCB的剂量为约1mg到约20mg，更优选约2mg到约10mg，更优选约2.5mg到约5mg(以氨氯地平游离碱计)。对于氨氯地平的其他盐、游离的贝那普利和贝那普利的其他盐以及贝那普利拉和它的盐的相应的剂量，对于本领域普通的技术人员来说是显而易见的。在此处公开的每一个剂量，其范围是以成年的约50kg到约70kg的哺乳动物为基础的可接受剂量。其他大小和发育状态的哺乳动物修正的剂量范围对于本领域普通的技术人员来说是显而易见的。在本发明的实践中，ACEI对CCB的重量比率(以盐酸贝那普利：氨氯地平游离碱计)为从约0.5∶1到约10∶1，更优选1∶1到8∶1。当使用与以上公开的不同的盐时，精确的重量比率可能发生变化，但这只是因为相应的活性成分的量具有不同的重量。本领域普通的技术人员能够进行适当的计算。特别有利的盐酸贝那普利∶氨氯地平游离碱的比率为1∶1、2∶1、4∶1和8∶1。
贝那普利和氨氯地平为物理上不相容的物质。所以，如果将它们合在单一的剂型中它们必须保持物理上的分离。这可以本领域已知的无数方式中的任何方式实现，如双层片、一种药物的包衣小丸掺入其他药物的片中、在胶囊和片剂中分别包衣的每一种药物的小丸、一种药物的包衣的小丸与其他药物的粉末一起处于胶囊中、每一种药物分别地进行微囊化然后用在片剂或胶囊中、使用双或多室的透皮装置等等。由于不相容性，两种药物在可注射溶液中的组合产品在实际上是不可行的。为了达到方便的目的，贝那普利包衣的压制片与在胶囊内的氨氯地平粉末被发现是最符合需要的口服剂型。
如果加入利尿剂，可按照下表进行。
表1.利尿剂的剂量
利尿剂 一般范围(mg/天) 优选范围(mg/天)
苄氟噻嗪苄噻嗪氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪多噻嗪三氯噻嗪氯噻酮吲达帕胺美托拉宗喹乙宗布美他尼依他尼酸呋塞米Toremide阿米洛利螺内酯氨苯蝶啶 1.250-403.125-20062.5-20006.25-2006.25-2000.25-160.25-166.25-2001.25-200.25-3025-2000.25-4012.5-4005-20002.5-5002.5-3012.5-40012.5-400 2.5-206.25-100125-10006.25-10012.5-1001-41-412.5-1002.5-50.5-1550-1000.5-2025-20010-2005-3005-1025-20025-200
对于本发明的目的而言，优选的哺乳动物为兔子、狗、山羊、猪、绵羊、马、牛和灵长类，更优选灵长类、最优选人类。
实施例
下列实施例举例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1-临床试验
1．基本原理
ACCOMPLISH(通过在患有收缩期高血压的患者中的联合治疗避免心血管事件的英文缩写)试验是联合抗高血压治疗最初治疗的第一个主要结果试验。对积极的血压控制的重要性的认识将导致更频繁地使用联合疗法。一个令人激动的可能性是特定的药物组合可赋予靶器官额外且不依赖于它们的血压降低作用的保护。ACE抑制剂/利尿剂组合的使用将越来越多并可能在高血压的治疗中成为普通的方法。ACCOMPLISH研究将评价
Figure A20048003817900101
，ACE-抑制剂贝那普利和CCB氨氯地平的组合，当与ACE抑制剂(贝那普利)利尿剂组合(洛丁新
Figure A20048003817900102
的组分)比较时是否可以提供在高危高血压人群中降低心血管事件发病和死亡率的额外的益处。
2．研究目的
主要目的
本试验的主要目的是评价用
Figure A20048003817900103
与用贝那普利和氢氯噻嗪组合进行治疗相比在高危高血压患者(见3.5.2部分)中复合心血管发病和死亡的首发事件的时间。
次要目的
本试验的次要目的是比较
Figure A20048003817900104
对贝那普利和氢氯噻嗪组合的复合心血管发病、新发作糖尿病、肾疾病的进展和因充血性心力衰竭入院治疗。
其他关键的参数
本试验的其他关键参数是比较与贝那普利和氢氯噻嗪组合的所有原因的死亡、所有的入院治疗、肾功能(估计的肾小球滤过率变化)、LVH、外周动脉血运重建手术或非外伤截肢和微量蛋白尿(30-300mg/g)或临床蛋白尿(>300mg/g)的进展/消退。
两个治疗组的长期安全性和耐受性也将被评价。
3．研究计划
3.1．总体研究设计
这是一随机、多中心、双盲、平行组、活性对照的研究，以比较
Figure A20048003817900111
与贝那普利和氢氯噻嗪组合在高危高血压患者中降低心血管结果的有效性。高危患者被定义为年龄≥60岁、SBP≥160mmHg或当前在抗高血压治疗中，并有心血管疾病或靶器官损伤的证据(见3.3.2.1部分，表1)。在随机化后，所有的患者用剂量水平1(参阅图3.1)治疗4周，然后在额外的4周经历强迫滴定至剂量水平2。其后，如需达到<140/<90mmHg的目标血压，则对患者进行滴定。对于糖尿病或慢性肾病的患者，鼓励研究者采用130/80mmHg的目标血压。以目标血压为基础在随后可能的自由加入抗高血压药中，患者被滴定至剂量水平3。
参阅图3.1的研究设计提要。
图3.1．研究设计
Figure A20048003817900112
*来自研究药物类的药物(ACE抑制剂、CCB、噻嗪或噻嗪样的利尿剂)和特定的肾素血管紧张素醛固酮(RAAS)系统抑制剂(即ARB、醛固酮受体阻滞剂)，在加药治疗中不允许使用。
在随机化后，所有的患者在剂量水平1治疗4周，随后4周强迫滴定至剂量水平2。有低血压症状或收缩期血压<100mmHg的患者不能被强迫滴定。在临床研究方案的最初滴定阶段，预定每月±7天随访3-5次。
偶尔，在先前的抗高血压治疗中血压得到良好控制的患者在试验药的开始可能有迅速的血压升高。或者，先前未治疗的患者可能有非常高的血压。在这样的病例中，根据研究者的判断在预定的下一次随访之前向上滴定是允许的。试验药向上滴定的指导原则为：平均静坐DBP≥10mmHg，平均静坐SBP≥180mmHg，或有高血压的症状。决不可省略滴定步骤。相反地，如果患者在较高的剂量水平时出现有症状的临床低血压，他们可在先前较低的剂量水平重新开始治疗。
患者的人数
总数约12600名(每治疗组6300名)符合研究入选和排除标准的患者使用交互声音应答系统(IVRS)被随机分配入本研究。预期的录入率为每中心至少18-20名随机患者。
这是一个事件驱动试验。患者被治疗直至达到要求数量的随机患者出现主要心血管事件(1642)。据估计本研究将有约5年的总持续时间，包括18个月的募集期。
3.2.设计的讨论
ACCOMPLISH被设计用来检验(氨氯地平/贝那普利)将比贝那普利/氢氯噻嗪组合大大降低心血管发病和死亡率这一假说。本研究将评价患有被文件证明的CAD、冠状动脉同等症状(如糖尿病)或有心血管事件高危险性的患者。ACE抑制剂(或ARB)在伴有糖尿病、肾功能不全和/或蛋白尿的高血压患者中现已成为选择的药物。所以，在两个治疗组中均使用ACE抑制剂贝那普利使得可以在本研究中包含这些重要的高危患者亚组。
积极的治疗和血压控制已经显示降低了心血管的危险，对血压的降低没有任何清楚的低阈。在本研究中研究者尽力达到患者的目标血压值(<140/<90mmHg)是重要的；研究者被鼓励在适当的患者中使用较低的目标血压值(即在伴有糖尿病或慢性肾疾病的患者中<130/80mmHg)。
本研究提供了剂量滴定的2个步骤，随后通过额外的加药治疗以达到血压的目标。
Figure A20048003817900131
有3个剂量水平(5mg氨氯地平/20mg贝那普利、5mg氨氯地平/40mg贝那普利、10mg氨氯地平/40mg贝那普利)和3个剂量水平的对照(20mg贝那普利/12.5mgHCTZ、40mg贝那普利/12.5mgHCTZ、40mg贝那普利/25mgHCTZ)。在两个组中为了提供相等和高水平的ACE抑制，患者被随机分配至
Figure A20048003817900132
5/20mg或贝那普利20mg/HCTZ12.5mg并强迫滴定至
Figure A20048003817900133
5/40mg或贝那普利40mg/HCTZ12.5mg。在强迫剂量滴定之后，进一步的剂量滴定以达到目标血压(<140/<90mmHg)为基础。对于没有达到目标血压的患者，患者被滴定至
Figure A20048003817900134
10/40mg或贝那普利40mg/HCTZ 25mg，并且如果需要达到目标血压，则使用其他允许增加的抗高血压药。来自研究药物类的药物(ACE抑制剂、CCB、噻嗪或噻嗪样的利尿剂)和特定的肾素血管紧张素醛固酮(RAAS)系统抑制剂(即ARB、醛固酮受体阻滞剂)在加药治疗中不允许使用。先前用于评价多种单一治疗对发病和死亡率的影响的大的临床试验的结果已经被频繁使用的加药治疗而扰乱，而这些结果对于达到血压控制是必要的。预计ACCOMPLISH中大比例的患者将用随机的联合治疗进行血压控制，不需要进一步的加药治疗。这使得有关的研究结果的解释更直接。
对于录入ACCOMPLISH的高危高血压组，对照组(贝那普利/HCTZ)年度第一事件发生率被假定为3.5％。计算样本大小以检测15％的
Figure A20048003817900135
治疗组事件发生率降低并带有90％的权重。为了实现这些假设，在最后的分析中对于两个合并的治疗组要求总数为1642个事件。在这点上，努力保持患者在本试验中是非常重要的。如果患者的确永远地停止研究治疗，但是在本试验的持续时间内仍然要对患者进行随访。
虽然不是有效性变量，在每次随访中测量诊室低血压以评价在每一个治疗组中的血压控制。为了进一步表示出在24小时中血压控制的特性，在研究过程中在第2年在患者的亚群中进行移动血压监测(ABPM)。
3.3.研究人群
3.3.1.患者人群
患者人群包含12600名收缩期高血压≥160mmHg或当前进行抗血压治疗的患者，年龄≥6O岁并有心血管疾病或靶器官损伤的证据(如下面的3.3.2.1.部分的表1所定义)。
3.3.2.入选和排除标准
3.3.2.1入选标准
1.任何种族背景的男性或女性
2.年龄≥60岁
3.先前没有治疗或治疗过的高血压
定义：
■对于当前未治疗的患者：平均静坐SBP读数在随机化前的筛选期的2次连续的读数(在不同的两天证实)≥160mmHg并且平均静坐DBP读数不大于115mmHg。
■对于已经进行抗高血压治疗的患者：对平均静坐SBP或DBP没有低限。但是，平均静坐SBP的高限不得超过210mmHg或平均静坐DBP不得超过115mmHg。
Figure A20048003817900141
4．在随访1中至少一种心血管疾病或靶器官损伤(表1)的证据如下所定义：
(a)表1.心血管疾病/靶器官损伤
·先前的心肌梗塞(MI)。·因不稳定型心绞痛而住院·冠状动脉血运重建[冠状动脉旁路移植(CABG)或经皮冠状动脉干预(PCI)]。以上事件必须适当地通过医院记录、血管造影照片报告、ECG或其他诊断检验而用文件证明。·中风的病史，通过持续的轻偏瘫、MRI或CT成像、血管造影术或适当的医院记录而证实。·外周动脉闭塞性疾病通过血管造影术、多普勒研究或有先前的非创伤性腿截肢、肢旁路手述、经皮血运重建而用文件证实。·糖尿病，其定义为过夜禁食血糖浓度≥7.0mmol/L(≥126mg/dL)(ADA标准，2确定值)或用口服降血糖药和/或胰岛素进行慢性治疗。·通过中心ECG实验室读数证实的左心室肥大(LVH)(Sokolow和Lyon标准或Cornell标准)。·血清肌酐，其定义为>1.5mg/dL或133μmol/L(女性)和>1.7mg/dL或150μmol/L(男性)·蛋白尿，其定义为在一个点上尿收集物白蛋白/肌酐比率>300mg/g并在2个单独的时机得到证实。
3.3.2.2排除标准
1.目前的心绞痛(即在随访1之前3个月内没有心绞痛事件)
2.任何病因的已知继发性高血压(如不正常的肾动脉狭窄)。
3.顽固性高血压，定义为SBP≥180mmHg和/或DBP≥110mmHg对三种药物抗交感神经药、利尿剂和血管扩张药的治疗方案没有反应。
4.有症状心力衰竭病史(NYHA分类II-IV级)或已知射血分数<40％。
5.心肌梗塞、冠状动脉血运重建(CABG或PCI)、在随访1一个月内有不稳定型心绞痛。
6.在随访1的3个月内有中风或短暂局部缺血事件(TIA)。
7.当前滥用或有酒精和其他药物物质滥用史(过去的12个月)。
8.在精神或法律方面不合格。
9.当前参加或在过去的30天参加了另一个研究药物临床试验。
10.预期在研究过程中可导致外科手术的显著梗阻性瓣膜心血管疾病或任何瓣膜疾病。
11.肝脏疾病的证据通过下列AST或ALT值中的一个≥2倍的正常值上限而确定。
12.受损的肾功能，定义为血清肌酐≥2.5mg/dL(221μmol/L)。
13.没有使用钾补充剂的条件下基线血清钾>5.2meq/L。
14.可干扰药物吸收的胃肠道紊乱。
15.对本研究施用的任何药物(氨氯地平、贝那普利、氢氯噻嗪)产生已知的变态反应。
16.在过去的5年中有包括白血病和淋巴瘤在内的(但不包括基细胞皮肤癌)恶性肿瘤病史。
17.临床上显著的自身免疫疾病如系统性红斑狼疮。
18.显著的可能导致在试验完成之前死亡的非心血管疾病或病症，如主要器官移植(成活预期<5年)。
19.无能力或不愿意签署知情同意书。
3.3.3.患者从试验或分析中的中断或剔除
必需尽一切可能确保患者在本研究中并在研究的持续期间服用研究药。不管研究药的服用是临时中断或永久停止，必须对每一个随机的患者进行随访直至研究完成。
3.3.3.1.研究药的临时中断
可偶尔要求研究药的临时中断。在这种情况下，必须打电话给IVRS并相应地报告患者的中断。如果出现临时的中断，研究药应尽可能快地重新开始。应尽力重新开始研究药的服用。研究药的重新开始没有时间的限制；可在数天、数周、数月甚至数年后开始。重新开始的次数没有限制。
在所有情况下，在妊娠持续期和哺乳期研究服用必须停止。
当研究药的服用重新开始时，没有必要从最低的剂量水平重新开始。可根据研究者的判断在先前施用的剂量水平上重新开始。
如果，在任何时间，研究者决定患者永不重新开始研究药的服用，应接触当地的诺华监察员并与其讨论这一决定的理由。
3.3.3.2.研究药的永久性停止
所有随机化的患者，包括具有不健全终点的患者，应维持研究药直至死亡或试验结束，除非在反复和小心地尝试重新开始被中断的治疗后，仍存在下列情况：
·无论何时患者决定这是最符合他/她的利益的
·无论何时研究者认为这是值得建议的或最符合患者的利益的。
·不能耐受的不良反应经历。
·尽管作了背景治疗的调整仍然存在临床显著的实验室异常并被认为可能是研究药物引起的。
如果研究者决定该患者应永久性地从研究药中终止，应接触当地的诺华监察员并与其讨论这一决定的理由。应着手适宜的其它治疗。
所有的患者在本临床试验的整个期间必须被随访。在试验的持续期间以后的终点必须被报告(通过诊室随访或远程接触)而不管患者是否正在服用研究药。患者不得录入任何后续的研究性试验直至他们在ACCOMPLISH试验中的参加已经完成。
3.3.3.3.患者从试验中的剔除
应尽可能保持患者在本试验中并依从临床试验方案要求的随访日程，包括已永久性停止试验药的患者(如上所述)。如果患者拒绝来诊所，必须采用所有通信的方法随访患者以进行临床事件的评价(电话、电子邮件、明信片、需要签名的挂号信、传真等等)。
必须进行预定的步骤以确定患者没有回来完成方案要求的随访或从本试验中退出的理由。这一信息应记录在电子病例报告表(eCRF)中的随访具体评价部分。
如果患者由于下列原因之一而退出本试验，必须完成StudyCompletion eCRF。
·“死亡”
·“退出同意”
·“随访丢失”，即用尽所有联系方法后患者仍没有与诊所通信已超过1年。
在退出本试验的患者中，应尽力收集与患者的主要终点和次要终点和生活状态有关的信息。数据收集仅限于患者信息的来源、主要事件即主要或次要终点、以及生活状态。只要可能，在报告的任何终点上所有可获得的数据应加以汇编并寄给终点委员会用于裁定。
3.3.3.4.患者从分析中的剔除
没有事先计划的理由将患者从所有随机化患者(意向治疗)分析中剔除。
3.4.治疗
3.4.1.研究性治疗和参考治疗
诺华将提供给研究者下列的研究药物，
Figure A20048003817900181
5/20，5/40和10/40mg和贝那普利20mg/HCTZ12.5mg贝那普利40mg/HCTZ12.5mg和贝那普利40mg/HCTZ25mg，这些药物对于研究过程是足够的。这些药品以具有相同外观的胶囊的形式被置于贴有CIB002标签的瓶子中。
药品标签采用多种语言并符合当地法律的要求。这些标签包含药品的数目但不提供关于患者的任何信息。研究药物正确的存储条件在药品标签上也有描述。
随机的双盲研究药将以包装形式供给，包装上带有分成两部分的标签，并通过一个唯一的药物号来辨别。
如果140/90mmHg的目标血压在3个双盲剂量水平的治疗后没有达到，其他自由加药治疗用抗高血压药将在各个试验点独立分发。允许增加的药品包括β阻滞剂、α阻滞剂、可乐定(或其它的中枢作用抗高血压药)和袢利尿剂。
在双盲治疗期，患者被告知在早晨与水一起服用一粒胶囊，诊室随访的早晨除外。在诊室随访的这些天，在随访评价结束后服用研究药。在分发下一次随访的药物之前患者必须返还上一次随访的研究药。
3.4.2治疗分配
在随访1时，符合入选/排除标准的患者将被给予一个唯一的患者号码。在每一个研究中心患者号码将从第1号开始依次地给予。一旦给予，患者号码将不再被重新使用。
药品编号
在随机化时(随访2)，患者将被随机化以接受通过药品编号来辨别的药品，所述编号与两个治疗组中的一个有关。通过IVRS把药品编号分配给患者，该编号将出现在实际分发给患者的药品上。IVRS也分配随机号，该随机号将被数据库使用以将患者和所分配的治疗组连接起来。随机号必须写在药品标签上的空白处。
3.4.3.设盲
随机化将通过IVRS使用一经过验证的系统进行，该系统可自动进行治疗组的随机分配并给予随机号。随机方案由诺华生物统计质量保证部门审阅并在批准后锁定。
随机数据严格保密，只有被授权的人员才可进入，直至破盲的时间。在试验过程中IVRS将把发生的任何紧急破盲立即报告给诺华临床研究的主管(CTL)和研究点的监察员。只有当研究已经完成，数据文件已被核对，对方案的违背已经得到确定，破盲药物才可进入数据分析。
紧急情况下个体患者破盲的详细方法参阅10.1.3部分的紧急情况下的破盲方法。
3.4.4.相伴的治疗
如果在3.4.4.1部分(不允许的相伴服药)没有提及，则在整个研究中相伴服药可继续。患者应告诉研究者任何另外的服药(包括OTC药和药草制剂)。这一信息应记录在患者在试验点的医学记录中而不是记录在eCRF中。只有列于3.4.4.1和3.4.4.2部分的药品才记录在eCRF中。
不允许的相伴治疗
在随机化时，先前使用的所有治疗高血压的药物必须停止服用。如果用这些药物的任何一种治疗高血压被认为是必须的，那么该患者不应该被录入。
下列相伴抗高血压药在整个研究过程中自始至终不能以任何理由使用，除非患者永久性停止服用试验药物。
·试验药物外的ACE抑制剂
·试验药物外的CCB
·试验药物外的噻嗪或噻嗪样的利尿剂(如氯噻酮、吲达帕胺)
·ARB
·醛固酮受体阻滞剂
即使服用了被排除的药物，也应将患者保持在研究中
允许的相伴治疗
下列的药品可在本研究的第三滴定步骤完成之后施用以治疗高血压：
·β阻滞剂
·α阻滞剂
·袢利尿剂
·可乐定或其他中枢作用抗高血压药
我们推荐β阻滞剂的一线加药治疗(如阿替洛尔)，除非由于容量的原因觉得需要利尿剂。
在随机化之前和之后允许继续使用针对非高血压适应症的下列药物：
·α阻滞剂，如用于前列腺增生
·β阻滞剂，如用于心律失常、心肌梗塞的二级预防、青光眼
·中枢作用药物，如用于偏头痛或戒烟。
如果患者在盲法治疗药的高剂量中产生了无法忍受的不良反应，如严重的无法忍受的水肿，并且与设盲的试验药以外的可能有关原因已被排除，则设盲的试验药的剂量应降低到先前的低剂量水平。其他抗高血压药的自由加药治疗可与低剂量的设盲试验药一起施用以控制血压。如果无法忍受的不良反应仍存在，试验药可停止，但患者必须在整个试验的持续期根据临床方案被随访。
不能因为低钾血症或其他的实验室异常而降低设盲试验药的剂量水平。对于低钾血症，可根据当地的医疗实践加入钾补充药。对于其他的实验室异常，如需要可进行适当的治疗或根据要求停止服用试验药物。
出现心房快速性心律失常的患者可根据当地的医疗实践通过静脉施用钙通道阻滞剂进行急性治疗。地高辛和β阻滞剂或任何其他的非钙通道阻滞剂抗心律失常药的使用可以作为这些患者的慢性治疗。
3.4.5.治疗的依从
使用的研究药、施用的剂量、以及随访之间的间隔的记录将在研究中保存。药物的数量将在试验点随访和试验结束时由监察员进行记录。在研究结束时患者将被要求归还所有没有使用的药物。
3.5.随访计划和评价
3.5.1.随访计划
在本试验过程中在3-5年的时间段至少进行11次随访。每一次评价将在早晨进行，对于预定的随访3-5可允许在+/-7天的范围进行，对于随访6-11可允许在+/-28天的范围进行。附加的中期随访可根据需要进行以保证血压的控制。
请注意这个可变通的随访计划只作为指导，应与研究监察员讨论具体的情况。随访超出这一范围应不导致患者的退出。而应尽可能地见到患者并与随访2(第1天)一致安排随后的随访。患者应被告知在他们的诊室随访之前的早晨不要服用任何药物。如果患者在预定的随访到达之前已经服用了试验药，则随访必须被推迟并重新安排以保证谷血压评价。请注意如果存在患者不能在早晨来诊所的情况(即夜班工人等等)，下午评价是可以的但必须是在上一次服用研究药物的约24小时之后，必须总是在下午服用研究药物并在必要时可以禁食状态出现以进行实验室评价。
表3-1.评价和随访计划
随访3 11 2 3 4 5 6 7-11
第-2周 第1天 第1月 第2月 第3月 第6月 年1-32
入选/排 除标准 X
病史/背景信息 X
体检-结束 X
体检-中期 X X X X4
血压和脉搏 X X X X X X X
移动血压监测5 X
ECG6 *7 X X8
实验室评价9·血液学 X X10
·化学 LC SC SC SC/LC11
·尿白蛋白/肌酐比率 X12 X12
生物标记物评价 X X13
药物遗传学样本14 X
筛选日志15 X
随机化 X
IVRS电话 X X X X X X
分发研究药物 X X X X X X
药物清点 X X X X X
剂量滴定评价16 X X X X X
临床终点的出现 X X X X X
先前/相伴的药物 X X X X X X X
不良反应事件/SAEs X X X X X X X
最后的研究随访17  X
1清洗-患者停止服用抗高血压药，在随访1根据生产商的建议进行。2从随访6-11开始每6个月至少进行一次评价。如果表3-1的研究持续时间超过3年，患者将每6个月继续评价直至如要求完成研究。在最后的研究随访中，进行所列的随访7-11的评价。3在随访3-5+/-7天和随访6-11+/-28天(总是将患者返回至原来的随访计划从随访2/第1天计算)。4中期的体检每一年进行一次。5在第2年在特定的研究点在560名患者中进行。6提交给中心ECG实验室(见3.5.4部分)。7只对符合入选标准的LVH患者在随访1完成。以所有其他的CV表1标准(见3.3.2.1.)为基础而被包括在本试验中的患者将在随访2进行ECG测试。8在随访8(18个月)和随访11(第3年)进行；9血液将在禁食状态下抽取(血液学和血化学)。10在随访8(18个月)和最后的研究随访进行。11SC(短化学)每年做一次；LC(长化学)在随访8(18个月)和最后的研究随访完成。12在随访1取尿进行白蛋白/肌酐比率分析，只要患者符合蛋白尿的标准则在随访2之前重复进行(>300mg/gm，3.3.2.1.部分)，如果在随访1中出现微量蛋白尿(≥30mg/gm)那么就要求每年进行一次尿分析(见3.5.4.部分)。13在随访7(1年)和最后的研究随访中进行。14参加的患者必须签署一份单独的药物遗传学特殊同意表。15没有进入双盲治疗期的患者需要完成。被保存在研究点。16随访3：强迫滴定；随访4和后续的随访：研究药的向上滴定以达到目标血压。剂量滴定可在没有达到目标血压的任何随访患者中进行。17对于没有向诊所报告研究随访的患者需完成随访评价表。
3.5.2.有效性评价
所有的临床终点和致死性事件都要通过完成终点评价表而进行处理并将所有相关信息转发至终点委员会以进行裁定。
3.5.2.1.主要终点
复合心血管发病和死亡的第一事件的时间：
心血管发病，定义为
·非致命的、临床上明显的急性心肌梗塞。
·非致命的中风
·由于不稳定心绞痛而住院
·冠状动脉血运重建手术(PCI或CABG)
心血管死亡，定义为由于下列原因的死亡：
·心脏性猝死、致命的心肌梗塞、致命的中风、由于冠状动脉干预造成的死亡、由于CHF或其他CV原因造成的死亡。
3.5.2.2.次要终点
次要终点将如下所示被独自地评价：
·复合心血管发病
·新发作的糖尿病(ADA定义)
·定义为血清肌酐翻倍的肾病进展或末期肾病的进展
·由于充血性心力衰竭而住院
3.5.2.3.其他的终点
1.所有原因的死亡
2.所有的住院
3.肾功能(肾小球滤过率上估计的改变)
4.通过ECG确定的LVH。
5.外周动脉血运重建手术或非创伤性截肢。
6.微量蛋白尿(30-300mg/g)或临床蛋白尿(>300mg/g)的进展/消退
将评价1)在基线时有糖尿病，2)在基线时有冠状动脉疾病，3)在基线时有慢性肾功能不全(即血清肌酐>1.5mg/DI(女性)和>1.7mg/DI(男性))的患者的亚组。亚组也将通过性别、种族和年龄(<70，≥70岁)进行评价。
3.5.3.方法描述
血压测定
在随机化之前的筛选中记录血压。被发现有最高静坐舒张压的手臂将在整个研究中用于所有后续的读数。在每一次随访中同一患者应尽可能在这一天的相同时间用相同的设备获得血压的读数。
使用校准的标准血压计或校准的数字设备以及适宜大小的血压计袖带，根据1988AHA委员会关于血压测定的报告(高血压11：210A-222A，1988)测定动脉血压。由于被支撑的手臂在心脏的水平上，当最初的声音被听到时记录收缩压(可罗特科夫音的I期)；在声音消失时记录舒张压(可罗特科夫音的V期)。在每一次的研究随访中，在患者静坐5分钟后，测定收缩/舒张期血压和心率3次。重复的测定有一至两分钟的间隔。血压计袖带放气的速度应不大于2mmHg/秒。
脉搏率
在每一次随访时，在静坐血压测定之前测定脉搏率30秒钟。
移动血压检测
ABPM将在研究的第2年在选定的试验点的约560名患者中进行。移动血压计将被放置在非惯用手臂上。
ABPM的读数、质量控制标准
ABPM以研究的具体要求为基础将自动地测量和记录血压。用于本试验方案的充气顺序将被概述在ABPM训练手册中。在完成每一个24小时的ABPM时段后，每一个ABPM报告将被立即对着一系列设计用于本研究的质量控制标准进行评价。如果不符合质量控制的标准，患者将被要求重复24小时的监察时段。对于更详细的信息参阅ABPM研究训练手册。
下列的程序将在第2年随访中在超过2天的时间进行：
应用
患者将在第2年研究随访中来到诊所。测定诊所血压，并进行所有其他的研究评价。ABPM装置将被应用并被确定适当地操作。患者然后服用他的/她的双盲研究药并记录施用的时间。
除去
患者将被告知在约24小时后的下一天返回并除去该装置。该装置将被移去，(≥24小时自从上一次服药)并确定读数符合质量控制的标准。如果读数不符合质量控制的标准，患者将被要求继续服用双盲药并在3天内重复ABPM。
如果读数无法接受本程序应重复(在1个月内)。
3.5.4.安全性评价
安全性评价由监察和记录预定义的安全性和耐受性终点(参阅下面)、所有严重不良反应事件、血液学和血液化学的常规检查、生命体征的常规测量和体检的结果组成。ECG的评价也将进行。所有安全性评价的结果将被保存在患者研究表中(源文件)。
预定义的安全性和耐受性参数
下列预定义的安全性和耐受性终点为已知的
Figure A20048003817900261
或贝那普利和氢氯噻嗪的不良反应：
·咳嗽
·眩晕
·周围性水肿
·血管神经性水肿
·对研究药物的变态反应
·低/高钾血症(这些参数将通过中心实验室进行鉴别并且将不被列于不良事件eCRF中)。
这些不良事件出现的信息将被收集并被记录在用于所有患者的eCRF中。
不良事件
如果符合下列的标准，不良事件将被记录在eCRF或严重不良反应事件(SAE)表中：
·主要和次要有效性参数(如3.5.2部分所描述)
·预先指定的安全性和耐受性参数(已知的
Figure A20048003817900271
或贝那普利和氢氯噻嗪的不良反应．)如以上的先前部分所描述。
·严重不良反应事件(如下面部分所描述)
只要可能，每一个不良反应事件可被描述如下：
1．它的持续时间(开始和结束日期)，
2．严重性等级(轻微、中等、严重)
3．它与研究药的关系(可疑/不可疑)，
4．采取的行动和，如有关，结果。
其他非严重不良反应事件将不收集在eCRF中。但是，关于所有不良事件的信息，不论由患者自愿提供、由研究者询问发现、或通过体检、实验室检验或其他方法检查出，都将被记录在患者的研究表(源文件)并且随访这些事件并适当治疗。不良事件是在开始研究治疗后出现的任何不良的迹象、症状或医学病症，即使该事件不被认为与治疗有关。在开始研究治疗之前已经存在的医学病症/疾病只有在开始研究治疗之后情况变坏才被认为是不良反应事件。异常的实验室值或检验结果只有在它们产生了临床体征或症状或要求治疗或治疗的改变时才构成不良反应事件。
严重不良反应事件
严重不良事件是任何不良的迹象、症状或医学病症，其：
1．为致命的或威胁生命的
2．要求或延长住院
3．导致持续的或显著的失能/无能力
4．构成先天性异常或先天缺损
5．为在医学上显著的，在其中它危害受试者并可能要求医学或外科的干预以预防上面所列的结果之一。
不被认为是严重的不良反应事件的事件是因以下原因的住院：
·所研究适应症的日常治疗或监测，与病症的任何恶化没有关联。
·因为预先存在病症的治疗，其为选择性的或预先计划的，该病症与研究的适应症无关并没有恶化。
·因为一般的护理而去医院或其他的机构，与病症的任何恶化没有关联。
·门诊患者因一事件而急诊治疗，该事件不符合上述任何的严重不良事件的定义并没有导致入院治疗。
患者提供了知情同意书后以及患者停止参加研究后直至4周出现的任何严重不良反应事件必须报告。这包括研究方案与给予患者的标准医学治疗有冲突的时段(例如在清洗期的治疗停药、治疗改变至相伴服药的固定剂量)。
在研究停止后超过4周的严重不良反应事件只在可能与诺华研究药(或治疗)有关的情况下才报告。
为了保证患者的安全，每一个研究者怀疑与研究药有关的严重不良反应事件必须在得知发生后的24小时之内报告给诺华。
研究者没有怀疑与研究药有关的严重不良反应事件将用eCRF和/或终点文件报告给诺华。关于如何完成最初和随访的严重不良事件表和将它们寄给诺华的指导在10.1.1.部分：严重不良反应事件的快速通报指导中给出。
实验室评价
血液样品将在禁食状态下取得(8小时不得饮食和饮用饮料)。实验室检验通过在中心实验室按照如下概述的方法进行：
血液学：血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、白细胞计数、在随访1(-2周)、随访8(18周)和最后研究随访中进行的血小板计数。
生物化学：长化学(LC)：
AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、肌酐、尿酸、钠、钾、禁食血糖、总胆固醇、HDL-C、白蛋白、BUN或尿素在随访1(-2周)、随访8(18周)和最后研究随访中测定。
短化学(SC)：
肌酐、钠、钾、禁食血糖在随访3(1月)、随访5(3月)、以及从随访7(1年)开始的每一年中测定。
尿分析：在随访1取尿进行白蛋白/肌酐比率分析，只要患者符合蛋白尿的标准则在随访2之前重复进行(>300mg/gm，3.3.2.1.部分)，如果在随访1中出现微量蛋白尿(≥30mg/gm)那么就要求每年进行一次尿分析(见3.5.4.部分)。
所有安全性结果将被传送给研究者和申办者。在提供给研究者的实验室手册中提供了样品的收集、运输和通过中心实验室测定的结果的报告的详细情况。
超出临床显著异常边界的实验室异常(参阅8.1部分)应由研究者在eCRF评价页作出评价，并根据适当的判断进行附加的评价。如果实验室异常是无法预料的住院或达到不良反应事件严重性分类表的主要原因，则必须遵循严重不良反应事件快速通报的程序。同样地，如果实验室异常导致中止，则患者应该被随访直至异常这个问题被解决或被判断为是永久性的。
生命体征
每年称量体重(患者正常着装并不穿鞋)一次，在随访1-5和从随访6-11开始每6个月测量生命体征(脉搏和BP)。如果表3-1中的研究持续时间超过3年，患者将每6个月继续评价直至研究完成。
如果存在异常的生命体征，则患者应被监察至少一小时一次直至恢复至正常值或异常值能得到满意的解释。如果任何生命体征达到显著的标准则要求进行评论。
体检
对于所有的体检注意力应集中在心血管体征和症状上。全面的体检(随访1)包含头、胸、腹、脊柱的检查和体重、身高的测量，心、肺和腹的听诊，和皮肤的检查。中期体检包含所有器官系统的短暂检查，包括心和肺的听诊以及心血管疾病的体征和症状的检查。体检在随访2(第1天)、随访5(第3月)、随访6(第6月)、随访7(1年)、随访9(第2年)、随访11(第3年)进行并每年一次直至研究结束并在最后研究随访中进行。
体检的信息必须保存在研究点的源文件中。
ECG
在随访1(第1天)、随访8(第18个月)和随访11(第3年)进行12导ECG测定。所有ECG必须用筛选号码/患者号码、患者初始号、以及记录的日期/时间进行辨别。所有ECG将被寄往中心ECG解读室。在中心ECG解读室下列的ECG变量将被记录：心律、心肌梗塞和LVH(Sokolow Lyon或Cornell标准)。
注意，如果患者必须在LVH入选标准上取得资格(即患者没有任何列于表1的CV疾病/靶器官损伤)，则ECG应在筛选随访(随访1)进行而不是在随访2进行。该ECG必须在随机化前传真至中心ECG解读室用于LVH验证(是/否)。
生物标记物评价
高敏感性C-反应性蛋白质(hs-CRP)和其他心血管疾病的预示物将在随访1、7和最后研究随访中被测定。被测定的参数将严格限定在那些将导致更好地理解心血管疾病的病理生理学、更好地预示病症的发展或对治疗有反应的参数上。血浆和血清部分将被冷冻直至分析的时间才进行测定。
3.5.5.药物水平和药动学评价
没有计划
3.5.6.药物遗传学评价
为了研究人类遗传变异对药物反应的影响，我们计划进行探索性的药物遗传学研究作为本研究方案的一项亚研究。详情参阅正文后的补充1。
3.5.7.资源利用评价
在本研究中住院患者入院是被随访的唯一资源利用参数。
4.方案的修正、在研究中其他的改变
4.1.方案的修正
任何对本方案的改变或增加都要求有书面的方案修正，并且必须得到诺华、研究者、以及伦理委员会(IRB)的批准，在此之前的变化或增加可被认为是有效的。
4.2.在研究指导中的其他变化
在指导中的变化是不允许的。任何无法预料的在研究指导中的变化将被记录在临床研究报告中。
5.数据管理
5.1.数据的收集
研究者或指定的人员必须使用诺华提供的载有经过充分验证符合FDA电子数据采集要求的软件的计算机将根据方案获得的信息输入到诺华的eCRF中。在系统瘫痪时采集的数据填入纸的病例报告表中并在随后的时间转换成电子版的病例报告表。
自动的验证程序将核对电子病例报告表中数据的不一致，并通过产生适当的错误信息，允许在通过一个安全的链接将数据传送至诺华前改正或核实输入的数据。
研究者通过应用电子病例报告表的电子签名来保证数据是完整和准确的，此后他将收到CD-ROM或患者数据的纸的复印件以进行在研究点的归档。所有由研究点寄给诺华的电子病例报告表将在收到后对严重不良反应事件进行审阅。
5.2.数据库的管理和质量控制
来自源数据文件的数据项目直接或间接地进入研究数据库，这是通过指定的经过诺华培训的研究者团队使用带有电子验证的单数据进入而实现的。诺华团队审阅数据的完整性和准确度并指导研究点人员进行任何要求的改正或添加。查询的问题通常发往研究点，使用电子数据查询系统其提供对由指定研究者团队作出更正的自动审计跟踪。偶尔，查询的问题以数据查询表发出，签字的原始回答了问题的数据查询表保存在研究点，而复印件发往诺华以便该解答可在中心进入到数据库中。
进入到数据库的相伴药将使用采用解剖治疗化学分类系统的WHO药物参考表进行编码。共存疾病和不良反应事件将使用注册活动医学字典(MedDRA)的术语进行编码。
实验室样本将通过医学研究中心实验室进行统一处理，结果将通过电子方式发往诺华。
在数据库被宣告为完整和准确后，本数据库将被锁定。在此时间之后对数据库的任何修改只有在临床试验领导人、试验统计学家和数据管理人员之间共同作出书面的同意决定之后方可进行。
6.统计方法
6.1.统计方法
这是一个事件驱动的试验。本试验的主要目的是评价用
Figure A20048003817900321
(氨氯地平/贝那普利)与用贝那普利和氢氯噻嗪组合进行治疗相比在高危高血压患者中的复合发病和死亡的发生率的有效性。用于主要目的评价的主要治疗比较将用对数秩检验进行。本试验的次要目的是检查两个比较体对下列次要终点的作用：(1)复合心血管发病(2)新发作糖尿病(3)定义为血清肌酐翻倍的肾病进展或末期肾病的进展，和(4)因充血性心力衰竭而住院。
被检验的主要无效假设是对于主要复合终点在两个治疗组之间的风险率(危险率)等于1对风险率不等于1的另一假设。在两个治疗组之间风险率的点估计和置信区间将使用单变量的Cox回归分析而提供，该分析在模型中只包括治疗。
对于四个次要终点，在多重检验中维持第1类错误率，显著性检验将通过Hochberg方法进行。
计划将来自参加本方案的所有中心的数据合并，以便有足够数量的患者可用于分析。
关于人口统计和基线的特性、有效性观察和测量、以及安全性观察和测量将进行总结。
6.1.1．人群
意向治疗(ITT)人群
意向治疗(ITT)人群由所有随机的患者组成。主要分析将以ITT人群为基础进行。
符合方案(PP)人群：
符合方案人群由没有被认为可对有效性评价产生显著影响的重大方案违背的所有随机患者组成。用于辨别符合方案人群中的患者是否违背方案的标准在用于分析的破盲之前予以定义。
来自符合方案人群数据的补充分析被计划用于主要治疗终点，复合心血管发病和死亡的第一事件的时间，使用如下所述适宜的审查时间(censoring times)。该补充分析将与ITT人群的主要分析进行比较以检查由于重大方案违背而导致的任何关键的作用。指定患者为“符合方案”的标准在用于分析的破盲之前予以确定。
安全性(SAF)人群
所有至少服用一次研究药的随机患者至少有一次基线后安全性评价。
6.1.2.背景和人口统计学特性
治疗组之间的可比性将以ITT人群为基础，检查人口统计学、病史和基线有效性变量。
使用卡方检验检查下列变量的治疗可比性：
·年龄(<70，≥70)
·性别
·种族(白人、黑人、和其他人种)
·先前的抗高血压治疗(是/否)
·糖尿病(是/否)
·至少1次冠心病(CHD)的证据(CHD)(是/否)
-心肌梗塞(MI)发生在随访1前1个月以上
-冠状血运重建(CABG，PCI)发生在随访1前1个月以上
-因为不稳定型心绞痛而住院发生在随访1前1个月以上
-在随访1前1个月以上有中风史
·至少1个靶器官损伤的证据(是/否)
-左心室肥大(LVH)(在随访1得到确认)
-存在外周动脉疾病的历史(在随访1得到证实)
-蛋白尿(在随访1得到确认)
-定义为女性血清肌酐>1.5mg/dL或133umol/L，男性>1.7mg/dL或150umol/L(随访1的中心实验室结果)的慢性肾功能不全。
·符合3.3.2.1.部分表1的心血管疾病和靶器官损伤个体入选标准的证据
ITT人群治疗组之间的可比性将被检查，使用两样本t检验对下列变量的基线值进行检验：
·年龄
·身高
·体重(随访1)
除此之外，将用两样本t检验检查基线(随机化前)平均静坐收缩期血压(BP)、平均静坐舒张期血压、血清葡萄糖浓度、血清肌酐浓度和脂类分布特性(总胆固醇和HDL-C)的治疗组可比性。
所有基线可比性的检验以没有治疗差别的无效假设为基础，并在双边5％(0.05)显著水平上进行。但是，这些p值是为了描述的目的而提供，并不应被认为是用于定义任何应被包括在统计模型中的决定因子的正式基础。如果治疗组关于某些变量的不平衡出现了，那么在适当时加上这些变量的补充方差分析也可进行以评价对有效性的影响。
6.1.3.研究药
使用研究药的患者的持续时间和数量将通过治疗组、剂量水平和随访进行总结。还将提供服用最大剂量和最后剂量的患者的频率和百分比。
6.1.4.相伴治疗
在试验过程中抗高血压药物的相伴使用将根据治疗组和药品类别(如β阻滞剂、α阻滞剂、袢利尿剂)进行总结。
6.1.5.有效性评价
主要终点
复合心血管发病和死亡的第一事件的时间：
心血管发病，定义为
·非致命的、临床上明显的急性心肌梗塞。
·非致命的中风
·因不稳定型心绞痛而住院
·冠状动脉血运重建手术(PCI或CABG)
心血管死亡，定义为由于下列原因的死亡：
心脏性猝死、致命的心肌梗塞、致命的中风、由于冠状动脉干预造成的死亡、由于CHF或其他CV原因造成的死亡。
次要终点
次要终点包括下列四个单独的时间-事件变量：
·复合心血管发病，定义为非致命的、临床上明显的急性心肌梗塞；非致命的中风；因不稳定型心绞痛而住院；和冠状动脉血运重建手术(PCI或CABG)
·新发作的糖尿病
·定义为血清肌酐翻倍的肾病进展或末期肾病的进展
·由于充血性心力衰竭而住院
其他终点
其他终点包括：
·所有原因的死亡
·所有的住院
·肾功能(估计肾小球滤过率(GFR)的变化)。其中，GFR将通过下面所示的简略MDRD(肾病中膳食的改变)研究方程35计算基线和终点的值：
估计的GFR(ml/分钟/1.73m2)＝186x(以mg/dl为单位的血清肌酐)-1.154x(以年为单位的年龄)-0.203 x(0.742如为女性)x(1.210如为非洲-美洲裔)
·通过ECG确定的LVH
·外周动脉血运重建手术或非创伤性截肢。
·微量蛋白尿(30-300mg/g)或临床蛋白尿(>300mg/g)的进展/消退
通常，所有的有效性终点可被分成两类：(1)时间-事件变量，和(2)非时间-事件变量。
时间-事件变量
对于时间-事件有效性变量，给定患者发生事件的时间以患者发生事件(在双盲期间)的日期和随机化日期之间的差进行计算。对于多次出现给定的终点的患者，首次出现的时间将用于分析。
用于分析所有时间-事件变量的主要数据将以ITT人群为基础。
当观察到了所要求的1642名随机化的具有主要事件的患者时或当中期分析时获得有显著统计学意义的中期分析结果时本试验将终止。
对于观察到终点的患者，出现在试验结束时或结束之前的终点(如果较早，或在分析截止日)将被包括在主要分析中作为非审查事件而不论这些终点出现在双盲药的永久性停止之前或之后。对于所有的事件，从随机化日期到发生事件的日期的时间将在主要分析中被用作非审查时间。
除了主要分析之外也进行补充的分析。在补充分析中，只有在双盲服药的永久性终止之前或相当于30天之后的事件才被当作非审查事件，并且从随机化日期至发生事件的日期之间的时间在补充分析中被用作非审查时间。但是，在双盲药永久性终止30天后才出现的事件将被当作审查事件并且从随机化日期至双盲药永久性终止30天后这段时间在补充分析中被用作审查时间。从补充分析中获得的结果将与主要分析中获得的结果进行比较以评价双盲药永久性终止的作用。
对于一直保留在试验中直至试验结束并在试验结束时(如较早，或分析截止日期)没有终点出现的患者，到终点的时间将被认为是审查时间且从随机化至试验结束(或分析截止日)的时间在主要分析中被用作审查时间。
对于从试验中中止(如退出，或随访丢失)没有观察到事件的患者，到发生事件的时间将被认为是审查时间且从随机化的日期至患者被认为从试验中中止的日期之间的时间将在分析中被用作审查时间。
预期从试验中中止的患者的数量不大，因为即使永久性地停止试验治疗的患者也被预期保留在试验中并随访直至试验结束。在中期分析截止日后出现的事件将被作为相应的中期分析目的的审查事件。
在补充分析中，对于没有终点并且在试验过程中永久性地从双盲药终止的患者，审查时间将是从随机化至患者双盲服药的永久性终止后第30天的时间。
非时间-事件变量
非时间-事件变量将在每一个预定的测量时间点进行分析，对于给定的变量将以ITT人群为基础。尽管尽力在每一设计中收集测量值，丢失值仍可出现并被上一个观察值的前推法值所取代。这一方法将被独立地应用于每一个被分析的变量的后基线值。
分析
主要有效性终点
对于主要终点，复合心血管发病和死亡的第一事件的时间，主要分析使用对数秩检验以ITT人群的治疗比较为基础。该检验在总体双边显著性水平0.05上进行，使用在6.1.7.部分中讨论的用于中期分析的O'Brien-Fleming边界和Lan-DeMets alpha-spending函数。只要对
Figure A20048003817900371
有利的阳性风险降低是统计学显著的，就可以得出
Figure A20048003817900372
有效性的优越性的结论。风险率的点估计和相应的置信区间(CI)将使用单变量的Cox回归分析而提供，该分析在模型中只包括治疗。
作为主要终点的探索性分析，使用带有调整的平均静态收缩期血压作为时间依赖性共变量(除了治疗作用外)的Cox回归模型，以评价是否治疗对结果的作用通过血压而充分地被调控。除此之外，舒张期血压也可被当作适当的时间依赖性共变量。
次要有效性终点
如上所述用于主要有效性终点的主要分析的对数秩检验和单变量Cox回归模型(仅治疗作用)也用于四个次要时间．事件终点中的每一个(即复合心血管发病、新发作糖尿病、定义为血清肌酐的翻倍的肾病进展或终点阶段肾病的进展、以及因充血性心力衰竭而住院)。风险率的点估计和相应的95％置信区间以在模型中只包括治疗作用的单变量Cox回归分析为基础进行报告。对于四个次要终点，为了在多重检验中保留0.05的总体I型错误率，显著性检验将使用Hochberg方法进行。
对于如下所述的分析(即其他的有效性终点和24小时移动血压)，治疗比较将以无治疗差别的假设检验对有治疗差别的双边选择性假说为基础。所有分析在双边显著性水平5％(0.05)的基础上进行，将提供相应的95％置信区间。
其他有效性终点
对于五个分成两个的有效性终点的每一个(即所有原因的死亡、所有的住院、通过ECG确定的LVH、外周动脉血运重建手术或非创伤性截肢、微量蛋白尿或临床蛋白尿的进展/消退)，事件发生率将通过适当的卡方检验在两个治疗组之间进行比较。如果发生事件的时间是已知的，这些分成两个的变量将通过相同类型的时间-事件分析如同上述的用于主要和次要有效性终点分析的方法进行分析(即对数秩检验和单变量Cox回归模型)。
对于剩余的非时间-事件的连续终点：肾功能(在GFR上估计的变化)，在试验结束时进行双向方差分析(ANCOVA)，估计的GFR从基线的变化作为应变量，治疗和中心作为两个因素并且基线GFR作为共变量。95％置信区间的治疗比较将以本模型为基础进行。以中心为基础的治疗模型和以基线为基础的治疗模型相互作用的补充方差分析也可进行以评价这些治疗的相互作用关系。
24小时移动的血压
·每小时平均移动收缩期血压(MASBP)
每小时平均移动收缩期血压将在第2年随访中通过在相应的服药后时间读取平均读数计算24小时内的每一个服药后小时的值而得。为了评价对每小时MASBP的治疗作用(小时1、2、3...、24)，将采用重复测量的方差分析(ANCOVA)。在基线时诊所收缩期血压测量值将是ANCOVA模型的共变量。在ANCOVA模型中的因素将包括：治疗、中心、服药后小时(小时1、2、3...、24)、通过服药后小时相互作用的治疗、以及受试者作为重复的簇变量。用适当的比较以评价24小时的平均治疗差别和每一个服药后每小时平均的治疗差别。
·每一个小时平均移动舒张期血压(MADBP)
如同每小时MASBP相同的分析进行每小时MADBP的分析。
·白天/夜晚的平均移动收缩期血压(MASBP)
重复测量的方差分析(ANCOVA)将用于在第2年的随访中评价对白天/夜晚MASBP的治疗作用。每一名患者的白天时间平均值将为从早晨6点和晚上10点之间的所有读数的平均(>6a.m.和≤10p.m.)，而晚上时间平均值将为从晚上10点和早上6点的平均值(>10p.m和≤6a.m.)。在基线诊所收缩期血压测量值将是ANCOVA模型的共变量。在ANCOVA模型中的因素将包括：治疗、中心、时间(白天时间、晚上时间)、通过时间相互作用的治疗、以及受试者作为重复的簇变量。用适当的比较评价白天时间平均和晚上时间平均的治疗差别。
·白天/夜晚的平均移动舒张期血压(MADBP)
如同MASBP相同的分析进行MADBP白天时间/晚上时间的分析。
潜在的预后共变量的评价
为了研究潜在重要的预后共变量，使用Cox回归分析进行主要变量的补充分析。除了治疗作用之外，下列的潜在共变量将被考虑：基线平均静坐舒张期血压(BP)、基线平均静坐收缩期血压、基线脉搏压力(不同于基线平均静坐收缩和舒张BP(收缩-舒张))、基线血糖、基线血清肌酐、基线脂类分布特性(即总胆固醇和HDL)、以及其他在最后的数据库锁定之前被辨别的共变量。
亚人群
带有或不带有下列特征的患者将被评价1)在基线时有糖尿病，2)在基线时有冠状动脉疾病，3)在基线时有慢性肾功能不全(即血清肌酐>1.5mg/dL(女性)和>1.7mg/dL(男性))，和4)先前的抗高血压治疗。这些分析的目的是评价
Figure A20048003817900391
(氨氯地平/贝那普利)与贝那普利和氢氯噻嗪组合相比在每一个单个亚人群中的有效性。对每一个亚人群的分析将在主要有效性终点(复合心血管发病和死亡)以及次要和其他有效性终点试验结束时进行。同样地，如上所述的用于时间．事件变量的对数秩检验和Cox回归模型也用于亚人群分析。每一个亚人群分析的治疗比较将分别以无差别和一些治疗差别的无效和选择假说为基础，并且相应的检验将以双边0.05显著性水平进行。将提供风险率的95％置信区间。
除此之外，也将探索性别、种族(非洲裔-美洲裔对非非洲-美洲裔)以及年龄组(<70对>70)的亚人群分析。
6.1.6安全性评价
安全性的评价将主要以不良反应事件的发生率和许多超出预定范围的实验室值为基础。其他的安全性数据(如心电图、生命指征、特殊的检验)只要适宜也将被考虑。
对存在的不良反应事件进行总结，对于每一个治疗组，总结出现不良反应事件的患者的数量和百分比，在每一个身体系统中出现的不良反应以及每一个个体不良反应事件。任何其他收集的信息(如严重性或与研究药之间的关系)只要适宜也将被列出。
通过超出正常范围的患者的数量和百分比，通过给出原始数据的摘要统计和从基线值的变化(均值、中数、标准差、范围)以及通过在数据列表中标出显著值的办法总结实验室数据。
来自其他检验的数据(如心电图或生命体征)将被列出，显著的值将被标出，并且任何其他收集的信息只要适宜也将被列出。任何为研究数据而进行的统计检验只在突出任何有趣的可作为进一步思考的理由的比较时才使用。
6.1.7.中期分析
预定的中期分析和一个最后的分析被计划用于分析主要有效性终点。中期分析准确的时间和频率将通过独立的数据监察委员会(DMC)来确定并计划。
以演绎停止规则来评价本试验早期终止的有效性，这是以O’Brien-Fleming边界为基础使用Lan-DeMets alpha-spending函数，并带有对主要有效性终点的双边显著性检验。如果以指定边界为基础的对
Figure A20048003817900401
治疗有利的统计显著性风险降低被观察到，则本试验可早期结束而得出有利的结论。有效性和安全性的中期监察的详细计划和方法将通过独立的DMC在DMC章中提供。
这些中期分析的截止日将在数据库的释放之前以及在治疗代码被给予独立的进行中期分析的人员之前被确定(参阅下文)。对于每一个中期分析，用于分析的数据由在截止日之前所有随机的患者组成。
中期分析由独立的不参与本试验的操作的诺华统计学家进行。中期分析的结果将直接地寄给独立的DMC。所有参与本试验操作和/或监察或最后试验结果分析的研究者和诺华的监察员将对治疗代码和中期分析结果维持盲法状态直至所有的监察决定已被作出并且用于最后分析的数据库已被锁定为止。
独立的DMC将在预定的间隔审阅中期的分析，并将向指导委员会提出有关方案的潜在修改或试验的中止的建议。
6.1.8其他的题目
没有研究其他的题目
6.2样本大小和权重考虑
整个试验的样本大小
根据主要有效性终点，主要复合心血管发病和死亡终点的第一事件的时间，计算样本量大小。
根据主要大规模心血管事件试验(如近期的ALLHAT11)报告的数据，在对照组(贝那普利+HCTZ)的患者中假定对于主要终点3.5％的年度第一事件发生率。样本大小以90％权重计算以检测治疗的差别，这样的计算是在选择性的假设下对于主要终点的15％的风险降低对于
Figure A20048003817900411
治疗组在双边的总体有效性水平5％的条件下作出的。考虑到了进行4个相等空间的中期分析和一个最终分析，使用O’Brien-Fleming组序贯法。
为了实现这些假设，对于两个治疗组要求在最终分析中带有主要终点的患者1642名(除了因为统计学显著的中期结果而早期中止的除外)。假定1至1.5年的募集期，并且相应的最短随访期3.97年至3.72年(总的试验持续时间约4.97至5.22年)，要求总数12000名随机并完成的患者以达到事件的数量。允许稍微低于5％的患者在随访中丢失，计划总共有12600名患者。
本试验是事件驱使的试验。试验可以由于主要终点的统计学显著的中期分析结果而提早结束；否则，本试验将在达到1642名带有主要终点的患者时结束。
本试验持续事件的实际长短将取决于观察到的事件发生率。
为了使试验在5年内完成，在试验中可能调整录入期的长短和/或随机患者估计的数量以得到指定的最大数量的患者事件。
移动血压监测亚群的样本大小
移动血压监测亚群的样本大小以利益的主要参数为基础：24小时平均移动血压。假定10％的漏码率，每个治疗组要求总样本量为280名的受试者(即255名完成的受试者)以分别检测在24小时平均移动收缩和舒张血压的不同：
·移动收缩期血压
-治疗差别(Δ)2.5mmHg，带有80％权重在双边显著性水平为α＝0.05时假定移动收缩期血压的标准偏差为10mmHg
-95％置信区间约为±1.74mmHg如果没有治疗差别使用10mmHg的标准偏差。
·移动舒张期血压
-治疗差别(Δ)2mmHg，带有85％权重在双边显著性水平为α＝0.05时假定移动收缩期血压的标准偏差为7.5mmHg
-95％置信区间约为±1.30mmHg如果没有治疗差别使用7.5mmHg的标准偏差。
标准偏差在从先前试验中观察到的估计值范围之内。

Claims (9)

1.(a)选自氨氯地平和其可药用盐的化合物；和
(b)选自贝那普利、贝那普利拉和其可药用盐的ACE抑制剂在生产用于在患有高血压的哺乳动物中预防、减少心血管发病和/或死亡率的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的哺乳动物为人类。
3.根据权利要求2的用途，还包括共同施用利尿剂。
4.根据权利要求2的用途，其中的高血压患者为高危高血压患者。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的化合物为氨氯地平苯磺酸盐。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的利尿剂选自甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、托拉塞米、美托拉宗、呋塞米、氯噻酮、N-(5-氨磺酰-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吲达帕胺、布美他尼、阿米洛利、螺内酯、苄氟噻嗪、苄噻嗪、环噻嗪、喹乙宗、氢氟噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪和依他尼酸。
7.根据权利要求2的用途，还包括共同施用的地高辛。
8.根据权利要求2的用途，其中共同施用长于16周。
9.根据权利要求8的用途，其中共同施用长于六个月。
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