TW200524591A - Use of organic compounds - Google Patents

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200524591 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於降低心血管患病率及/或死亡率之方法，該 方法包含投與包含ACE抑制劑及CCB之組合，特定言之係 貝那普利（benazapril)及胺氯地平苄磺酸鹽（amlodipine besylate) 〇 【先前技術】

原發性高血壓影響全世界6億人，其係世界上最流行的血 管病。參見Martin，Clin Exp Hypertens，第 21卷，第 5-6期， 第65 9-669頁（1999)。高血壓是冠心病（CHD)、中風、心力 衰竭及慢性腎病主要的致病因素。據估計，35%之動脈粥 樣硬化心血管事件發生可歸於高血壓。參見Kannel， JAMA，第 275卷，第 20期，第 1571-1576 頁（1996)。因為流 行，高血壓之發病率及併發症隨年齡上升而增加，高血壓 的影響可能因群體老化而增加。

血壓直接且連續地與中風及心血管病之危險相關。參見 Collins及 MacMahon，Br Med Bull，第 50卷，第 2期，第 272-298頁（1994)。血壓越高，發生心血管事件的可能性越 大。流行病學研究已證實收縮壓（SBP)是較舒張壓（DBP)更 重要的致病因素。參見Stamler, Stamler及Neaton，Arch Intern Med，第 153卷，第 5期，期 598-615 頁（1993)。 許多患高血壓之患者對血壓控制不足。參見Berlowitz等 人，N Engl J Med，第 339卷，第 27期，第 1957-1963 頁（1998); 及 Marques-Vidal and Tuomilehto，J Hum Hypertens，第 11 96147.doc 4 200524591

卷，第4期，第213-220頁（1997)。美國健康營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)報導所 有接受治療之患高血壓美國人中僅有半數將其血壓控制為 <140/90 mmHg。參見 Burt等人，Hypertension，第 25卷，第 3期，第305-3 13頁（1995)。存在很多血壓控制不足的原因， 包括患者順應性差、不願醫生滴定藥療、與不良事件有關 且單次療缺乏成功性。參見Berlowitz等人（1998)，supra ; 及 Materson等人，N Engl J Med，第 328卷，第 13期，第 914-921 頁（1993)。最近研究已顯示大多數患者需要抗高血壓藥物之 組合來達成目標血壓。參見HOT Study Group之Hansson等 人，Lancet，第 351卷，第 9118期，第 1755-1762 頁（1998); UK Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 38，BMJ，第 317卷，第 7160期，第 703-713 頁（1998);及 ALLHAT Collaborative Research Group之 ALLHAT Officers and Coordinators 〇 The

Anti hypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial，JAMA，第 288卷，第 23期，第 2981-2997 頁（2002)。

LotrefC胺氯地平及鹽酸貝那普利）為ACE抑制劑貝那普 利及二氫吼ϋ定妈通道括抗劑胺氯地平之組合。Lotrel®之組 份具有血壓降低效應之補充作用機制，且該組合較單獨的 胺氣地平引起更小的副作用，詳言之係更輕微的水腫。參 見 Lotrel® Package Insert，Physician’s Desk Reference，第 57 版（2003)。 貝那普利、貝那普利拉（benazeprilat)及其醫藥學上可接 96147.doc 200524591 受之鹽在美國專利案第4,410,520號（專利案，520)中揭示，連 同揭示其醫藥學上可接受之劑型、劑量範圍及與此適合的 投藥途徑，及因此的用途，所有内容以引用的方式併入本 文中。胺氯地平及其醫藥學上可接受之鹽在美國專利案第 4,572,909號（專利案’9〇9)中闡述，其以引用的方式併入本文 中。醫藥學上可接受之劑型、劑量範圍、適合的投藥途徑， 及胺氣地平及其鹽之用途在彼文中亦有所闡明。美國專利 案第4,879,303號（專利案，303)係針對胺氯地平之苯磺酸 鹽，且其亦以引用的方式併入本文中。胺氯地平苄磺酸鹽 之更特定劑量、投藥途徑、調配物及用途可在彼文中發現。 關於胺氣地平之極好的評論為Burges等人，山·〇 仏v ’第8卷，第1期，第25_44頁（199〇)。並且，利尿劑係組 合療法t最常用的藥物種類。 南血壓患者’特別是高危險的高血壓患者，心血管患病 率及/或死亡率極高。因此，需要有效的組合物及方法來降 低高血壓患者之心血管患病率及/或死亡率。 【發明内容】 本發明之目的 本1¾明之一目的係提供降低患高血壓之患者的心血管患 病率及死亡率的組合物及方法，該等組合物包含血管緊張 素轉換酶抑制劑（ACEI)及鈣通道阻斷劑（〇：(：^)。在一較佳具 心只施例中，患高血壓之患者係高危險高血壓患者。較佳 地，ACEI為貝那普利、貝那普利拉及其醫藥學上可接受之 鹽，且CCB為胺氯地平及其醫藥學上可接受之鹽，特定言 96147.doc 200524591 之為苯續酸鹽。

本發明之另—g Μ Y 患病率及死亡率且供降低患高血壓之患者的心血管 V、、且&物及方法， CCB及利尿齊卜在—較 °:專、、且“勿包含ACEI、 係高危險高血壓患者。_ 中，患高Μ之患者 本：: 月之另一目的係提供一種降 的心血管*、由安Ώ 7上 ^ m 心病率及/或死亡率的方法， 共同投與： 备其包含向該哺乳動物 (a) 遥自胺氯地平及 (b) 選自貝那普利、 的ACE抑制劑。 其4藥學上可接受之鹽的化合物；及 貝那普利拉及其醫藥學上可接受之鹽 本發明之另一 動物為人類。 目的係提供如上定義之方法，其中該哺乳 本發明之另—目的係提供如上定義之方法，其進一步包 含共同投與利尿劑。 本發明之另一目的係提供如上定義之方法，其中該高血 壓患者係高危險高血壓患者。 本發明之另一目的係提供如上定義之方法，其中該化合 物為胺氯地平之苯績酸鹽。 本發明之另一目的係提供一種如上定義之方法，其中該 利尿劑係選自由下列各物組成之群：甲氯噻嗪 (methyclothiazide)、二氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)、托 西邁（torsemide)、美托拉宗（metolazone)、吱喃苯胺酸 (furosemide)、氯 °塞 _ (chlorthalidone)、N-(5-胺石黃驢基-1，3，4- 96I47.doc -9- 200524591 口塞一唾-2-基）乙酿胺、胺苯嗓咬（triamterene)、氯σ塞嗪 (chlorothiazide)、D引達帕胺（indapaniide)、布美他尼 (bumetanide)、月女氯0比脉（amii〇Hde)、螺内酉旨 (spironolactone)、卞氟σ塞嗪（bendr〇fiurnethiazide)、苄°塞嗪 (benzthiazide)環 °塞嗓（cyclothiazide)、口奎乙吐酮 (quinethazone)氧氟 σ塞嘻（hydroflumethiazide)、多售口秦 (p ythiazide) 一氣甲喧嗪（trichlormethiazide)及利尿酸。 本毛月之另目的係提供一種如上定義之方法，其進一 步包含共同投與地高辛（digoxin)。 本毛月之另目的係提供一種如上定義之方法，其中共 同投與有效時間長於16週。 本毛月之另目的係提供一種如上定義之方法，其中共 同投與有效時間長於6個月。 本發明之另一目的係一種： (a) 選自胺氯地平及農醫藥與 、酉桌予上可接受之鹽的化合物；與 (b) 選自貝那普利、貝 貝那曰利拉及其醫藥學上可接受之鹽 的ACE抑制劑之用途，盆 .^ ^ 八;製k供預防、降低患高血壓 之哺乳動物的心血管*、忘鱼 吕μ病率及/或死亡率的藥物。 本發明之另一目的係如上 為人類。 義之用延，其中該哺乳動物 之用途，其進一步包含共 之用途，其中該高血壓患 本發明之另一目的係如上定義 同投與利尿劑。 本發明之另一目的係如上定義 者為高危險高血壓患者。 96147.doc 200524591 本發明之另一目的将如μ中n 7係如上疋義之用途，其中該化合物為 胺氯地平之苯磺酸鹽。 ^ 本發明之另一目的你m 係如上疋義之用途，其中該利尿劑係 選自由下列物組成之群：甲氯嗔，、二氣氯嘆嗓、托西邁： 吳托拉宗"夫喝苯胺酸、氯_、叫5•胺續醯基·U，仏実 二°坐-2-基）乙醯胺、胺笼m中 备 女本票疋虱噻嗪、吲達帕胺、布美他 尼、胺氯ϋ比脉、螺内g旨节氣σ塞味 下軋*奈卞噻嗪、環噻嗪、喹乙 唑酮、氫氟噻嗪、多嗟唪、二氧 朱一乳甲噻嗪及利尿酸。 本發明之另一目的係如上定義 疋我之用途，其進一步包含妓 同投與地高辛。 /、 本發明之另一目的係如上定羞 疋義之用途，其中共同投盥 效時間長於16週。 一有 本發明之另一目的係如上定義 ^ ^ 疋義之用途，其中共同投盥右 效時間長於6個月。 仅一有

令人馬§牙地，本發日月2 I :人，、 4目的及其它目的藉由本發明 之、、且&物及方法來達成。木 ._ 本毛月之一態樣係關於一種降假 患鬲血壓之哺乳動物的患 降低 ,_ , ^ ^ 羊及/或死亡率的方法，1包含 向该哺乳動物施以如下之共同治療·· ，、匕3 ⑷選自貝那普利、貝那普利 的ACEI;及 夂”面樂學上可接受之鹽 ㈦選自胺氯地平及其醫藥學上可接受之鹽 在一較佳具體實施例中， 、 高血壓良者且胺梟坫ΠΛ專心而血壓之患者為高危險 』且I乳地平為胺氯地平之苯减酸越。 視情況可包括其它組 知3之組合物或方法的部 96147.doc 200524591 分。當包括該等可選組份時，一般將包括利尿劑。 【實施方式】 β 更特定言之’本發明之一態樣係關於—種降低患高血屏 之哺乳動物（尤其是人類）的心血管患病率及死亡率 法，其包含投與： …、方 (a)選自由貝那普利、貝 鹽組成之群的ACEI ;及 那普利拉及其醫藥學上 可接受之 (b)選自 的 CCB 〇 由胺氯地平及其醫藥學上可接受之鹽組成之群 广較佳具體實施例中，患“壓之患者為高風險高血 壓患者且胺氯地平苄續酸鹽是Ccb。 視情況可包括其它組份作為本發明之組合物或方法的邱 分。當包括該等可選組份時，一般將包括利尿劑。貝那並 利及貝那普利拉之適合㈣可見於上述專利案，⑽中。出ς 本發明之意圖，ACEI的鹽酸鹽最有利，其中最佳特定acei 化合物為鹽酸貝那普利。 本發明之㈣限於胺氯地平或其鹽，其在上文所述專利 案909中闡述’其巾最適合的鹽為苯續酸鹽（專利案之 標的物）。 視情況可包括利尿劑作為治療法的部分且利尿劑相似地 ^廣泛選自此項技術中習知的利尿劑。適㈣尿劑包括甲 氣°塞嗓、二氳氣°塞嗪、托西邁、美托拉宗…夫喃苯胺酸、 氯嗟鋼、N-(5-胺續醯基十…塞二唾^幻乙醯胺^苯嗓 °定、氯°塞嗪、°引達帕胺、布美他尼、胺氯吡脒、螺内醋、 96147.doc 200524591 卞氟噻嗪、苄噻嗪、環噻嗪、喹乙唑酮、1氟噻嗪、多噻 嗪、三氯甲噻嗪及利尿酸。儘管ACEI及CCB及視情況之利 尿劑可在不同時間投與，但最佳在相同時間將其投與。最 方便地係其經由單獨、固定的組合劑型。但是，可在投與 CCB不同的時間下來投與ACEI且本發明之益處仍可實現。 當在不同時間投藥0夺，ACEIACCB可在彼此約16小時以内 投與，較佳在彼此約12小時以内投與，更佳在彼此約8小時 以内投與，最佳在彼此約4小時以内投與。當然，若該劑型 為’’投與"試劑歷經延長期的劑型，則該等時間間隔可延長。 當ACEI及CCB及視情況之利尿劑大體上同時給藥時，只 要方便，其可藉由單獨固定組合劑型或藉由不同劑型給 藥。當藉由不同劑型給藥時，各種試劑投藥途徑是否相同 或不同並不相關。任何個別試劑的已知投藥途徑在本發明 之貝務中係可接受的。最佳地，該等試劑以固定組合給藥， 或至少大體上同時給藥，意即彼此約一小時以内。並且， 最適合劑型為口服劑型，其中口服投藥為臨床上適合的途 徑。 兩種试劑的劑量包括單獨使用試劑的所有劑量。一般 地’ ACEI之劑量為約2 mg至約80 mg，較佳約3 mg至約40 m§ ’更佳約5 mg至約20 mg(基於鹽酸貝那普利）。通常CCB 之劑i為約1 mg至約20 mg，更佳約2 mg至約1 〇 mg，更佳 約2·5 mg至約5 mg(基於胺氣地平游離驗）。胺氯地平之其它 鹽、游離貝那普利及貝那普利之其它鹽及貝那普利拉及其 鹽之相應劑量對一般技術者非常顯而易見。在本文所闡述 96147.doc 200524591 各種劑量中’範圍係以成年哺乳動物之重量計大約5 〇 kg至 約70 kg之可接受的範圍。其它大小及發育階段之哺乳動物 的修正之劑量範圍對一般技術者亦顯而易見。在本發明之 貫務中，ACEI對CCB之重量比（基於鹽酸貝那普利：胺氯地 平游離驗）為約0.5:1至約1〇:1，更佳1:1至8:;1。當使用上述 鹽以外的鹽時精確重量比可能改變，但僅因為活性劑的相 應畺具有不同重量。一般技術者將能作出合適的計算。鹽 酸貝那普利：胺氯地平游離鹼的特別有利的比例為1:1、 2:1、4:1 及 8:1 〇 貝那普利及胺氯地平為物理上不相容的物質。因此，若 併入單獨劑型，其必須保持在物理上分離。可經任何此 項技術中已知的無數方式來達成此分離，例如雙層錠劑、 一種試劑併入另一種試劑之錠劑的經塗覆丸粒、各種試劑 在一膠囊或錠劑中之經分離塗覆丸粒、在膠囊中具有一種 ’將各種試劑分離

右添加一種利尿劑，則其可按照下表來採用。 口服形式。 试劑及另一種試劑之粉劑之經塗覆丸粒 地裝入微膠囊並接著摻合在一起用於錠 重或多重隔室之經皮裝置，等等。因為 96147.doc 14 200524591 表1.利尿劑劑量 利尿劑 典型範圍(毫克/天） 較佳範圍(毫克/天） 苄氟噻嗪 1.250-40 2.5-20 苄噻嗪 3.125-200 6.25-100 氯噻嗪 62.5-2000 125-1000 二氮氯σ塞唤 6.25-200 6.25-100 氫氟σ塞嗪 6.25-200 12.5-100 多σ塞唤 0.25-16 1-4 三氯曱噻嗓 0.25-16 1-4 氯。塞酮 6.25-200 12.5-100 吲達帕胺 1.25-20 2.5-5 美托拉宗 0.25-30 0.5-15 喧乙嗤酮 25-200 50-100 布美他尼 0.25-40 0.5-20 利尿酸 12.5-400 25-200 呋喃苯胺酸 5-2000 10-200 托西邁 2.5-500 5-300 胺氯吡脒 2.5-30 5-10 螺内酯 12.5-400 25-200 胺笨喋啶 12.5-400 25-200 出於本發明之意圖，較佳哺乳動物為兔子、狗、山羊、 豬、綿羊、馬、牛及靈長目，更佳為靈長目，最佳為人類。 實例 下列實例係用作例示，但並非限制本發明。 實例1-臨床試驗 1.基本原理 96147.doc -15- 200524591 ACCOMPLISH(忍受收縮期高血壓之患者經組合療法避 免心血管事件 ^voiding Qardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients Living with Sjstolic hypertension))試驗為以組合抗高血壓療法進行初始治療的 首次主要的成果試驗。意識到積極的血壓控制的重要性將 導致更頻繁使用組合療法。一種令人興奮的可能性為：特 定藥物組合除其之血壓降低效應外可給予靶器官以保護且 不依賴於其血壓降低效應。將日益使用ACE抑制劑/利尿劑 組合且其可能成為治療高血壓的平常物。ACCOMPLISH研 究將評價Lotrel®(ACE抑制劑貝那普利及CCB胺氯地平之組 合）是否提供與ACE抑制劑（貝那普利）利尿劑組合（Lotensin l·lC丁⑧之組份）相比時降低高危險高血壓群體心血管事件的 患病率及死亡率的更多益處。 2.研究目的 主要目的 該試驗的主要目的為評估以Lotrel®與貝那普利與二氫氯 噻嗪之組合相比之患高危險高血壓之患者的第一複合心血 管患病及死亡事件的時間（參見3.5.2節）。 次要目的 該試驗的次要目的為用Lotrel®與貝那普利與二氫氯噻嗪 之組合相比的複合心血管患病、新發作糖尿病、腎病發展 及充血性心力衰竭的住院治療。 其它關鍵參數 該試驗的其它關鍵參數為比較用Lotrel®與貝那普利與二 96147.doc -16- 200524591 氫氯σ塞嗪之組合的所有原因的死亡率、所有的住院治療、 腎功能（腎小球過濾速率的估計變化）、LVfJ、外周動脈再血 官化私序或非創傷性截肢及微蛋白尿（3〇_3〇〇 mg/g)或臨床 蛋白尿（>3〇〇mg/g)之發展/衰退。 亦將評價兩治療組的長期安全性及耐受性。 3·研究計劃 3·1·全面研究設計 該試驗將為比較LotreP與貝那普利及HCTZ之組合對降 低而危險鬲血壓患者心血管成果的隨機化、多中心、雙盲、 平行組、活性受控研究。高危險患者定義為年齡>60歲， SBP2160 mmHg或目前接受抗高血壓療法且具有心血管或 革巴器官損壞跡象之患者（參見3·3·2·1節，表1)。隨機化之後， 所有患者係以劑量含量1治療（參見圖3· 1)4週，隨後進行強 制滴定至劑量含量2歷經額外4週。此後，若需要達成目標 血壓<14〇/<9〇 mmHg將滴定患者。對於患糖尿病或慢性腎 病之患者而言，鼓勵研究者使用130/80 mmHg之目標血壓。 滴疋患者至劑量含量3，隨後可根據目標血壓自由附加抗高 血壓試劑。 茶見圖3.1中之研究設計大綱。 96147.doc -17- 200524591 圖3·1·研究設計 強制滴定 t

自由附加其它抗高血壓試劑 β阻斷劑，《阻斷则，m壓定 自由附加其它抗高血壓試劑 β阻斷劑，α阻斷劑/氢壓定 月 月年年年年年

*來自研究藥物類（ACE抑制劑、CCB、噻嗪或噻嗪類利尿 劑）之藥物及腎素血管緊張素醛固酮（RAAS)系統（意即 ARB、醛固酮受體阻斷劑）之特定抑制劑不允許作為附加療 法。 隨機化之後，以劑量含量1治療所有患者4週，隨後強制 滴定至劑量含量2歷經4週。患症狀性低血壓或收縮壓<1 00 mmHg之患者不應被強制滴定。在方案的初始滴定期間，每 個月±7天安排檢查3-5次。 偶爾地，在先前抗高血壓療法中血壓受到良好控制之患 者一旦開始試驗藥療，血壓可快速上升。或者，先前未經 治療患者可具有非常高之血壓。在該等情況下，在下一次 安排檢查之前允許根據研究者的判斷進行向上滴定。試驗 藥療的向上滴定之指導方針為：平均坐位DBP2110 mmHg， 平均坐位SBP2180 mmHg，或高血壓之症狀。在所有情況中 均不能遺漏滴定步驟。相反地，若患者在更高劑量含量上 96147.doc -18- 200524591 經歷症狀性臨床低血屏，日彳 & ’則其可重新開始先前更低劑量含 量之治療。 患者數量 使用父互式浯音應答系統（IVRS)將總計大約126〇〇名符 。研九納入私準及排除標準的患者（各治療手臂63〇〇名）在 。亥研九中k機化。預期登記率為每中心至少1 8_2〇名隨機化 患者。 此係事件驅動的試驗。治療患者直至達到所需數量之患 原發性心血官事件的隨機化患者（1 642)。估計該研究將總計 持續大約5年，包括18個月用來招募新人。 3·2·設計討論 设計ACCOMPLISH來測試如下之假設：L〇trel®(胺氣地平 /貝那普利）車父貝那普利/HCTZ之組合將在更大程度上降低 心血官患病率及死亡率。該研究將評價患經記錄cad、冠 狀等價事件（例如，糖尿病）或其它高風險心血管事件之高危 險高血壓患者。ACE抑制劑（或ARB)已成為患糖尿病、腎功 能不全及/或蛋白尿之高血壓患者的選擇藥物。因此，在兩 個治療組中使用ACE抑制劑貝那普利應考慮到在該研究中 包括该等重要南危險患者的亞組。 積極的治療及血壓控制已顯示更低的心血管危險，無任 何清楚的更低的血壓降低臨限值。重要的是研究者試圖在 該研究中使患者達到目標血壓（<140/<90 mmHg);鼓勵研究 者對合適的患者使用更低的目標血壓目標（意即，患糖尿病 或慢性腎病的患者中<130/80 mmHg)。 96l47.doc -19- 200524591 該研究在額外附加的療法後提供2個劑量滴定步驟以達 成血壓目標。存在3個劑量含量的Lotrel®(5 mg胺氯地平/20 mg貝那普利、5 mg胺氯地平/40 mg貝那普利、10 mg胺氯地 平/40 mg貝那普利）及3個劑量含量的對照組（20 mg貝那普 利/12.5 mg HCTZ、40 mg貝那普利/12.5 mg HCTZ、40 mg 貝那普利/25 mg HCTZ)。為在兩組中提供相等及高含量之 ACE抑制劑，將患者隨機化至Lotrel® 5/20 mg或貝那普利20 mg/HCTZ 12.5 mg且強制滴定至Lotrel® 5/40 mg或貝那普利 40 mg/HCTZ 12.5 mg。在強制劑量滴定後，另外之劑量滴 定係基於達成目標血壓（<140/<90 mmHg)。對於彼等未達成 目標血壓之患者而言，將患者滴定至Lotrel® 10/40 mg或貝 那普利40 mg/HCTZ 25 mg，且若需要達成目標血壓，接著 使用其它允許附加抗高血壓藥物。來自研究藥物類ACE抑 制劑、CCB、噻嗪或噻嗪類利尿劑之藥物及腎素血管緊張 素醛固酮（RAAS)系統（意即，ARB、醛固酮受體阻斷劑）之 特定抑制劑不允許作為附加療法。前述評價各種單次療法 對於患病率及死亡率之效應的大型臨床試驗的結果已被頻 繁使用附加療法所混淆，需要使用其來達成血壓控制。吾 人預期ACCOMPLISH中之大比例的患者將受到隨機化組合 療法控制，無需進一步附加療法。此應當作出關於此點的 更直接的研究結果之解釋。 就登記入ACCOMPLISH中之高危險高血壓組而言，假定 對照組（貝那普利/HCTZ)年度第一事件發生率為3.5%。計算 樣本量以偵測Lotrel®治療組事件發生率降低15%，概率為 96147.doc -20- 200524591 9〇%。為實現該等假設，最終分析中兩結 計1642個事件。關於此點，關鍵在於作出努需要總 1…广 研究治療，則仍然應當考;t在 试驗持績期間跟隨患者。 ’ t在 儘管並非有效變量，但為評價各個治療組中的血#制 =次檢查中量測辦公室波谷域。為進—步表現超㈣ 小％之血壓控制，將在研究期間第2年於患者的子集中執行 移動式血壓監測（ABPM)。 3·3·研究群體 3·3·1·患者群體 ^者群體將包含大約12_名收縮m16〇随取或 2前接受抗高血壓療法，年齡歲且具有心血管病或靶器 官損壞跡象之患者，如下3·32」節之表定義。 3·3·2·納入標準及排除標準 3·3·2·1·納入標準 1 ·任何種族背景的男性或女性 2·年齡260歲 3.先前未經治療或經治療高血壓 定義： 且_JL未經治療東去:在隨機化之前篩選期間，兩次連 續讀取中（確認在不同的兩天），平均坐位SBP讀數2160 mmHg且平均坐位DBP讀數不大於115 mmHg。 行抗高血壓治療之患者··平均坐位SBP或DBP之無 下限。但是，平均坐位SBP的上限可能不超過210 mmHg 96147.doc 200524591 請注意：已經在接受抗高血壓治療之合格患者將自 其抗高血壓治療中退出並滾動隨機化進行試驗藥療 (L〇trel<S> 5/20 叫或貝那普利 20 mg/HCTZ 12.5 mg)且 沒有任何洗脫期。在自先前的抗高血a藥療（例如，β 阻斷劑4中樞作用α激動劑出後有反彈危險的 患者應當在"滾動”進行研究藥療之前，根據標簽說明 在篩選期期間使其進行向下滴定藥療 4·在檢查1中具有至少一種心血管病或靶器官損壞之跡象 (表1)係如下定義： Ο)表1 ·心血管病/革巴器官損壞 心肌梗塞前（MI) •因不穩定型心絞痛住院治療 •艰狀動脈再血管化[冠狀動脈繞道移植術（CAB⑺或 經皮冠狀動脈介入術（PCI)]。 上述事件須由醫院記錄、血管攝影報告、ECG或苴它 診斷測試合適地存檔。 〃 •中風歷史，由長期偏癱、MRI或CT成像、血管攝影 術或合適醫院記錄來核實。 •由血官攝影術、多普勒（D〇ppler)研究或以先前非創 傷性腿截斷、肢繞道手術、經皮再血管化所存檔之 外周動脈閉塞疾病 •糖尿病’定義為隔夜空腹血糖濃度^7〇mm〇1/L〇126 mg/dL)(ADA標準，2證實值）或以口服降血糖試劑及/ _或胰島素來慢性治療 96147.doc -22- 200524591 •由中心ECG實驗室讀數所證實的左心室肥大 (LVH)(Sokol〇w及 Lyon標準或 Cornell標準）。 •血清肌酸酐，定義為>1.5 mg/dL或133 μηιοΙ/L(女性） 及 >1.7 mg/dL或 150 μπιοΙ/L(男性） •蛋白尿，定義為2個分離場合已確認的單點尿樣本收 集物之白蛋白/肌酸酐比例>3〇〇 mg/g。 3·3·2·2排除標準 i·當前心絞痛（意即，檢查1之前3個月内無心絞痛事件） 2·任何病因的已知繼發性高血壓（例如，未調整的腎動脈狹 窄）。 3·頑固性高血壓，定義為SBp>18〇 mmHg及/或DBp^u〇 mmHg，對父感神經阻滞藥、利尿劑及血管擴張藥三重 藥物療法無反應。 4.症狀性心力衰竭之歷史（1^¥11八類11_1乂）或已知噴血分數 <40% 〇 5·檢查1之一個月内心肌梗塞、冠狀動脈再血管化（cabg 4pci)、不穩定型心絞痛。 6·檢查1之3個月内中風或瞬時局部缺血事件（TIA)。 7·當前濫用或最近歷史有濫用酒精或其它藥物（過去⑵固 月）〇 8.精神上或法律上不合格。 9·目刖或過去3G天期間參加另_研究性藥物試驗。 1 〇·顯著阻塞性瓣膜心血管病 一、 g届次任何吕忍為在研究過程期間 會導致手術的瓣膜疾病。 U·具有肝病之跡象，其由下列ASUALT值之—大於正常 96147. doc -23- 200524591 值上限的2倍來確定。 12. 腎功能受損，定義為血清肌酸酐mg/dL(22i μπιοΙ/L)。 13. 在沒有钟補充物的情況下基準值血清鉀>52meq/L。 14. 可干擾藥物吸收的胃腸病症。 15. 已知對任何該研究中所投與的藥物（胺氯地平、貝那普 利、二氫氯噻嗪）敏感。 16. 最近5年内有惡性腫瘤歷史，包括以病及淋巴瘤（但不 包括基細胞皮膚癌）。 17. 臨床上㈣的自冑免疫病症較，例#全身性紅斑狼 瘡。 18. 顯著的非心血管疾病或病況，可能在試驗結束前導致死 亡，例如主要器官移植（預期生命<s年）。 19·無能力或不願意簽署知情同意。 3·3·3·患者自試驗或分析中中斷或離開 須作出各種努力來確保患者保持在研究中及料在研究 持續期的研究藥療中。無論研究藥療臨時中斷或永久中 止’須跟隨各隨機化患者直至研究結束。 3·3·3·1·研究藥療的臨時中斷 可能偶爾需要研究藥療的臨時中斷。在此情形，亦須呼 Η IVRS且相應報導患者之中止。若發生臨時中斷，則研究 ，療應儘快重新啟動。應當作出各種重新啟動研究藥療的 嘗試。研究藥療的重新啟動並不遵從時間限制；其可發生 在數天婁丈週、數月或甚至數年後。重新啟動的嘗試次數 96147.doc -24- 200524591 不受限制。 在所有情況中’研究藥療須陳娠及喷乳持續期的懷孕 而中斷。 當研究藥療重新啟動時’不必再次以最低劑量含量開 始。研究藥療的重新啟動可根據研究者的判斷以先前所投 與的劑量含量開始。 若在任何時候研究者確定患者將永不重新開始研究藥 療，應當聯繫本地諾瓦帝斯（Novartis)監控者討論該決定的 根本原因。 3·3·3·2·自研究藥療永久中斷 所有隨機化患者，包括患病終點的患者，應當保留在研 究藥療中直至死亡或試驗結束，除非當重複性及小心的嘗 試來發動已中斷之治療後存在下列情況： •無論何時患者決定其對他/她最有利； •無論何時研究者考慮到其可取的或對患者最有利； •無法忍受的不良體驗； •儘管調整背景療法且認為可能歸於研究藥物，但存在 臨床上顯著的實驗室異常。 若研究者確定患者將永久中止研究藥療，應當聯繫本地 諾瓦帝斯監控者討論該決定的根本原因。應當制定合適的 替代療法。 96147.doc -25- 200524591 須在整個臨床試驗的持續期中跟蹤所有惠者。不管 =者是否參與研究藥療’須報導該試驗之持續期的後 績終點（經由辦公室檢查或遠程聯繫）。患者不能登記 任何後續調查性試驗，直至其參與的acc〇mpl腦試 驗結束。 ----~~_ 3·3·3·3·患者自試驗中離開 a應作出所有努力來將患者保留在試驗中且遵守方案所需 ^查日程、’包括已永久中止試驗藥療的患者（如上所述广若 者拒、邑返回5乡所，須㈣所有聯絡方法來跟縱患者的臨 床事件評價（電話、電子郵件、明 电丁丨1干明4片、需要簽名的掛號信、 傳真，等等）。 須作出共同的努力來確定患者未能返回任何方案所需之 檢查或中止試驗的原因。該資訊應記錄在電子病例報告表 (eCRF)之檢查特殊注釋部分中。 一若患者因下列原因中之一種而中止試驗，則應完成研究 完成（Study Completion)eCRF : • ”死亡” •”收回同意” •”跟蹤失敗”，意即，用盡所有聯繫手段❸年以上未與 診所聯絡 對於中止試驗的患者，應作出所有努力來收集與患者主 要及次要終點及生活狀況相關的資訊。資料收集將限於患 者資訊來源、主要事件’意即主要或次要終點，及生活狀 96l47.doc -26- 200524591 況。/、要可旎，則應當彙集任何關於所報導之終點的所有 可用資料並送交終點委員會（Endpoint c〇mmittee)裁決。 3·3·3·4·患者自分析離開 不存在預先计劃的原因使得患者自所有隨機化患者（意 欲治療）分析中離開。 3·4·治療 3·4·1·研究性療法及參考療法 諾瓦帝斯將供應研究者下列足以用於該研究過程之研究 藥物：L〇treI® 5/20、5/4〇及1〇Μ〇叫及貝那普利2〇叫 /HCTZ 12.5 mg貝那普利4〇 mg/HCTZ 12 5 mg及貝那普利4〇 mg/HCTZ 25 mg。該等藥物將以瓶裝供應，用cib〇〇2作為 相同外觀膠囊之標簽。 該等藥物標簽將使用多種語言並遵循本地法律要求。該 等標簽含有藥物編號但將不會提供關於患者的資訊。該研 究藥物的適當儲存條件亦將在藥物標簽上加以描述。

Ik機化雙盲研究藥物將以帶有藉由惟一藥物編號來識別 之兩部分標簽之封裝來供應。 若以所有3個雙盲劑量含量治療後未達成140/90 mmHg之 目標血壓，則自由附加之其它抗高血壓試劑將自該處獨立 地分配。所允許附加藥物包括(3阻斷劑、α阻斷劑、氣壓定（或 其它中樞作用抗高血壓藥物）及亨氏環利尿劑。 在雙目治療階段期間，將指導患者早晨用水服用一膠 囊八下人辦公室檢查之早晨除外。在辦公室檢查的當 天研九某物將在完成檢查評價後服用。患者須在其分配 96147.doc -27- 200524591 藥物用於下一次檢查前歸還前一次檢查的藥物。 3 · 4 · 2 ·治療分配 在檢查1，將為符合納入/排除標準之患者分配唯一的患 者編號。在各個研究中心將依序分配患者編號，由1號開 始。二J睡分jgi二患者編號將不再择 藥物編號 在隨機化（檢查2)時，將患者隨機化以接受藥物編號所識 別之與兩個治療組中之一組相關的藥療。經由IVRs向患者 分配藥物編號且藥物編號將出現在實際分配於患者之藥物 上。IVRS亦將分配隨機化編號，f料庫將使用該編號以連 接患者至所分配之治療組。隨機化編號須寫在藥物標簽上 所提供之空白處。 3·4·3·盲式 藉由使用自動隨機分配治療組為隨機化編號之有效系统 之IVRS自動機來執行隨機化。隨機化機制將㈣瓦帝斯生 物統計學品質保證組來審查且在批准後由其鎖定。 隨機化資料嚴格保密，僅向授權人開放，直至 在試驗期間，IVRS將立即向諾瓦帝斯臨 Β ° 及該處的監控者報導任何緊叁 1 ^ ^ B (CTL) 結束時，經證實的資料文件及經 僅田研九 物編碼並可用來作資料分析。緊急情況中非藥 緊急程序的料參見1(Μ·3.節之非盲緊急程序。體…者之 3·4·4·伴隨療法 若3.4.4.1 ·節（不允許的 ▲物）未^及，則伴隨藥物可 96J47.doc -28· 200524591

持續於整個研究。患者應當告知研究者任何服用的額外藥 物（包括OTC藥物及草藥製劑）。該資訊應當在該處患者醫療 記錄中存槽而非存檔於eCRFcfi。僅3·44」節及34·4由 所列藥物將記錄在eCRF中。 · P T 不允許的伴隨治療 若化時，須中止所有先前用來治療高血壓的藥物。 的，則不.應當登記該患者。 m疋強制性 在整個研究始終，不能以任何理 壓治療，除非&々士 下列伴隨抗高血 陳除非水久中止試驗藥療： •試驗藥物之外的ACE抑制劑

•試驗藥物之外的CCB 氣σ塞綱、 •試驗藥物之外的噻唪 ⑸達帕胺） 尿劑（例如

• ARB •醛固鲷受體阻斷劑 即使服用了林1 ^ 允·^ τ止条物，患者仍將留在研究中 允許的伴隨治療 九肀。 在完成該研究之第 列樂物來治 療高血壓： 〜驟後，可投與下 • β阻斷劑 • α阻斷劑 •予氏環利尿劍 •氯壓定或A h + t …、匕中樞作用抗高血塵藥物 96147.doc -29- 200524591 吾人推薦β阻斷劑（例如阿廷諾（aten〇1〇1))作為頭等附加 治療，除非感覺需要大量利尿劑。 允許在隨機化之前及之後繼續使用下列藥物用於非高血 壓適應症： • α阻斷劑，例如，用於前列腺增生 • β阻斷劑，例如，用於心律不齊、心肌梗塞之次級預防、 青光眼 •中柩作用試劑，例如’用於偏頭痛或戒煙。 若患者在高劑量含量之盲式試驗藥療下發展出不可忍為 的不良體驗（例如嚴重、不可忍受的水腫）且與盲式試驗= 可能㈣係以外的原因已經排除，則盲式試驗藥物㈣量 可降低至先w更低的劑量含量。自由附加之其 :物可接著與該低劑量含量之盲式試驗藥：二 Γ 不可忍受的不良體驗繼續，則試驗藥料= 期。 物的叫旦Γ=血或其匕實驗室異常而降低盲式試驗藥 1里3量。對於低鉀血，可根據 :鉀的補充。對於其它實驗室異常，可根== 。虞而要增加 根據本地醫療實務可以^^一'—1 心房性快速心律不齊㈣者ΓΓ斷劑來對發μ 阻斷劑或任何Α它非鈣、:〜性治療。使用地高辛及 該等患者之慢性:Γ通道阻斷劑抗心律不齊藥物可㈣ 96I47.doc •30- 200524591 3·4.5·治療順應性 在研九期間保持記錄所使用研究藥物、所投* 查之間的間F 产士 L /、制量及檢 。在本地檢查期間及試驗結 者將注音蘂怂π 4 s 不了成領域監控 :…錢可計量性。要求患者在研究 未使用藥物。 t却遷所有 3·5·檢查日程及評估 3·5·1·檢查曰程 期間，至少u次檢查將在3_5 價:::早晨進行，出於檢查3,曰程安排目:二 查6-11允终+/一28天之範圍。額外的期中檢杳可 根據需要進行以確保血壓控制。 —了 請注意提出靈活的檢查日程作為指南且應當與研究4 者討論特定環境。超出該窗口之檢查不應導致患者中:。工 相反，應當儘快查看患者且應安排後續檢查與檢查2(第 一^應當指導患者不要在其辦公室檢查前的早晨服用研 究藥物。若患者在抵達進行其安排的檢查前服用了試驗藥 物’則檢查必須延期且重新安排以確保波谷血麼評價。請 注意：若存在研究患者不能參加早晨臨床檢查的情況（意 即晚班工人’等等），則允§午進行午後的評價但必須在服 用最後劑量的研究藥物後約24小時進行，必須通常在午後 服用研究藥物且必須能夠當有必要時以空腹狀態供實驗室 評價。 96147.doc -31 - 200524591

表3-1.評價及檢查日程 檢查3 I1 2 3 4 5 6 7-11 週 -2 天1 月1 月2 月3 月6 年 1-32 納入/排除標準 X 醫療歷史/背景資訊 X 身體檢查-完成 X 身體檢查-期中 X X X X4 血壓及脈搏 X X X X X X X 移動式血壓監控5 X ECG6 *7 X X8 實驗室評價9 •血液學 X X10 •化學 LC SC SC SC/LC11 •尿白蛋白/肌酸酐比例 X12 X12 生物標誌評價 X X13 藥物遺傳學樣本14 X 篩選曰誌15 X 隨機化 X IVRS呼叫 X X X X X X 分配研究藥物 X X X X X X 藥物可計量性 X X X X X 劑量滴定評價16 X X X X X 臨床終點的出現 X X X X X 前期/伴隨藥物 X X X X X X X 不良事件/SAE X X X X X X X 最終研究檢查17 X 96147.doc -32- 200524591 ί ί物根據製造商的建議在檢查1患者將中止服用抗高血 2 查6-11至少每6個月進行評價。若研究持續期在表3d If:長ft年，則繼續每6個月評價患者直至根據需要完 ^研，。在敢終的研究檢查中，將隨後進行檢查7_u所列 舉之評價。 才欢查3-5期間+/-7天及檢查6-11期間+/_28天。（通常將患者 返回至自檢查2/第1天所計算之初始檢查日程）。 4每年進行期中身體檢查。 5第2年於規定研究位置在56〇名患者中進行。 6提交給中心ECG實驗室（參見3·5·4·節 7，惟一的資格納入標準為LVH的患者在檢查i完成。試驗 中所包括基於所有其它(^/表丨標準（3·3·21•節）之患者 檢查2完成ECG。 8在檢查8(18mo)及檢查11完成（第3年）； 將在空腹狀態抽取血液（血液學及血液化學）。 1G在檢查8(18mo)及最終研究檢查完成。 11每年完成SC(短化學）；在檢查8(18 mo)及最終研究檢查完 成LC(長化學）。 一 12 在檢查1進行單點尿樣本之白蛋白/肌酸酐比例檢查，若患 者惟一的資格標準為蛋白尿（>3〇〇 mg/gm，3.3.2.1.節）則在 才欢查2鈿重複’右檢查1存在微蛋白尿（>川mg/gm)則要求 每年進行尿分析（參見3.5.4.節）。 13在檢查7(1年（yr))及最終研究檢查完成。 14參與患者須簽署單獨的藥物遺傳學的特殊同意表。 15使未進入雙盲治療期的患者完成。使保持在調查位置。 10檢查3 :力滴定；檢查4及後續檢查：研究藥物向上滴定以 達成目標血壓。劑量滴定可發生於任何未達成目標血壓之 檢查患者。 17使未向研究檢查之診所報告之患者完成跟蹤評價表。 96147.doc -33- 200524591 3.5.2.效力評估 所有臨床終點及致命事件將葬士… 田凡成終點表之評估且將 所有相關資訊發送終點委員會作裁決來進行 ^ 3·5·2·1·主要終點 第一次複合心血管患病及死亡事件的時間： 心血管患病，如下定義 •非致命、臨床上明顯的急性心肌梗塞 •非致命中風 •因不穩定型心絞痛住院治療 •冠狀動脈再血管化程序（1>(：：1或(：：八6(3) 心血管死亡，定義為如下原因的死亡： •心源性猝死、致命Mi、致侖φ颀、浐 P 级〒τ風、細因於冠狀動脈介 入的死亡、歸因於CHF或其它CV原因的死亡。 3·5·2·2·次要终點 如下分別評估次要終點·· •複合心血管患病 •新發作糖尿病（ADA定義） •由雙倍血清肌酸酐定義之腎病的發展或晚期腎病的發 展。 •因充血性心力衰竭住院治療 3·5·2·3·其它终點 1 ·所有原因的死亡 2 ·所有住院治療 3·腎功能（腎小球過濾速率的估計變化） 96147.doc -34- 200524591

4·經 ECG之 LVH 5. 外周動脈再血管化程序或非創傷性截肢。 6. 微蛋白尿（3〇_3G() mg/g)或臨床蛋白尿（>期叫/g)之發 展/衰退。 /平價患υ基準值糖尿病2)基準值冠狀動脈疾病3)基準值 慢性腎功能不全（意即，血清肌酸酐 > 丨· 5 m g / d l (女性）及> ι 7 叫胤（男性）)之患者亞組。亦評價亞組之性別、種族及年齡 (<70、270歲）。 3·5·3·程序說明 血壓量測 篩選期間’在隨機化之前記錄血壓。其中發現最高坐位 舒張壓的手臂將是用於整個該研究中所有後續讀數的手 臂。應作出所有努力使各個獨立患者在各次檢查中於一天 相同時間下以相同設備得出相同的獨立獲得的血壓讀數。 使用經校正標準血壓計或經校正數字裝置及合適大小的 膠管，根據血壓測定的1988 aha委員會報導（committee

Rep〇rt)(Hypertension 11:210A_222A，1988)來進行動脈血壓 測定。將手臂支撐在心臟的水平面，當聽到最初的聲音時 記錄收縮壓（Korotkoff聲音第I階段）；在聲音消失時記錄舒 張壓（Korotkoff聲音第V階段）。在各個研究檢查中，患者保 持坐位5分鐘後，量測3次收縮壓/舒張壓及心率。以一至兩 分鐘的間隔進行重複量測。膠管應以不大於2 mmHg/秒的速 率放氣。 脈搏率 96147.doc 35- 200524591 在各次檢查中 秒0 在量測坐位血壓 之則立即量測脈搏率3 0 移動式血壓監控 560名 ABPM將在第2年於研究期間在選定的位置對大約 患者進行。移動式血I監控器將安裝於非慣用手臂上 ABPJV[讀數、品質控制標準

開始量測並記錄血 冊中概述。在每個 計用於該研究之品 不符合品質控制標 它詳情參見ABPM 根據研究特定要求，ABPM單元將自動 壓。该方案之充氣順序將在ABp]y^||練手 24小時ABPM時期完成時，將藉由一套設 質控制標準立即評價各個ABPM報告。若 準，則要求患者重複24小時監控期。其 研究訓練手冊。 在第2年檢查中經兩天完成下列程序·· 應用 /、者將出現在第2年研究檢查的診所卜完成辦公室血塵 項數，連同所有其它研究評價。應用ABPM設備並確定適當 地進行操作。接著被投與患者他/她劑量之雙盲研究藥物: 記錄投藥時間。 移除 扎導患者第二天大約24小時後返回以移除裝置。（自上一 次劑夏之藥物>24小時)移除裝置且確定讀數符合品質控制 標準。若讀數不符合品質控制，則要求患者在3天内繼續參 與雙盲藥療並重複ABPM。 右頃數不被接受，則應重複程序（在1月内）。 96147.doc -36- 200524591 3·5·4·安全性評估 安全性評估將由以下部分組成··監控及記錄預先定義之 安全性及耐受性終點（如下所述）、所有嚴重不良事件、常規 監控血液學及血液化學、常規量測生命徵兆及執行身體檢 查。亦將進行ECG評價。所有安全性評估的結果應保留在 患者研究圖（源文件）中。 預先定義之安全及耐受性參數 下列預先定義之安全性及耐受性終點為Lotrei®*貝那普 利與二氫氯噻嗪已知的副作用： •咳嗽 •頭暈 •外周水腫 •血管性水腫 •對研究藥物之過敏反應 •低鉀血/高鉀血（該等參數將由中心實驗室鑒別且將不 會列舉在不良事件eCRF上）。 收集所有患者出現該等不良事件之資訊並記錄在eCRF 上。 不良事件 不良事件將έ己錄在eCRF或嚴重不良事件（sae)表中，若 其符合下列標準： •主要及次要效力參數（如3·5.2·節中描述） •預先規定之安全性及耐受性參數（L〇trel®、貝那普利及 /或二氫氯噻嗪已知的副作用），如上述章節中所述 96147.doc -37- 200524591 •嚴重不良事件（如下列章節中所述） 盡可能將各種不良事件描述為： 1 ·其持續期（開始及結束日期）， 2·其嚴重等級（輕度、中度、嚴重）， 3·其與研究藥物的關係（可疑/不可疑）， 4·其所產生之作用及相關結果。 其它非嚴重的不良事件將不會收集在eCRF中。但是，關 於所有不良事件的資訊，無論是患者志願提供、研究者詢 問發現或經身體檢查、實驗室測試或其它手段偵測，都將 &己錄在患者研究圖（源文件）中且將跟蹤該等事件並適當地 /σ療不良事件為任何出現在開始研究治療後的不良徵 兆、症狀或醫學病症，即使該事件不被認為與治療有關。 研九療開始前出現的醫學病症/疾病僅在開始研究治療 後其得到惡化才被認為是不良事件。僅當異常的實驗值或 測試結果誘發臨床徵兆或症狀或要求治療或治療的變化 k ’其才構成不良事件。 嚴重不良事件 嚴重不良事件為符合下列條件之不良徵死、症狀或醫學 病症，其： 1.係致命或威脅生命的 2·要求住院治療或延長住院治療 3.導致持續或顯著殘疾/無能力 4·構成先天性異常或出生缺陷 5.w學上顯著，因其可 、此危及又杈者且可能要求醫學或 96147.doc -38- 200524591 手術介入來預防上述列舉結果之—。 列條件之住院 不被認為是嚴重不良事件的事件為符合下 治療： 與任何病症惡化無 曰常治療或監控所研究之適應症 關； 劃之治療，其 ’與任何病症 用於預先存在之病症的選擇性或預先計 與研究下的適應症無關且未惡化； 進入一家醫院或其它機構作一般性護理 惡化無關； 療緊心門δ乡病人基於不滿足任何上述給定之嚴重 定義的事件且不會導致入院。 必須報告任何發生在患者已提供知情同意後且發生在患 者已停止參與研究後直至4週的嚴重不良事件。其包括研二 方案干擾給予患者的標準醫學治療的時期（例如，在洗脫期 治療退出，治療中改變為固定劑量之伴隨藥物）。 若懷疑與諾瓦帝斯研究藥物（或療法）有關，則僅需要報 告發生在研究中止超過4週後的嚴重不良事件。 "~~ ’ 一 1 ——__ 為確保患者的安全性，研究者所懷疑的與研究藥物有關 的各種嚴重不良事件必須在知曉其發生後24小時内報告給 諾瓦帝斯。 研究者懷疑與研究藥物無關的嚴重不良事件將以eCRF 及/或終點文檔形式向諾瓦帝斯報告。關於完成初始及跟蹤 嚴重不良事件報告表及將其送至諾瓦帝斯的說明將在 96147.doc -39- 200524591 1 0 · 1.1 ·節快速通知嚴重不良事件之說明中給出。 實驗室評價 以空腹狀態獲得血液樣本（8小時未進食物或飲料）。如下 概括藉由中心實驗室來執行實驗室測試： 血液學：在檢查1(第2週）、8(第18個月）及最終研究檢查 中70成血紅蛋白、血細胞比容、紅血球數量、白血球數量、 血小板數量。 生物化學：長化學（LC): 將在檢查1(第2週）、8(第18個月）及最終研究檢查中完成 AST、ALT、鹼性磷酸酶、膽紅素、肌酸酐、尿酸、鈉、鉀、 空腹血漿葡萄糖、總膽固醇、HDL_C、白蛋白、BUN或尿 素。 短化學（SC): 將在檢查3(第1個月）、5(第3個月）及每年檢查7開始（第工 年）中獲得肌酸酐、鈉、鉀、空腹血漿葡萄糖。 單點尿樣本：檢查1之單點尿樣本之白蛋白/肌酸酐比 例；若患者惟-的資格納入標準為蛋白尿（>3〇〇邮/㈣， 3.3.2.1.節）則在檢查2前重複。若微蛋白尿㈣㈣㈣出現 在檢查1，則隨後要求每年進行單點尿樣本評價（參見3.54. Λ-Λ- \ 即）。 所有安全性結果將通知研究者及發起人。在實驗室手冊 中向研究者提供關於中心實驗室收集與裝運樣本及報告結 果的詳情。 超出ε品床上值得注音的里受 臾 心旳吳雨之界限的貫驗室異常（參見 96147.doc -40- 200524591 8.1即)應由研究者根據 進行額外的評償。若實驗室」^左釋ec㈣上注釋且 首要；^ g j # /、吊為…法預料之住院治療的 行嚴會 个艮事件，則必須接著進 不良事件的快速通知程序。 ¢/ , . ^ j樣，若貫驗室显當宴 致中止，則應跟蹤患者直至里 " 異常。 /、$現象解决或被判斷為永久 生命徵兆 將母年量測體重f串、去空

Mu 心 者便服而不穿鞋）且生命徵兆（脈 搏及BP)將在檢查^ 自‘查6-11的母6個月量測。若研究 持、、哭期如表夂丨中所示長於3 干幻將▲績母6個月評價患者 直至完成研究。 若存在任何異常生命㈣，則應至少每小時監控患者直 至獲：正常值或可滿意地解釋異常性。若任何生命徵兆滿 足值得注意的標準，則需要注釋。 身體檢查 對於所有身體檢查，^意力應當集中在心血管徵兆及症 狀。廣泛的身體檢查（檢查υ包含頭、胸、腹、脊柱的檢查 及體重、纟高的量測，心臟、肺及腹的聽診及皮膚檢查。 期中身體檢查包含所有器官系統的短暫檢查，纟包括心臟 及肺的聽診及心血管病的徵兆及症狀之檢查，且將在檢查 2(第1天）、5(第3個月）、6(第6個月）、7(第、9(第2年）、 η(第3年）完成及在每年整個研究完成及最終研究檢查時完 成0 關於身體檢查的資訊須存在於研究地點之源文件中。 96147.doc -41 - 200524591

ECG 在檢查1(第1天）、檢查8(第18個月）及檢查11(第3年）執行 12-導程ECG。所有ECG須由篩選編號/患者編號、患者姓名 首寫字母及記錄日期/時間來識別。所有ECG將送至中心 ECG讀數。下列ECG變量將記錄為中心讀數：心節律、心 肌梗塞及 LVH(Sokolow Lyon或 Cornell標準）。 注意若患者必須具有LVH納入標準的資格（意即，患者不 患有任何表1所列舉之其它cv疾病/靶器官損壞），則ECG應 在篩4檢查（檢查1)而非檢查2執行。該ECG必須在隨機化之 前傳真至中心讀數用於LVH證實（是/否）。 生物標誌評估 高靈敏度C反應性蛋白質(hs_CRp)及其它心血管 I因子將在檢查卜7及最終研究檢查㈣。待量測之該等 角t數將被限制為會導致對心血管病之病理生理學更好的理 角午、病症發展的預測或對、、二 /ϋ療的反應的參數。對於該等量 測而言，將冷凍血漿及血清等八 寺里 月寺刀5式樣直至分析的時間。 ·5·藥物含量及藥物動力學評估 未計劃 W&·樂物遺傳學評估 為研究人類遺傳變異對藥物反應的效庳， ‘測性的藥物遺傳學探 α ”1!進. 詳情參見文後附錄卜 以為此項方案的次要研究 3·5·7·資源利用評估 住院患者錢料_研究期 間有待跟縱的唯一 96147.d〇, 資源利 -42. 200524591 用參數。 4·方案修正，研究操作中的其它變化 4·ι·方案修正 對該方案的任何變化或對該方案之增加需要書面的方案 修正書且其須在該變化或增加可考慮為有效之前經諾瓦帝 斯、研究者及 Instituti_1ReviewB()ard(iRB)同意。 4·2·研究操作中的其它變化 操作中不允許改變。研宑極你& 呵九知作中任何無法預料的變化將 記錄在臨床研究報告中。 5·資料管理 5·1·資料收集 研九者或4日疋人貝須使用諾瓦帝斯供應的電腦將方案所 需資訊輸人諾瓦帝斯eCRF中，該電腦裝有符合電子資料捕 捉之FDA要求的完全有效的軟體。在系統故障期間，將資 料捕捉在情況報告表紙張上且務後轉換成電子的情況報告 表中。 自動化有效程式檢查電子情況報告表中的資料偏差且該 私式精由生成合適的錯誤訊息使得在經由安全的網際網路 連接傳輸至諾瓦帝斯之前修正或證實所輸人的資料。 研究者須藉由對電子情況韶止矣％ 包丁 4况執。表轭以電子簽名來證實資 料完成及精輕稍後接收用於在研究地點存標之患者資料 的CD-ROM或紙張副本。—旦收到則審閱所有由研究地點 送至Novartis之電子情況報告表的任何嚴重不良事件。 5·2·資料庫管理及品質控制 96147.doc -43 - 200524591 ^經諾瓦帝斯訓練的指定研究人員使用經電子認證之單 :料輸入將來自源資料文檔的資料項直接或間接輸入研 究資料庫。諾瓦帝斯人員審閱資料的完整性及精確性並指 導當地職貝作出任何所需的修正或增加。—般使用電子資 料查詢系二將查詢送至研究地點，該查詢系統提供由指定 研九者人員所作出之修正的自動化審查追蹤記錄。偶爾 地’當將查詢轉送資料查詢表時，將經簽名、原始及經解 析之貝料查询表保留在研究者處且將副本送至諾瓦帝斯， 從而可將解析資料在中心輸入資料庫。 輸入貝料庫之伴隨藥物將使用WHO藥物參考列表（WH〇

Drug Reference List)來編碼，該列表採用解剖治療化學分 類系統。共存疾病及*良事件將使用管理活動醫學詞典 (MedDRA)術語學來編碼。 實驗室樣本將經醫學研究實驗室集團（Medical Research Laboratories Incorp〇rated)(MRU^ 中心處理且將結果用 電子方式送至諾瓦帝斯。 當資料庫已宣佈完成且精確，則鎖定資料庫。鎖定後對 貢料庫的任何改變僅可由臨床試驗長官、試驗統計員及資 料管理貝聯合書面同意來作出。 6·統計方法 6·1·統計方法 此係事件驅動的試驗。該試驗的主要目的為評價 Lotrel0(胺氯地平/貝那普利）較貝那普利與二氫氯噻嗪之組 合對高危險高血壓患者複合心血管患病及死亡之發生的效 96I47.doc -44- 200524591 力。對於該主要目的之評估的主要治療比較將使用對數秩 測试來作出。該試驗的次要目的為檢查兩種比較物對下列 一人要終點的效應：（1)複合心血管患病（2)新發作糖尿病（3) 由雙倍血清肌酸酐定義之腎病的發展或晚期腎病的發展（4) 因充血性心力衰竭住院治療。 對主要複合終點而言，所測試的主要虛無假設（null hypothesis)為兩治療組之間的危險比例（有害比例）等於工， 相對而σ，對立假设（alternative hypotj^sis)為危險比例不 等於1。兩治療組之間的危險比例的點估計及置信區間將使 用單k里Cox回歸分析（其僅包括該模型中的治療）來提供。 對四個次要終點而言，為在多重測試中保存Z型錯誤率， 顯著性測試將藉由霍奇伯格程序來進行。 口人计劃將組合來自參與該方案所有中心的資料，使得 足夠數里之患者將用於分析。 將總結關於人Π統計學及基準值特徵、效力觀測結果及 量測結果及安全性觀測結果及量測結果的資料。 6·1·1·群體 意欲治療（ITT)之群體 意欲治療（ITT)之群體由所有隨機化患者組成。主要的分 析將基於ITT群體來執行。 符合方案（PP)群體 付合方案群體由所有不盘主方宏άθ 阳厂丨另个/、土万累相悖的隨機化患者組 成’與主方案相t孛會被認為顯著影響效力旧古。確定方案 运背的標準將在供分析之非盲治疼短+ 刀竹心升g /口縻編碼刖定義，該標準係 96147.doc -45- 200524591 用來識別符合方案群體中的患者。 用於主要效力

來自符合方案群體之資料補充分析係計劃 、ς J、弟一次複合心企管患病及死亡事件之 使用下述審查時間。該補充分松 安全性（SAF)群體 所有服用i少一劑量之研究藥才勿I具有i少一次後基準 值安全性評估的隨機化患者。 6· i·2·背景及人口統計學特徵 治療組間的可比性將基於ITT群體檢查人口統計學、醫療 歷史及基準值效力變量。 -%、 /口療可比性將使用卡方（Chi-Square)測試來檢查下列變 置· •年齡（<70、270) •性別 •種族（白種人、黑種人及其它人種） •先前的抗高血壓治療（有/無） •糖尿病（有/無） •具有至少1種冠心病之跡象（CHD)(有/無） -檢查1之前心肌梗塞（MI)>1個月 -檢查1之前冠狀動脈再血管化（CABG，PCI)>1個月 -檢查1之前因不穩定型心絞痛住院治療> 1個月 96147.doc -46- 200524591 -檢查1之前中風歷史>1個月 •具有至少1革巴為g才貝壞之跡象（有/無） -左心室肥大（LVH)(檢查1確認） -存在外周動脈疾病之病史或存在該疾病（檢查丨證 實） -蛋白尿（檢查1確認） -慢性腎功能不全，定義為女性血清肌酸酐>15 mg/dL或 133 pmol/L，男性>17mg/dL或 15〇_〇i/l (檢查1中心實驗室結果） •符合3·3·2·1·節表1中所列舉之心血管病及靶器官損壞 的個別納入標準之跡象。 ITT群體之治療組間的可比性將使用雙樣本（測試來檢查 下列變量基線值： •年齡 •身高 •體重（在檢查1)。 另外，基準值（預先隨機化）平均坐位收縮壓（Bp)、平均坐 位舒MBP、血清葡萄糖濃度、^清肌酸酐濃度及血脂數 值（總膽固醇及HDL-C)之治療組可比性將使用雙樣本t測試 來檢查。 所有基準值可比性測試將基於無治療差值之虛無假設且 將在雙邊5%(〇.〇5)顯著水平下進行。但是，提供該等p值係 用於描述性目的，且不認為ρ值會定義應包括在統計模型中 之決定性因子的任一形式基礎。若治療組相對於某些變量 96I47.doc -47- 200524591 之補充協方差分析 以合適 發生失衡，可執行加上該等變量 地評估對效力的影響。 6·Κ3·研究藥療 、劑量含量 用於所服用 物類 研九藥療中患者的持續期及數量將由治療組 及檢查來總結。亦將提供患者之頻率及百分率 之最大劑量及最終劑量。 6·1·4·伴隨療法 血壓試劑將由治療組及藥 α阻斷劑、亨氏環利尿劑）。 在試驗期間伴隨使用抗高 型來總結（例如，β阻斷劑、 6·1·5·效力評價 主要終點 第一次複合心血管患病及死亡事件之時間，其中·· 心血管患病，定義為·· •非致命、臨床上明顯的急性心肌梗塞。 •非致命中風 •因不穩定型心絞痛住院治療 •冠狀動脈再血管化程序(^(^或CABG); 心血管死亡，定義為規因於如下原因的死亡： •心源性猝死、致命MI、致命中風、歸因於冠狀動脈介 入的死亡、歸因於CHF或其它Cv原因的死亡。 次要終點 次要終點包括下列四種獨立的時間_事件變量·· •複合心血管患病，定義為非致命、臨床上明顯的急性 心肌梗塞，非致命中風；因不穩定型心絞痛住院治療； 96I47.doc -48- 200524591 及xi狀動脈再血管化程序^◦丨或Cabg) •新發作糖尿病 •由雙倍血清肌酸®^義之腎病的發展或晚期腎病的發 展 •因充血性心力衰竭住院治療。 其它終點 其它相關終點包括： •所有死因死亡 •所有住院治療 •腎功能（腎小球過濾速率（GFR)之估計變化）。其中，GFR 將在基準值及終點藉由簡化iMDRD(腎病飲食改善） 研究公式35來計算，如下所示：

GFR估計值（ml/mil] mg/dl)_1154x(年齡， (1210 ’若為非洲裔美國人）

•經 ECG之 LVH •外周動脈再血管化程序或非創傷性截肢。 •微蛋白尿（30-300 mg/g)或臨床蛋白尿（>3〇〇叫⑻之發 展/衰退。 么:般而言，所有效力終點可分為兩個類別：（ι)時間-事件 變量’及（2)非時間-事件變量。 時間-事件變量 將給定患者之時間-事件 對方；時間-事件效力變量而言 96147.doc -49- 200524591 變量計算為患者事件日期（雙盲期間）及隨機化日期之間的 差值。對多次出現料終點之患者而言，帛—次出現的時 間將用於分析。 ' 供所有時間-事件變量分析的主要資料集將基於IT丁群 體。 ^ 當觀測到所需的1642名隨機化患者出玉見主要事件時，或 當獲得統計上顯著的期中分析結果時，該試驗將完成。 對於觀測到終點之患者而言，出現在試驗完成之時或之 前（或若更早為分析截止日期）的終點將包括在主要分析中 作為未經審查事件，無論彼等終點出現在永久中止雙盲藥 療之A或之後。對於所有事件而言’自隨機化日期至事件 曰期之時間將在主要分析中用作未經審查時間。 除主要分析之外亦將執行補充分析。在補充分析中，僅 出現於永久中止雙盲藥療之時間後30天之前或等於30天的 事件將被視作未經審查事件，且自隨機化日期至事件曰期 的柃間將在補充分析中用作未經審查時間。但是，在永久 中止雙盲藥療後超出3〇天的事件將被認為是經審查的且自 核;化至永久中止雙盲藥療後第3 〇天的曰期的時間將在補 充刀析中用作審查時間。獲自補充分析的結果將與獲自主 要分析的結果進行比較以評估永久中止雙盲藥療的效應。 對於保持在試驗中直至試驗完成且未在試驗完成前（或 右更早為分析截止日期）出現終點的患者而言，至終點的時 間將被涊為係經審查，且自隨機化至試驗完成（或分析截止 曰期）之時間將在主要分析中用作審查時間。 96I47.doc •50- 200524591 對於中止試驗（例如，由於收回同意或跟蹤失敗）且未觀 測到事件之患者而言’至事件的時間將被認為係經審查的 且自隨機化至患者中止試驗的日期的時間將在該分析中用 作審查時間。 吾人預期中止試驗之患者數量較小，因為期望即使永久 中止試驗料之患者仍會留在跟㈣驗巾直至試驗結束。 出於相應期中分析之意圖，認為出現在期中分析截止日期 後的事件係經審查的。 ’ 且永久中止 至永久中止 在補充分析中，對於彼等在試驗期間無终點 雙盲藥療之患者而言’審查時間將為自隨機化 雙盲藥療後第30天之曰期的時間。 非時間-事件變量 對-給定變量而言’將在各個經安排之量測時間點分析 =時間-事件變量，且其將基於ITT群體。儘管將根據設計 作出努力收集量測結果，仍有可能出現漏測值且將以執行 方法所得的上—次觀測近似值來替代。該程序將獨立施加 於各經分析之變量的後基準值。 分析 主要效力終點 對於主要終點，至第一次組合心血管患病及死亡事件^ 間而言，主要分析將基於使用對數秩測試對於ΙΤΤ群體之 治療比較。㈣m將在總雙邊顯純水平為G G5下執行， 使用〇如en_Fleming邊界及Lan_DeMets α消費函數進句 6丄7·郎中所討論之期中分析。若有利於[則⑧之正危險障 96147.doc -51 - 200524591 低在統什上係顯著的，則可斷定L〇trel(g)效力之優越性。危 險比例及相應置信區間（CI)之點估計將獲自單變量的c⑽ 回歸’其僅包括該模型中的治療。 作為主要終點之探測性的分析，對作為時間依賴性共變 置（除治療效應外）之平均坐位收縮壓作調整之c〇x回歸模 型將用於評估關於結果之治療效應是否完全由血壓來調 節。另外，舒張壓可被合適地看作時間依賴性共變量。 次要效力终點 上述用於主要效力終點之主要分析的對數秩測試及單變 S Cox回歸模型（僅關於治療效應）將用於四個次要時間-事 件終點中的每一個（意即，複合心血管患病、新發作糖尿 病、由雙倍血清肌酸酐定義之腎病的發展或晚期腎病的發 展及因充血性心力衰竭住院治療）。危險比例之點估計及相 應95 %置#區間將基於單變量c〇x回歸分析（僅包括該模型 中的治療效應）來報告。對於該等四個次要終點，為在多重 測試中保持總I型錯誤率為〇·〇5，顯著性測試將使用霍奇伯 格（Hochberg)程序來進行。 對於下述分析（即，對於其它效力終點及24小時移動式血 壓）而言，治療比較將基於無治療差值的虛無假設相對有治 療差值的雙邊對立假設。所有分析將在雙邊顯著性水平為 5%(0.05)下進行且將提供相應95%的置信區間。 其它效力終點 對於五個二分效力終點中各個終點（意即，所有死因死 亡、所有住院治療、經ECG之LVH、外周動脈再血管化程 96147.doc -52- 200524591 序f非創傷性截肢及微蛋白尿或臨床蛋白尿之發展/衰退） 而σ事件發生率將在兩治療組間藉由卡方測試合適地比 較:若事件時間可得，則該等二分變量將藉由如上所述相 同類型之時間-事件分析來分析主要及次要效力終點（意 即，對數秩測試及單變量Cox回歸模型）。 >對於剩下的非時間-事件，連續的終點：腎功能（GFR之估 计艾化），將在試驗完成時執行雙向協方差分析 (^ANCOVA) ’其中將自GFR之估計基準值的變化作為因變 里/口療及中心作為兩個因子且GFR基準值作為共變量。 具有95%置化區間之治療比較將基於其模型作出。亦將執 行具有經中心治療與經基準值治療之相互作用的補充 ANCOVA模型來評估該等治療相互作用項。 24小時移動式血壓 •每小時平均移動式收縮壓（MASBP) 在第2年檢查時，將藉由讀取相應服藥後小時所得之平均 讀數來計算經24小時每個服㈣小時之每小時平均移動式 收縮壓。為評估對於每小時MASBp(第丨、2、3......24小日 之治療效應、，將採用重複量測結果之協方差分析 (ANC〇VA)。辦公室I㈣的基準值㈣結果將為ANC0va 模型中之共變量。ANC〇va模型中之因子將包括：治療、 中心、服藥後小時（第卜2、3......或24小時）、藉由服藥後 小時相互作用來治療’及作為重複群集變量（cluster

VaHable)之對象。將使用合適的對比來評估24小時平均值以 及每個服藥後每小時平均值的治療差值。 96I47.doc -53- 200524591 •每小時平均移動式舒張壓（MADBP) 母小時MADBP將如每小時MASBp之分析相同地進行。 •曰間/夜間的平均移動式收縮壓（MASBP) 重稷量測結果之協方差分析（ANCOVA)將用於評估對於 第2年檢查日間/夜間MASBp的治療效應。每個患者的曰間 平均值將為6 •與1〇 a.m.間（>6 a.mm〇 a.m·)所得所有 靖數之平均值。而夜間平均值將為1〇 •與6 間（〉1〇 P.m·且$6 a.m·)所得所有讀數之平均值。辦公室收縮壓的基 準值量測結果將在ANC〇VA模型中作為共變量。anc〇va 模型中的因子將包括：治療、中心、時間（日間、夜間）、以 時間相互作用來治療，及作為重複群集變量之對象。合適 的對比將用來評估日間平均值以及夜間平均值之治療差 值。 ’、 •日間/夜間的平均移動式舒張壓（MADBP) 曰間/夜間MADBP將如日間/夜間MASBp之分析相同地進 行。 潛在預測性共變量之分析 為研究潛在重要的預測性共變量，對主要變量之補充分 析將使用Cox回歸分析來作出。除治療效應外，將考慮下列 潛在共變量：基準值平均坐位舒張壓（Bp)、基準值平均坐 位收縮壓BP、基準值脈搏壓（基準值平均坐位收縮81>及舒張 BP之差值（收縮壓-舒張壓））、基準值血清葡萄糖、基準值血 清肌酸酐、基準值血脂數值（意即，總膽固醇及HDL)，及其 它在最終資料庫鎖定前所識別之共變量。 96147.doc -54- 200524591 亞群體 將評價具有及不具有下列特徵之患者1)基準值糖尿病2) 基準值冠狀動脈疾病3)基準值慢性腎功能不全(即，血清肌 酉夂酐1.5 mg/dL(女性）及>17 mg/dL(男性》，及4)先前抗高 血塵治療。 亥等刀析之意圖係在每個單獨亞群體内評估(胺 氯地平/貝料利）較貝那普利肖二氫氯嗟嗪之組合的效 力。將在試驗完成時分析每個亞群體之主要效力終點（組合 心血管患病及死亡）以及次要效力終點及其它效力終點。相 似地’上述用於時間_事件變量之對數秩測試及c⑽回歸模 型將用於亞群體分析。每個亞群體分析之治療比較將分別 基於無治療差值與有某些治療差值之虛無假設及對立假 设’且相應測試將在雙邊〇 〇5顯著性水平下作出。亦將提 供危險比例之95%的置信區間。 另外，亦將探索對性別、種族（非洲裔美國人相對非非洲 裔美國人）及年齡組（<70相對y0)的亞群體分析。 6·1·6·安全性評償 安王性为析將主要基於不良事件之頻率及超出預先確定 範圍之實驗室值的數目。其它安全性資料（例如，心電圖、 生命徵兆、特殊測試）將被認為是合適的。不良事件將總結 為：對每-治療組呈現具有任何不良事件之患者的數量及 百分比、每個體系中具有-不良事件之患者的數量及百分 比以及具有每個單獨不良事件之患者的數量及百分比。將 合適地列舉所收集的任何其它資訊（例如，嚴重性或與研究 96147.doc ,ς 200524591 藥療之關係）。 κ驗至貧料將總結為·呈現超出經擴大之正常範圍的患 者之數量及百分比，呈現原始資料之概括統計量及自基準 值的變化（平均值、中值、標準差、範圍）及標記資料列表中 值得注意的值。 將列舉來自其它測試之資料（例如，心電圖或生命徵 兆），將標記值得注意的值，且將合適地列舉任何其它所收 集資訊。任何探測資料所執行之統計測試將僅用於突出任 何可能保證其它考慮之值得關注的比較。 6·1·7·期中分析 計劃進行主要效力終點的常規安排之期中分析及一次最 後分析。期中分析之精確定時及頻率將由獨立資料監控委 員會（Data Monitoring Committee，DMC)來確定並計書丨j。 評估提早終止該試驗之效力的先驗停止規則將基於使用 Lan-DeMets α消費函數之〇，Brien-Fleming邊界，與用於主 要效率終點之雙邊顯著性測試。若觀測到基於指定邊界之 有利於Lotrel®治療之統計上顯著的危險降低，則試驗可因 良好效盈的結論而提早終止。效力及安全性的期中監控之 詳細計劃及程序將藉由獨立DMC在DMC章程中提供。 該等期中分析之截止日期將在資料庫及治療編碼向執行 該等期中分析之獨立人員發佈前確定（參見下文）。對於每個 期中分析，所分析資料集將由截止日期前所有隨機化之患 者組成。 期中分析將由不介入該試驗操作的獨立諾瓦帝斯統計員 96147.doc -56- 200524591 來執行。該等期中分析結果將直接送至獨立DMC。介入該 卞乍及/或凰拴忒驗或介入最後試驗結果之分析的所有研 九：及諾瓦帝斯雇員將對治療編碼及期中分析結果保持盲 ^直至已作出所有監控決定且已鎖定最後分析之資料 庫後。 、曾獨=DMC將以常規安排之間隔審閱期中分析，且將向指 導委貝會（Steering c〇mmiUee)作出關於潛在改良該試驗之 方案或終止的推薦。 6·1·8·其它主題 將不研究其它主題。 6.2.# ^ ^ ^ ^ ^ (power consideration) 整個試驗的樣本量 根據主要效力終點、至第一次主要組合心血管患病及死 亡終點之事件的時間來作出樣本量的計算。 基於主要大規模心血管事件試例如 ALLHAT")所報告 取近的 貝枓，。人假定對照組（貝那普 概TZ)中患者之主要終點每年的年度第-事件率為 以9 ⑧0/。概率計算樣本量以谓測對立假設下的治療差 值，Lotrei治療組在雙邊總顯著性水 險下降1 5 %。亦作屮去♦ _ 广王要、、、點之危 慮使用Bnen-Fleming組依序方法來 執仃4次等距間隖十， 个 — 之J中为析及一次最後分析。 為π成孩專假定，兩個戶、^ 在最後分析時獲得主要_:者 中結果提早完成該試驗以外)。假一的招募::： 96I47.doc -57- 200524591 最少的3.97年至3.72年的跟蹤期(總試驗持續期大約 ，者.至5·22年），需要總計12000名隨機化及完成的患者來 達成该數量之事件。考制略低於5%之患者料失敗率， 吾人計劃總計12600名隨機化患者。 #此係事件驅動的試驗。該試驗可因主要終點之統計上顯 者的期中分析結果提早完成；否則，該試驗將在當總計⑽ 名患者獲得主要終點時完成。 該試驗持續期的實際長度將視所觀測的事件率而定。 為促使試驗在5年之内完成，可在試驗期間對登記期的長 度及/或獲得指定最大數之患者事件所需的隨機化患者之 估計數作出可能的調整。 移動式血壓監控子集的樣本量 移動式血壓監控子集樣本量的計算係基於相關的主要參 數· 24小時平均移動式血壓。假定丨〇%之退出率，為分別 偵測24小時平均移動式收縮壓及舒張壓之如下差值，需要 每治療組總樣本量為n=280名的隨機化受檢者（意即，255名 完成之受檢者）： •移動式收縮壓程序 -2.5 mmHg之治療差值（△)，其中在雙邊顯著性水平為 α=0·05下80%概率，假定移動式收縮壓之標準差： mmHg -若使用標準差10 mmHg不存在治療差值，則為大約士 1·74 mmHg之95%置信區間。 •移動式舒張壓 96147.doc -58 - 200524591 -2 mmHg之治療差值（△)，其中在雙邊顯著性水平為 α=0.05下概率為85%，假定移動式舒張壓之標準差 = 7.5 mmHg -若使用標準差7.5 mmHg不存在治療差值，則為大約 土 1.30 mmHg之95%置信區間。 標準差在來自先前試驗之觀測估計值的範圍内。 96147.doc 59-

Claims (1)

1. 200524591 十、申請專利範圍·· L 一種以下藥物之用途： (a) 選自胺氯地平及其醫藥學 (b) 選自貝那並利 ' 又之鹽的化合物；與 的二二：普利拉及其醫藥學上可接受之鹽 LE抑制劑，其用於製造供預 乳動物的心血管击@ i B + 牛低患面血壓之哺 〕血吕心病率及/或死亡率的藥物。 .1求項1之用途，其中該哺乳動物為人類。 I 之用㈣進一步包含共同投與利尿劑。 月’、2之用途’其中該高血麼患者為高危險高血 f。 5.如請求項4之用途，其中該化合物為胺氣地平之节續酸 鹽。 6·如請求項5之用途，其中該利尿劑選自由以下組成之群·· 甲氯°塞σ秦（methyclothiazide)、二氫氯嘆嘻 (hydrochlorothiazide)、托西邁（torsemide)、美托拉宗 (metolazone)、呋喃苯胺酸（fur〇semide)、氯嗟西同 (chlorthalidone)、N-(5-胺磺醯基 _1，3,4_噻二唑-2-基）乙醯 胺、胺苯嗓唆（triamterene)、氯嗟嗪（chlorothiazide)、吲 達帕胺（indapamide)、布美他尼（bumetanide)、胺氣。比月米 (amiloride) > 螺内 S旨（spironolactone)、苄氟嗟唤 (bendroflumethiazide)、苄 °塞嗪（benzthiazide)、環嗟嗪 (cyclothiazide)、啥乙 σ坐顯I (quinethazone)、氫氟 α塞口秦 (hydroflumethiazide)、多售嗓（polythiazide)、二氯甲嗟口秦 (trichlormethiazide)及利尿酸。 96147.doc 7.如請求項9 ^ 貢2之用it，复、 (dig〇xin)。 —步包含共同投與地高辛 δ·如請求項2 9·如請 之用途，苴令 1 ，"求項8 、 ’、々同投與有效時間長於16週^ 、之用途’其中共同投與有效時間長於6個月 96147.doc 200524591 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） I (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 96147.doc 4