JP7293513B2

JP7293513B2 - Ｂ因子阻害剤の使用方法

Info

Publication number: JP7293513B2
Application number: JP2022539774A
Authority: JP
Inventors: エンド，ピーター; バルチェバ，イリナ; マリー‐ポムガブリエルミロジェヴィッチ，ジュリー
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2020-07-16
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2023-06-19
Anticipated expiration: 2040-07-16
Also published as: JP2023500164A; JP2023113870A; EP4181922A1; WO2022013604A1

Description

特許法第３０条第２項適用（１）公開日：２０２０年６月６日（２）オンラインによる公開：ｈｔｔｐｓ：／／ａｃａｄｅｍｉｃ．ｏｕｐ．ｃｏｍ／ｎｄｔ／ａｒｔｉｃｌｅ／３５／Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿３／ｇｆａａ１４０．ＭＯ０４２／５８５３３０８ “ＭＯ０４２ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”腎透析移植，第３５巻，問題補足３，２０２０年６月，ｇｆａａ１４０．ＭＯ０４２（３）会議の名前と場所：２０２０年６月６日～９日に開催された完全にバーチャルな第５７回ＥＲＡ－ＥＤＴＡ会議ｈｔｔｐｓ：／／ａｃａｄｅｍｉｃ．ｏｕｐ．ｃｏｍ／ｎｄｔ／ｉｓｓｕｅ／３５／Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿３？ｐａｇｅ＝２（４）公開者：ノバルティスアーゲー（５）公開された発明：ノバルティスアーゲーは、バーチャル・プレゼンテーション資料に、ウェブ，ニコラスとハラルドソン，ボエルジェとシュバルト，アナとミロジェヴィック，ジュリーマリー－ポムガブリエルとエンド，ピーターとホルブロ，トーマスとジュンゲ，グイドとによって発明された“ＭＯ０４２ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”を公開した。添付書類：“第５７回ＥＲＡ－ＥＤＴＡ会議要約；腎透析移植，第３５巻，問題補足３”というバーチャル・プレゼンテーション資料の関連部分のコピー：“ＭＯ０４２ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”

特許法第３０条第２項適用（１）公開日：２０２０年１月２９日（２）オンラインによる公開：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｗｗｗ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅｓ／ｑ４－２０１９－ｉｎｖｅｓｔｏｒ－ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．ｐｄｆ７５～７７頁における“ＬＮＰ０２３－補体代替経路のＢ因子阻害” （３）会議の名前と場所：２０２０年１月２９日にアメリカ合衆国ノバルティス社で開催されたプレゼンテーション（４）公開者：ノバルティスアーゲー（５）公開された発明：ノバルティスアーゲーは、“Ｑ４ａｎｄＦＹ２０１９Ｒｅｓｕｌｔｓ”というプレゼンテーション資料に、エンド，ピーターとバルトチェバ，イリーナとミロジェヴィック，ジュリーマリー－ポムガブリエルとによって発明された“ＬＮＰ０２３－補体代替経路のＢ因子阻害”を公開した。添付書類：“Ｑ４ａｎｄＦＹ２０１９Ｒｅｓｕｌｔｓ”というプレゼンテーション資料の関連部分のコピー：７５～７７頁における“ＬＮＰ０２３－補体代替経路のＢ因子阻害”

特許法第３０条第２項適用（１）公開日：２０２０年６月８日（２）オンラインによる公開：添付書類は、バーチャル・プレゼンテーションの間とその後の一定期間だけ登録済みの参加者にオンライン上だけで利用可能であったが、今はオンライン上で利用可能ではない。“ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”完全にバーチャルな第５７回ＥＲＡ－ＥＤＴＡ会議（３）会議の名前と場所：２０２０年６月６日～９日に開催された完全にバーチャルな第５７回ＥＲＡ－ＥＤＴＡ会議ｈｔｔｐｓ：／／ａｃａｄｅｍｉｃ．ｏｕｐ．ｃｏｍ／ｎｄｔ／ｉｓｓｕｅ／３５／Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿３？ｐａｇｅ＝２（４）公開者：ノバルティスアーゲー（５）公開された発明：ノバルティスアーゲーは、ウェブ，ニコラスとハラルドソン，ボエルジェとシュバルト，アナとミロジェヴィック，ジュリーマリー－ポムガブリエルとエンド，ピーターとホルブロ，トーマスとジュンゲ，グイドとによって発明された“ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”を公開した。添付書類：“第５７回ＥＲＡ－ＥＤＴＡ会議”の関連部分のコピー：“ＬＮＰ０２３：糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子Ｂ阻害剤”

本開示は、Ｂ因子阻害剤であるＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容される塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）などの補体駆動性疾患を治療する方法に関する。

発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、補体媒介性血管内溶血、骨髄機能不全（ＢＭＦ）、及び重度の血栓性素因を特徴とする稀な後天性溶血性障害である（ＲｉｓｉｔａｎｏＡＭ（２０１２）．Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；２１７：１０８０－１０８７）。それは、ホスファチジルイノシトールＮ－アセチルグルコサミン転移酵素サブユニットＡ（ＰＩＧＡ）遺伝子の体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン増殖で始まる（ＢｒｏｄｓｋｙＲＡ（２０１４）Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１２４：２８０４－２８１１）。その結果、ＰＮＨ血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータンパク質を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９が欠損している。その結果、ＰＮＨ型赤血球（ＲＢＣ）は補体によって攻撃され、補体媒介性溶解につながる。

ＰＮＨの臨床スペクトルは様々であり、徴候及び症状としては、貧血、血栓症、平滑筋ジストニア、倦怠感、ヘモグロビン尿症、慢性腎臓病、及び肺高血圧症が挙げられる。臨床症状は、ＣＤ５５及びＣＤ５９欠損ＰＮＨ型ＲＢＣ上の無制御な補体活性化によって駆動され、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、及び血小板活性化に至る（ＨｉｌｌＡ，ｅｔａｌ．（２０１３）．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１２１：４９８５－４９９６）。溶血は、細胞内ヘモグロビン及び乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の循環中への放出をもたらす。ヘモグロビンによる一酸化窒素（ＮＯ）への不可逆的結合と不活性化及びＮＯ合成の阻害、結果として生じる血管収縮及び組織虚血は、腹痛、嚥下障害、勃起不全、血小板活性化、及び血栓易形成状態を引き起こす（Ｈｉｌｌｅｔａｌ２０１３，Ｂｒｏｄｓｋｙ２０１４）。血栓塞栓症は、ＰＮＨ患者の罹患率と死亡率の主要原因であり、いずれの部位でも発生し得て；静脈がより一般的（８０～８５％）であるが、動脈のこともある（１５～２０％）（ＨｉｌｌｍｅｎＰ，ｅｔａｌ．（２００７）．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｏｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；１１０：４１２３－４１２８）。

エクリズマブ及びラブリズマブ（エクリズマブから操作され、投与間隔が延長されている）は、ＰＮＨを治療するための承認された抗Ｃ５抗体療法であり、利用できる現在の標準治療（ＳｏＣ）である。

抗Ｃ５抗体療法は一般に血管内溶血（ＩＶＨ）の治療に効果的であるが、ＰＮＨに対する高い満たされていない医療ニーズがなおもある。様々な著者らが、エクリズマブによる不均一な血液学的反応と、かなり大きな割合の患者が正常又はほぼ正常なヘモグロビンレベルを達成しないことを報告した（ＲｉｓｉｔａｎｏＡＭ，ｅｔａｌ（２００９）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｆｒａｃｔｉｏｎ３ｂｉｎｄｉｎｇｏｎｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓａｓａｄｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｉｓｅａｓｅｉｎｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｂｙｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ；１１３：４０９４－４１００；ＨｉｌｌＡ，ｅｔａｌ．（２０１０）．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｈｅｍｏｌｙｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａａｎｄｕｎｍａｓｋｓｌｏｗ－ｌｅｖｅｌｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｈｅｍｏｌｙｓｉｓｏｃｃｕｒｒｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈＣ３ｏｐｓｏｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ；９５：５６７－５７３；ＤｅＺｅｒｎＡＥ，ｅｔａｌ．（２０１３）．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．ＥｕｒＪＨａｅｍａｔｏｌ；９０：１６－２４；ＭｃＫｉｎｌｅｙＣ．（２０１７）ＥｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒＨｅｍｏｌｙｓｉｓＤｕｅｔｏＣ３－ＬｏａｄｉｎｇｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＮＨＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＥｃｕｌｉｚｕｍａｂ：ＤｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＳｙｎｄｒｏｍｅ．ＡＳＨｍｅｅｔｉｎｇａｂｓｔｒａｃｔ．Ｂｌｏｏｄ；１３０（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１）：３４７１）。エクリズマブ又はその他の抗Ｃ５抗体療法に対する不均一な応答は、補体カスケードの末端部分のみを阻害するその作用機序によってある程度説明され得る。したがって、ＣＤ５５を欠くＰＮＨ型赤血球の細胞表面上へのＣ３フラグメントの沈着は影響を受けず、細胞は血管外溶血を受け易くなる。細胞外溶血は、エクリズマブで治療された患者の溶血の主要な機序となり得て（Ｒｉｓｉｔａｎｏｅｔａｌ２００９）、Ｃ３媒介性血管外溶血は、満たされていない医療ニーズに相当する。

ＬＮＰ０２３は、Ｂ因子（ＦＢ）を阻害する新規の経口小分子化合物であり、ＰＮＨの治療のために臨床開発中である。Ｂ因子（ＦＢ）は、補体代替経路（ＡＰ）の重要なプロテアーゼである。経口ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩によるＦＢの阻害は、血管内及び血管外溶血の双方を防ぐ可能性があり、したがって、現在の標準治療（ＳｏＣ）を超える治療上の恩恵を提供する。さらに、経口投与経路は、現在のＳｏＣの静脈内投与経路と比較して患者に利点を提供する。

本開示は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容される塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）などの補体駆動性疾患を治療する方法に関する。ＬＮＰ０２３は、補体経路のＢ因子阻害剤のクラスに属し、活性化の初期の機序にかかわりなく、Ｃ３活性化によって引き起こされる補体系の増幅を阻害又は抑制することによって作用する。ＬＮＰ０２３塩酸塩は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療するために、現在臨床開発中である。ＬＮＰ０２３塩酸塩は、化学的に４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩と称され、以下の化学構造によって表わされ得る：

ＬＮＰ０２３塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（実施例２６ｄを参照されたい）に開示されている。

一態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、その結果、例えば、患者などの対象が治療され（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるＰＮＨ関連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、その結果、例えば、患者などの対象が治療され（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＩＶＨ及び／又はＥＶＨが正常化される。

別の態様では、本開示は、患者集団におけるＰＮＨ関連溶血の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、発生率が低下する。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）を抑制するなど、ＩＶＨを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管外溶血（ＥＶＨ）を抑制するなど、ＥＶＨを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルが正常化される。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＣ３沈着を低減させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＣ３沈着が低減される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における、例えば、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるなど、ＲＢＣの生存率を増加させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＲＢＣ生存率が増加する。

別の態様では、本開示は、例えば、例えば、それを必要とする患者などの対象における持続的阻害など、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象における補体代替経路が抑制される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるフラグメントＢｂレベルを低下させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるフラグメントＢｂが低減される。

本明細書に記載の治療方法は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療の前及び／又はそれに続く、様々な評価ステップをさらに含んでなり得る。一実施形態では、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前及び／又は後に、方法はＰＫ及びＰＤパラメータ（例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩、Ｃ３、フラグメントＢｂ、又はｓＣ５Ｂの血漿濃度）を評価するステップをさらに含んでなる。評価は、例えば、ＬＣ－ＭＳなどの質量分光法による、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって達成されてもよい。

試験デザインの概略図を示す。図２：無作為化治療期中の評価スケジュールの表である。（上記の通り。）延長期間中の評価スケジュールの表である。

本明細書に記載されるのは、抗Ｃ５療法による治療にもかかわらず残存性貧血を呈する、ＰＮＨ患者における、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の安全性と有効性を判定するための第ＩＩＩ相臨床試験である。したがって、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者におけるＰＮＨを治療する方法であり、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回のＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者にカプセル形態で経口投与することを含んでなる（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）。また、本明細書に記載されるのは、標的患者集団を選択する方法、標的患者集団の治療をモニターする方法、及び標的患者集団の治療の安全性と有効性を評価する方法である。

本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されているものと類似の又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上例外が明記されていない限り、単数形には複数形もまた含まれる。特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学に関連して使用される命名法、及びその手順と技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的な手法が用いられてもよい。特定のこのような手法及び手順は、例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，”ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見いだすことができる。許可されている場合、本開示全体で言及される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の刊行物、及びその他のデータは、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。

別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
本明細書の用法では、「約」は、ある値の±１０％以内を意味する。

本明細書の用法では、「投与する」又は「投与」は、個人に医薬品を提供することを意味し、これらに限定されるものではないが、医療専門家による投与及び自己投与が含まれる。個人への医薬品の投与は、継続的、慢性的、短期的又は断続的であり得る。

本明細書の用法では、本明細書で使用される「取得する（ａｃｑｕｉｒｅ）」又は「取得する（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」という用語は、物理的実体又は値を「直接取得する」又は「間接的に取得する」ことによって、物理的実体（例えば、血液サンプル又は血漿サンプルなどのサンプル）又は値（例えば、数値）の所有権を得ることを指す。「直接取得する」とは、物理的実体又は値を取得するためのプロセス（例えば、分析方法）を実施することを意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者又は出典（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者研究所）から、物理的実体又は値を受け取ることを指す。値を直接取得することには、例えば、サンプルなどの物質の物理的変化を含む分析プロセスを実施すること、例えば、ＬＣ－ＭＳ、例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法などの質量分析による、血液などの体液のサンプル分析によって、本明細書に記載される方法などの分析方法を実施することなどのサンプル又は別の物質の物理的変化を含むプロセスの実施が含まれる。

本明細書の用法では、「用量」は、単回投与中に、又は指定された期間内に提供される、所定量の医薬品を意味する。特定の実施形態では、用量は、カプセル中で投与され得る。本明細書の用法では、投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す。

本明細書の用法では、「個人」、「患者」、「参加者」、又は「対象」は、治療又は治療法のために選択されたヒトを意味する。

本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、ＬＮＰ０２３の生理学的及び薬学的に許容可能な塩、すなわち、ＬＮＰ０２３の望ましい生物学的活性を保持し、それに望まれない毒性学的影響を与えない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」という用語には、無機又は有機の酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製された塩が含まれる。ＬＮＰ０２３の「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野で周知の方法によって調製されてもよい。薬学的に許容可能な塩のレビューについては、ＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。ＬＮＰ０２３塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（実施例２６ｄを参照されたい）に開示されている。

本明細書の用法では、「治療する」という用語は、例えば、ＰＮＨなどの障害又は疾患の発症又は進行を低減、抑制、減衰、減少、停止、又は安定化させることを意味する。

特に明記されない限り、全ての化学式及び基において、従来の用語の定義が規定し、従来の安定した原子価が推定され達成される。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（例えば、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

使用方法
本明細書で提供されるのは、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療する方法であり、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、抗Ｃ５療法で治療されている。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約８ヶ月間にわたり抗Ｃ５療法で治療されている。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約６ヶ月間にわたり抗Ｃ５療法で治療されている。

一実施形態では、抗Ｃ５療法は抗Ｃ５モノクローナル抗体療法である。

一実施形態では、抗Ｃ５療法はエクリズマブ又はラブリズマブである。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、残存性貧血を有する。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、ワクチン接種されている。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、治療前に、ナイセリア・メニンジチディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ及びＷ－１３５型）に対してワクチン接種されている。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約６ヶ月前に、例えば、少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ輸血を受けている。

一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベル、ハプトグロビンレベル、網状赤血球レベル、及び／又はビリルビンレベルが、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベルは、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、約１２ｇ／ｄＬ未満、約１１．５ｇ／ｄＬ未満、約１１ｇ／ｄＬ未満、約１０．５ｇ／ｄＬ未満、約１０ｇ／ｄ未満Ｌ、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、又は約８ｇ／ｄＬ未満である。

一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベルは、ＬＮＰ０２３塩酸塩の投与前に約１０ｇ／ｄＬ以下である。

一実施形態では、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベルと比較して、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療後に、例えば、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ２ｇ／ｄＬ、約２．５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上増加する。

一実施形態では、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、約２ｇ／ｄＬ以上増加する。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化することを含んでなる。一実施形態では、ＩＶＨ及び／又はＥＶＨ溶血を正常化することは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、ＰＮＨ関連溶血を治療することを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、患者などの対象におけるＣ３沈着を低減させることを含んでなる。一実施形態では、Ｃ３沈着は、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるＣ３沈着のレベルと比較して、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、又は約９９％低減される。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、患者などの対象における赤血球（ＲＢＣ）生存率を増加させることを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、患者などの対象における補体代替経路を阻害することを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、患者などの対象におけるフラグメントＢｂレベルを低下させることを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを例えば、約２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、ヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、約１０ｇ／ｄＬを超え、約１０．５ｇ／ｄＬを超え、約１１ｇ／ｄＬを超え、約１１．５ｇ／ｄＬを超え、約１２ｇ／ｄＬを超え、約１２．５ｇ／ｄＬを超え、又は約１３ｇ／ｄＬを超える、ヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、約１２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、ベースラインから約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。

一実施形態では、ＰＮＨを治療することは、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、ベースラインから約２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約１４週間後、約１６週間後、約１８週間後、約２０週間後、約２２週間後、又は約２４週間後に維持される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８～２４週間後に維持される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８又は２４週間後に維持される。

一実施形態では、治療の有効性は、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを測定することによって判定される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上増加する。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約２ｇ／ｄＬ以上増加する。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、例えば、患者などの対象にＬＮＰ０２３塩酸塩を経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＩＶＨ及び／又はＥＶＨが正常化される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＰＮＨを有し、又はそれを有すると診断されている。

一実施形態では、ＩＶＨ及び／又はＥＶＨ溶血を正常化することは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含んでなる。

一実施形態では、ハプトグロビンのレベルが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する。

一実施形態では、ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％低下する。

一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベル、網状赤血球レベル、又はビリルビンレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるＰＮＨ関連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、ＰＮＨ関連溶血は、例えば、表２で定義されるようなブレークスルー溶血（ＢＴＨ）である。

別の態様では、本開示は、患者集団におけるＰＮＨ関連溶血の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３、又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩、又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、発生率が低下する。

一実施形態では、発生率が、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％低下する。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）を抑制するなど、ＩＶＨを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、例えば、ＩＶＨを制御するなど、ＩＶＨを治療することは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、例えば、患者などの対象における乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルを低下させることを含んでなる。

一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるＬＤＨレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約６０％低下する。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管外溶血（ＥＶＨ）を抑制するなど、ＥＶＨを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、例えば、ＥＶＨを制御するなど、ＥＶＨの治療は、例えば、患者などの対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルを低下させること、又は例えば、ベースラインと比較して、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルと比較して、ハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでなる。

一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロビンのレベルの値が、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルが正常化される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、約１０ｇ／ｄＬを超え、約１０．５ｇ／ｄＬを超え、約１１ｇ／ｄＬを超え、約１１．５ｇ／ｄＬを超え、約１２ｇ／ｄＬを超え、約１２．５ｇ／ｄＬを超え、又は約１３ｇ／ｄＬを超えて正常化される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、約１２ｇ／ｄＬ以上正常化される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベル正常化することは、赤血球輸血の非存在下で行われる。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるＣ３沈着を低減させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、Ｃ３沈着は、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、又は約９９％低減される。

一実施形態では、Ｃ３沈着は完全に逆転する。一実施形態では、Ｃ３沈着は、赤血球へのＣ３フラグメント沈着としてフローサイトメトリーによって定量化される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における赤血球生存率を増加させる方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、例えば、それを必要とする患者などの対象における持続的阻害を達成するなど、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約１４週間後、約１６週間後、約１８週間後、約２０週間後、約２２週間後、又は約２４週間後に達成される。

一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８～２４週間後に達成される。

一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８又は２４週間後に達成される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるフラグメントＢｂを低減する方法を提供し、方法は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるフラグメントＢｂが低減される。

一実施形態では、フラグメントＢｂは、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％低減される。

別の態様では、本開示は、例えばそれを必要とする患者などの対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）の抑制などの治療で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＩＶＨ及び／又はＥＶＨが正常化される。

別の態様では、本開示は、例えばそれを必要とする患者などの対象におけるＰＮＨ関連溶血の治療で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療するための薬剤の製造における、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における例えば、血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）の抑制などを治療するための薬剤の製造における、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象におけるＩＶＨ及び／又はＥＶＨが正常化される。

別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるＰＮＨ関連溶血を治療するための薬剤の製造における、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり（ここで投与量は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。

患者選択及びモニタリング
第ＩＩＩ相試験では、ＳｏＣ（エクリズマブ又はラブリズマブ）で治療されているにもかかわらず、１０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビンとして定義される残存性貧血を経験している、過去６ヶ月間に定期的な赤血球輸血を行ったことがある又はない、高感度フローサイトメトリー（１０％以上のクローンサイズ）によって診断が確認されたＰＮＨ患者を登録する。ＰＮＨ血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカータンパク質（ＧＰＩ－ＡＰ）を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９が欠損している。これらの２つのＧＰＩ－ＡＰ、ＣＤ５５及びＣＤ５９の欠如は、溶血及びその他のＰＮＨ顕在化を説明する無制御な補体活性化につながる。この患者集団を選択する理論的根拠は、これらの患者がＳｏＣ治療にもかかわらず満たされていない医療ニーズを呈するからである。

ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩は、補体活性化を抑制し得る。したがって、例えば、最初に患者が評価され、例えば、患者などの対象が例えば、末梢血細胞などのＧＰＩ－ＡＰ欠損血液細胞を有するかどうか判定することによって、患者などの対象が、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療について選択され得て、例えば、患者などの対象がＧＰＩ－ＡＰ欠損末梢血細胞を有すると判定された場合、例えば、患者などの対象に、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩が任意選択的に投与される。

一実施形態では、高感度フローサイトメトリーを使用して、患者が、例えば、約２つ以上の細胞系統において、ＧＰＩ－ＡＰ欠損末梢血細胞を有するかどうかが判定される。

一実施形態では、例えば、患者などの対象は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩のレベル、ＬＤＨのレベル、ヘモグロビンのレベル、及びＰＮＨクローンサイズなどの特定のＰＫ／ＰＤパラメータを評価することによってモニターされ得る。

有効性評価
本明細書では、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩で治療された患者集団における、治療の有効性を評価する方法もまた提供され、方法は、例えば、ベースラインと比較した、ヘモグロビンレベルの持続的な増加などの増加を達成する患者集団の百分率を判定し、それによって治療の有効性を評することを含んでなり、ベースラインは、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の患者集団におけるヘモグロビンのレベルである。

一実施形態では、例えば、ベースラインからのヘモグロビンレベルの持続的な増加などの増加は、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上である。一実施形態では、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモグロビンレベルと比較したヘモグロビンレベルにおける持続的な増加などの増加は、ベースラインから約２ｇ／ｄＬ以上である。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１８週間維持される。一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約２４週間維持される。

一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、又は少なくとも約１２ヶ月間維持される。

一実施形態では、患者集団の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％は、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、ヘモグロビンレベルの持続的な増加などの増加を達成している。

一実施形態では、患者はＰＮＨを有し、又はそれを有すると診断されている。

別の態様では、本開示は、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の約２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩で治療された患者集団における、治療の有効性を評価する方法を提供し、方法は、例えば、約１２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルを達成する患者集団の百分率を判定し、それによって治療の有効性を評価することを含んでなる。

本開示は、範囲又は精神において本開示を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない、以下の実施例及び合成スキームによってさらに説明される。実施例は特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲への制限は意図されないことが理解されるべきである。本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆してもよい様々なその他の実施形態、修正、及び均等物に頼らなければならないこともあることをさらに理解されたい。

実施例１．静脈内抗Ｃ５抗体による治療にもかかわらず、ＰＮＨ及び残存性貧血を有する成人患者に１日２回経口投与された、ＬＮＰ０２３塩酸塩の有効性と安全性を評価するための無作為化、多施設、実薬対照、非盲検試験
目的
抗Ｃ５抗体による治療にもかかわらず残存性貧血を呈するＰＮＨ患者におけるこの第ＩＩＩ相試の目的は、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性の実証を通じて、ＰＮＨを治療するために、ＬＮＰ０２３塩酸塩が効果的且つ安全であるかどうかを判定することである。この第ＩＩＩ相試験は、２４週間の無作為化、実薬対照、非盲検試験期間、及び２４週間の非盲検延長期間を有する。有効性は、赤血球輸血の非存在下での一次ヘモグロビン応答基準を達成する参加者の割合、並びにその他の血液学的応答評価項目、輸血回避、ブレークスルー溶血率、及び倦怠感スコアによって評価される（ＦＡＣＩＴ－倦怠感、患者報告による予後質問票）。

最後の参加者が２４週間の無作為化治療期間を完了した後に実行された解析の結果は、規制当局への提出のためのデータパッケージの基礎を形成する。

主要目的及び評価項目
主要目的は次の通り：
１）赤血球輸血の非存在下での２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルにおけるベースラインからの持続的な増加を達成する参加者の割合における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと、
２）赤血球輸血の非存在下での１２ｇ／ｄＬ以上の持続的Ｈｂレベルを達成する参加者の割合における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと。

治験薬の中止及びブレークスルー溶血又は血管系の主要有害事象（ＭＡＶＥ）の発生に関係なく、残存性貧血を有するＰＮＨ患者における２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩の治療の効果は、抗Ｃ５抗体療法と対比して、
^＊Ｈｂレベルにおけるベースラインからの２ｇ／ｄＬ以上の増加
^＊１２ｇ／ｄＬ以上のＨｂレベル
の複合項目として定義される評価項目で、レスポンダー応答者になる確率について評価され、
どちらの評価項目も１２６日目～１６８日目の間に評価され、１４日目～１６８日目の間に赤血球輸血を必要としないことについて評価される）。

副次目的：
副次目的は次の通り：
１）第１４日目～第１６８日目の間に、プロトコルで定義された基準に従って濃厚赤血球輸血を受けていない参加者の割合を評価することによって、輸血を受けていない参加者の割合として、輸血回避における抗Ｃ５抗体治療と比較した、ＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を実証すること；
２）１２６日目～１６８日目の間の受診の平均として、ヘモグロビンのベースラインからの変化（ｇ／ｄＬ）を評価することによって、ヘモグロビンの平均変化における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと；
３）１２６日目～１６８日目の間の受診の平均として、ＦＡＣＩＴ－倦怠感質問票を使用してＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化を評価することによって、倦怠感の改善における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと；
４）１２６日目～１６８日目の間の受診の平均として、網状赤血球数のベースラインからの変化（１０^９／Ｌ）を評価することによって、網状赤血球数の平均変化における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと；
５）１２６日目～１６８日目の間の受診の平均として、ＬＤＨレベル（Ｕ／Ｌ）のベースラインからの％変化を評価することによって、ＬＤＨの平均％変化における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと；
６）１日目～１６８日目の間に報告されたブレークスルー溶血を有する参加者のブレークスルー溶血（ＢＴＨ）の割合において、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を示すこと；
７）１日目～１６８日目の間に発生したＬＮＰ０２３塩酸塩のＭＡＶＥ（血栓症を含めた）の割合を、抗Ｃ５抗体療法と比較して評価すること。

探索目的
探索目的は次の通り：
１）有害事象／重篤有害事象、安全性検査パラメータ、生命徴候などをはじめとする安全性評価を用いて、抗Ｃ５治療と比較したＬＮＰ０２３の安全性及び忍容性を評価すること；
２）血液学的パラメータ、ＲＢＣ輸血の単位、及びＰＮＨの徴候と症状における、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３の効果を評価すること；血液学的パラメータ（ＲＢＣ、ハプトグロビンをはじめとする）、ビリルビンレベル、濃厚ＲＢＣ輸血の単位、及びＰＮＨの徴候と症状は、１２６日目～１６８日目の間の受診についてのモデル導出推定値の平均によって１日目～１６８日目の間で収集される；
３）患者の報告による全体的な倦怠感の重症度及び健康関連の生活の質において、抗Ｃ５抗体療法と比較したＬＮＰ０２３の効果を評価すること；１２６日目～１６８日目の間の受診モデルからの導出推定値の平均で治療を比較することに焦点を当てた、１日目～１６８日目の間に収集されたＰＧＩＳ、ＥＯＲＴＣＱＬＱ－Ｃ３０、及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌの患者報告アウトカムスコアの変化が評価される；
４）ＰＮＨ型赤血球へのＣ３フラグメント沈着と、ＰＮＨクローンサイズとに対する、抗Ｃ５治療と比較したＬＮＰ０２３の効果を評価すること；１日目～１６８日目の間に採取されたＣ３ｄ陽性ＰＮＨ型赤血球の百分率が判定され、ＰＮＨＩＩ型及びＩＩＩ型赤血球と赤血球の総ＰＮＨクローンサイズ（百分率）は、１日目～１６８日目の間に収集される；
５）ＰＫ曝露データに基づいてＰＮＨ集団におけるＬＮＰ０２３のＰＫを特徴付けること；及び
６）１日目～１６８日目の間の入院、再入院、救急処置室受診の発生に基づいて、医療資源の利用における抗Ｃ５治療と比較したＬＮＰ０２３の効果を評価すること。

試験デザイン
この試験は、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間試験であり、３期間で構成される（図１を参照されたい）。
●最大８週間続くスクリーニング期間（組み入れに必要なワクチン接種のためにそれを延長する必要がない限り）
●主要有効性及び安全性解析のための２４週間の無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間治療期間
●２４週間の非盲検、ＬＮＰ０２３塩酸塩治療延長期間
試験では、無作為化前の６ヶ月間における抗Ｃ５抗体療法（エクリズマブ又はラブリズマブ）の安定したレジメンにもかかわらず、１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンとして定義される残存性貧血を有するＰＮＨ患者が登録され、およそ４０％の参加者は、無作為化前の６ヶ月間に少なくとも１回の濃厚赤血球輸血を受けている。合計でおよそ９１人の参加者が、試験において無作為化される。全ての参加者は、試験関連の活動を開始する前に、告知に基づく同意書を提供する必要がある。試験デザインを図１に示す。

試験デザインの理論的根拠
第ＩＩＩ相試験は、抗Ｃ５抗体療法（ＳｏＣ）の安定したレジメンによる治療にもかかわらず残存性貧血を呈するＰＮＨ患者における、血液学的応答パラメータ及び疲労感の患者報告による転帰測定値に対する、静脈内抗Ｃ５抗体療法と比較した、２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．の経口用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩の優位性を実証するために、多施設、非盲検、無作為化、実薬対照、並行群間試験としてデザインされる。

スクリーニング
患者適格性は、慣らし期間の開始前に判定される（受診１で実行される評価に基づく）。参加者が試験に登録する資格があることを確認するために、包含基準及び除外基準が評価される。スクリーニング評価を図２に列挙する。

参加者は、スクリーニング時にワクチン接種を受けなければならない。ワクチンは、可能な限り多くの血清型（髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ－１３５及びＢをはじめとする）をカバーしなくてはならない。患者の負担を最小限にするために、現地で入手可能で、現地のガイドライン及び規制に沿った多価ワクチンの使用が推奨される（例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５をカバーするＮ．メニンジチディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のための四価のワクチン、及び２３種のＳ．ニューモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型をカバーするＰｎｅｕｍｏｖａｘ－２３）。

ヘモグロビンの適格性基準を満たすために、参加者は無作為化の前に、スクリーニング期間中に採取した２種類のサンプルを中央検査機関で検査し、平均値が１０ｇ／ｄＬ未満であることを確認する。最初のサンプル採取後、参加者がＲＢＣ輸血を受けた場合は、最初の中央ヘモグロビン値が１０ｇ／ｄＬ未満であれば、その値に基づいて適格とされる。

スクリーニング時に適格性基準を満たす参加者は、以前の抗Ｃ５抗体療法の種類（エクリズマブ又はラブリズマブ）と、無作為化前の６ヶ月間に報告された輸血歴（すなわち、輸血を受けた／受けなかった）に基づいて階層化される。無作為化された参加者のおよそ４０％が、無作為化前の６ヶ月間に少なくとも１回の濃縮赤血球輸血を受けていることが想定されている。

無作為化及び無作為化治療期間
参加者は、それぞれ、２００ｍｇの経口ｂ．ｉ．ｄ．用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法（およそ５６人の参加者）、又はｉ．ｖ．抗Ｃ５抗体療法（無作為化前と同様に無作為化治療期間中に同一レジメンを継続するおよそ３５人の参加者）のどちらかの２つの治療群の１つに、８：５の比率で無作為化される。

治療は投薬の初日（１日目）に開始されて２４週間継続され、図２に記載されているスケジュールに従って治験受診と対応する評価が行われる。比較治療群に割り当てられた参加者は、無作為化前に服用したのと同様に、同じタイプとレジメンの抗Ｃ５抗体療法を服用し続ける一方で、ＬＮＰ０２３塩酸塩治療群に無作為化された参加者は、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩の服用を開始する。

一部の患者が非常に低いヘモグロビンレベル（例えば、７ｇ／ｄＬ未満）を呈し、その結果、無作為化治療期間の最初の２週間内に赤血球輸血が必要となってもよいことを考慮すると、これらの最初の２週間内に投与された輸血は、輸血回避の定義では考慮されない。

延長期間
実薬比較治療群に無作為化された参加者は、抗Ｃ５（エクリズマブ又はラブリズマブ）抗体療法の最終投与を受けた後、１６８日目（２４週目の受診時）にＬＮＰ０２３塩酸塩への切り替えを提案され、延長治療期間に入る。治療の切り替えに同意しない比較治療群の参加者については、２４週目が試験の治験受診の終了となり、延長期間への参加はない。経口ＬＮＰ０２３塩酸塩への切り替えに同意した参加者では、延長治療は第２４週の受診が完了した翌日に開始される。

ＬＮＰ０２３塩酸塩への切り替え後、比較治療群の参加者は、図３に記載されたスケジュールに従って、治験受診及び評価に従う。

試験対象集団
ＰＮＨと診断され、無作為化の前に少なくとも６ヶ月間、抗Ｃ５モノクローナル抗体療法（標準治療；エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか）の安定したレジメンで治療されているが、依然として残存性貧血（すなわち、１０ｇ／ｄＬ未満のＨｂ）を呈する患者が登録される。無作為化前の６ヶ月間に、少なくとも１回の濃厚赤血球輸血を受けた参加者の約４０％が登録される予定である。

主要組み入れ規準
この試験に適格な参加者は、以下の基準を全て満たす必要がある：
１．高感度フローサイトメトリーによりＲＢＣ、及び／又は確定したＷＢＣの顆粒球／単球のクローンサイズ１０％以上でＰＮＨと診断された、１８歳以上の男女の参加者
２．無作為化前の少なくとも６ヶ月間の抗Ｃ５抗体療法（エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか）の安定したレジメン（用量及び間隔）
３．１０ｇ／ｄＬ未満の平均ヘモグロビンレベル
４．スクリーニング受診前の最低４ヶ月間にわたる
５．スクリーニング中に中央検査室の評価によって確認された
６．ナイセリア・メニンジチディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染症に対するワクチン接種は、治療開始前に必要である。患者が以前にワクチン接種を受けたことがなく、又は追加免疫が必要な場合、ワクチンは、入手可能であれば、地域の規制に従って、初回投与の少なくとも２週間前に接種されなくてはならない。
７．以前に受けていない場合、可能であれば、現地の規制に従って、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症に対するワクチンが接種されなくてはならない。ワクチンは、最初のＬＮＰ０２３塩酸塩投与の少なくとも２週間前に投与されなくてはならない。

主要除外基準
以下の基準のいずれかに該当する参加者は、この試験に適格でない。
１．エクリズマブの投与量は安定しているが、投与間隔が１１日以下の参加者
２．スクリーニング時における、既知の又は疑わしい遺伝性補体欠損症
３．造血幹細胞移植の病歴
４．臨床検査で骨髄不全が認められた患者（網状赤血球１００×１０^９／Ｌ未満；血小板３０×１０^９／Ｌ未満；好中球５００×１０^６／Ｌ未満）。
５．治験薬投与前の１４日間以内の活動性の全身性細菌、ウイルス又は真菌感染症
６．例えば、髄膜炎菌又は肺炎球菌などの被嚢性生物による、再発性の侵襲性感染症の病歴。
７．これらに限定されるものではないが、治験責任医師の見解で参加者の試験への参加が排除される、重度の腎疾患（例えば、透析）、進行性心疾患（例えば、ＮＹＨＡクラスＩＶ）、重度の肺疾患（例えば、重度の肺高血圧症（ＷＨＯクラスＩＶ））、又は肝疾患（例えば、活動性肝炎）をはじめとする主要な併存疾患。

治療
参加者は、ｂ．ｉ．ｄ．経口投与されるＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法（抗Ｃ５抗体療法は中止される、時期については下記を参照されたい）又は静脈内抗Ｃ５抗体療法（無作為化前に投与されたのと同一用量で継続される）のどちらかに、８：５の比率で無作為化される。

ＬＮＰ０２３塩酸塩初回投与（１日目の受診）
最初のＬＮＰ０２３塩酸塩投与のタイミングは、以前の抗Ｃ５抗体療法からＬＮＰ０２３塩酸塩へのシームレスな切り替えを提供し、ＬＮＰ０２３塩酸塩曝露が蓄積するにつれて、ブレークスルー溶血の潜在的なリスクを制限しながら、経口剤を開始するときに抗Ｃ５抗体療法への曝露のいくらかの重複を可能にする。
●以前のエクリズマブレジメンの参加者の最初のＬＮＰ０２３塩酸塩用量投与は、２週間の投与間隔の２週目の開始時（すなわち、好ましくは最後の輸液の約７～８日後）に行われなくてはならない。
●以前のラブリズマブレジメンの参加者に対する最初のＬＮＰ０２３塩酸塩用量投与は、８週間の投与間隔の７週目の初め（好ましくは最後の輸液の約４１日～４３日後）に行われなくてはならない。
次に、参加者は、２００ｍｇのＬＮＰ０２３塩酸塩ｂ．ｉ．ｄ．の単剤療法を継続して服用する。

試験における抗Ｃ５の初回投与（１日目の受診）
比較治療群に割り当てられた参加者は、安定したレジメンに従って抗Ｃ５輸液を受け続ける。しかし、「試験開始」のための抗Ｃ５の次の投与日は、「１日目」の試験日と一致しなくてはならない。治験責任医師には、計画された輸液の予定日から「逆に数える」ことが推奨される。

延長期間：比較薬群に対するＬＮＰ０２３塩酸塩投与
２４週目の受診時に、比較治療群の参加者は、最後の抗Ｃ５剤の輸液を受け、受診日（１６９日目）の翌朝に最初のＬＮＰ０２３塩酸塩の用量投与を開始する。

延長期間中の参加者が１６９日目からＬＮＰ０２３塩酸塩を服用する場合は、以前に比較治療群に割り当てられた参加者のみがＰＫ及び安全性評価のために最初のＬＮＰ０２３塩酸塩投与の７日後に戻る１８２日目を除いて、受診スケジュールが統一される。

治験治療
この試験では、「治験治療」には、被験薬であるＬＮＰ０２３塩酸塩、及び抗Ｃ５抗体の実薬比較（エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか）が含まれる。

被験薬である１０ｍｇ及び２００ｍｇカプセルのＬＮＰ０２３塩酸塩は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって調製され、非盲検参加者パックとして治験責任医師の施設に供給される。エクリズマブ及びラブリズマブは、各参加国において、現地の慣行及び現地の規制に従って、市販されているものを試験実施機関、子会社、若しくは被指名人が又はＮｏｖａｒｔｉｓが現地で提供する。

治療期間
無作為化治療期間の期間は、２４週間である。ＬＮＰ０２３塩酸塩による参加者の治療が中止され（例えば、有効性の欠如のため）、患者が以前の抗Ｃ５抗体療法に切り替えた場合、２４週目の受診まで試験評価を継続するためにあらゆる努力が払われる。

延長期間は最大２４週間続き、無作為化治療期間中にＬＮＰ０２３塩酸塩治療群に無作為化された参加者はＬＮＰ０２３塩酸塩治療を継続し、抗Ｃ５治療群に無作為化された参加者はＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法に切り替えることを提案される。

用量及び治療持続期間の理論的根拠
２００ｍｇのＬＮＰ０２３塩酸塩ｂ．ｉ．ｄ．の連続治療の用量は、主に、進行中の２つの第ＩＩ相ＰＮＨ試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３４３９８３９及びＮＣＴ０３８９６１５２）からの中間解析時に得られた利用可能な有効性と安全性のデータに基づいて、この第ＩＩＩ相試験のために選択されており、ＰＫＰＤモデルの結果によって裏付けられている。

エクリズマブによる治療にもかかわらず活動性溶血を有する患者におけるＣＬＮＰ０２３Ｘ２２０１試験では、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を１０人のＰＮＨ参加者（コホート１）に、５０ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を６人のＰＮＨ参加者（コホート２）に投与した。中間解析（ＩＡ）は、１０人の参加者（コホート１）が、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．のＬＮＰ０２３塩酸塩のエクリズマブへの追加治療による少なくとも１２週間の治療を完了した後に実施した。

抗Ｃ５抗体療法歴のない患者における第ＩＩ相試験（ＮＣＴ０３４３９８３９）では、参加者は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の単剤療法を受け、第４週目に２５ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．のＬＮＰ０２３塩酸塩から１００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ（順序１）、又は５０ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．から２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．のＬＮＰ０２３塩酸塩へと順次増量させた（順序２）。ＩＡは、８人の患者を無作為化し、７人の患者が第８週の受診評価を完了した後に実施した。

２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．の投与量は、２つの中間解析の以下の重要な知見に基づいて、適切な安全性プロファイルを備えた単剤療法として、ＰＮＨに必要な最適な有効性を提供すると予想される：
●２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．のＬＮＰ０２３塩酸塩（エクリズマブへの追加）を投与された参加者は、ＬＤＨの減少によって実証されるＩＶＨの抑制、ビリルビン、網状赤血球の減少によって実証されるＥＶＨの抑制、及び赤血球輸血の非存在下での大多数の患者のヘモグロビンの正常化をもたらすハプトグロビンの増加をはじめとする、エクリズマブでは達成されなかった臨床的利益を有した。２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．のＬＮＰ０２３塩酸塩の追加療法で参加者が達成した血液学的応答は、ＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法を継続した５／１０の参加者において、エクリズマブ治療が中止された延長期間（ＩＡ時）の間、ＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法によって維持された。ＩＡに続いて、さらに２人の参加者がエクリズマブ治療を中止した。Ｃ３沈着は、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩の添加によって完全に逆転され、ＰＮＨ赤血球の生存率は延長され、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量でのＬＮＰ０２３塩酸塩によるＥＶＨの制御がさらに裏付けられた。補体代替経路の持続的な阻害と、フラグメントＢｂの大幅且つ持続的な減少があり、標的の結合が実証された。
●ＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法を受けた参加者は、２５ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量レベル以上のＬＮＰ０２３塩酸塩が、全ての参加者におけるベースラインから６０％以上のＬＤＨ減少と、大多数の参加者における輸血なしの早期ヘモグロビン増加を有したことを示した。その他の溶血関連の臨床検査値は、単剤療法として投与されたＬＮＰ０２３塩酸塩が、血管内溶血（ＬＤＨ減少）と血管外溶血（網状赤血球及びビリルビンの減少、ハプトグロビンの増加）の双方を抑制することを示した。

第ＩＩ相試験（ＮＣＴ０３４３９８３９）のコホート２の予備情報によると、ＰＮＨにおけるＬＮＰ０２３塩酸塩単剤療法に必要な最適な有効性は、５０ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量のＬＮＰ０２３塩酸塩では得られないこともある。３人の参加者では最適な応答が得られなかったため、２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量に漸増された。

２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量のＬＮＰ０２３塩酸塩は、ＰＮＨにおける双方の試験で、並びにＩｇＡ腎症（ＣＬＮＰ０２３Ｘ２２０３試験）患者及びＣ３糸球体症（ＣＬＮＰ０２３Ｘ２２０２）患者における同一用量で、安全であり、参加者によって十分に許容され、この第ＩＩＩ相試験におけるその使用が支持される。

健常ボランティアでＬＮＰ０２３塩酸塩を使用するファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験のデータを用いて開発された曝露応答モデルは、７０％を超える対象で９０％を超える代替経路の阻害（Ｗｉｅｓｌａｂアッセイ）を達成するのには、約２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量が必要であると予測する。補体活性の阻害が不十分な場合における溶血とブレークスルーのリスクを考えると、完全な阻害が望ましく、モデル化の結果は、ＰＮＨに対する２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．用量の選択がさらに支持される。

禁忌薬
ＬＮＰ０２３塩酸塩の投与中は、下に列挙される治療法の使用は許可されない。
●生ワクチンは全試験治療期間にわたり禁止される
●ゲムフィブロジル（代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８、ＵＧＴ１Ａ、及び肝臓取り込みトランスポーターＯＡＴＰ１Ｂ１の強力な阻害剤）は、最初のＬＮＰ０２３塩酸塩投与の４８時間前から、ＬＮＰ０２３塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない（そしてその適応症に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる）。
○ＬＮＰ０２３塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治療を直ちに中止すること
●クロピドグレル（ＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤）は、最初のＬＮＰ０２３塩酸塩投与の７日前から、ＬＮＰ０２３塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない（そしてその適応症に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる）。
○ＬＮＰ０２３塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治療を直ちに中止すること

ＬＮＰ０２３塩酸塩投与中の中断のいずれの場合でも、参加者は試験を継続し、安全性／忍容性が注意深くモニターされなければならない。

受診スケジュール及び評価
評価スケジュール（図２及び３）は、それらが実施される場合の全ての評価を列挙する。スクリーニング期間中、１０ｇ／ｄＬ未満の平均ヘモグロビンは、無作為化の前に、２～８週間間隔の２回のヘモグロビン測定（平均１０ｇ／ｄＬ未満）によって評価される、中央検査室評価によって；又は、最初の評価後にｐＲＢＣ輸血を受けた患者の最初の評価からの１回のヘモグロビン測定（１０ｇ／ｄＬ未満）によって、確認される。参加者がスクリーニング受診（中央検査室）で行われた最初の評価の後に濃厚ＲＢＣ輸血を受けた場合、参加者は中央検査室による追加のヘモグロビン評価なしで適格となる。

有効性
無作為化治療期間中、図２のスケジュールに従って、血液学、臨床化学、及びＣ３^＋ＲＢＣ、ＰＮＨＩＩ型／ＩＩＩ型ＲＢＣ、及びＰＮＨクローンサイズのための血液サンプルが採取される。

以下の検査項目が評価される：ヘモグロビン（及びハプトグロビン）、網状赤血球数、ビリルビン（血管外溶血のマーカーとして）、ＬＤＨ（血管内溶血のマーカーとして）、ＲＢＣ、ＰＮＨクローンサイズ、ＰＮＨ型ＲＢＣ、並びにＰＮＨ型ＲＢＣ上のＣ３^＋。

延長期間中、図３のスケジュールに従って評価が行われる。

赤血球輸血
赤血球輸血の投与に対する必要性は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。

投与基準を標準化するために、輸血基準が確立されており、試験の初日から適用される。

濃厚赤血球輸血は、以下の場合に参加者に投与される：
●ヘモグロビンレベルが９ｇ／ｄＬ以下で、輸血の正当な根拠となる重篤な徴候及び／又は症状がある
●臨床徴候及び症状存在にかかわりなく、ヘモグロビンが７ｇ／ｄＬ以下

ブレークスルー溶血
ブレークスルー溶血の発生は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。２つの臨床基準のどちらかが満たされている場合、臨床的ブレークスルーの基準が以下の表２に定義される。定義された臨床的ブレークスルーとは対照的に、有意義なヘモグロビンの減少がなく、その他の溶血の臨床的徴候又は症状がない、血管内溶血の増加という孤立した検査室での証拠（表２を参照されたい）は、潜在的ブレークスルー溶血と定義される。

延長期間中、ブレークスルー溶血は、上記と同じ基準及び指標に従って、治験受診の終了時まで継続的にモニターされる。

患者報告による転帰（ＰＲＯ）－ＦＡＣＩＴ－倦怠感
ＦＡＣＩＴ－倦怠感は、自己報告による倦怠感と、その日常活動及び機能に対する影響とを評価する１３項目の質問票である。これを使用して、患者の報告による倦怠感が評価される。ＦＡＣＩＴ－倦怠感は、ＦＡＣＩＴ測定システムと称される健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）質問票のコレクションの一部である、多くの異なるＦＡＣＩＴスケールの１つである（ＷｅｂｓｔｅｒＫ，ＣｅｌｌａＤ，ａｎｄＹｏｓｔＫ．（２００３）．Ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｌｌｎｅｓｓｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．ＨｅａｌｔｈＱｕａｌＬｉｆｅＯｕｔｃｏｍｅｓ；１６：１－７９；ＹｅｌｌｅｎＳＢ，ｅｔａｌ．（１９９７）．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇｆａｔｉｇｕｅａｎｄｏｔｈｅｒａｎｅｍｉａ－ｒｅｌａｔｅｄｓｙｍｐｔｏｍｓｗｉｔｈｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍ．ＪＰａｉｎＳｙｍｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅ；１３：６３３－７４）。ＰＮＨ患者におけるＦＡＣＩＴ－Ｆの使用は、いくつかの刊行物で報告されており、病状の変化に敏感であり、統計学的に有意で臨床的に意味のある結果を実証できるようにする（ＢｒｏｄｓｋｙＲＡ，ｅｔａｌ．（２００８）Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ；４：１８４０－１８４７；ＵｅｄａＹ，ＯｂａｒａＮ，ｅｔａｌ．（２０１８）．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｒｏｘｙｓｍａｌｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａｉｎＪａｐａｎ．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ；１０７：６５６－６６５；ＫｕｌａｓｅｋａｒａｒａｊＡＧ，ｅｔａｌ．（２０１９）Ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ（ＡＬＸＮ１２１０）ｖｓｅｃｕｌｉｚｕｍａｂｉｎＣ５－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＮＨ：ｔｈｅ３０２ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ；１３３：５４０－５４９）。全てのＦＡＣＩＴスケールは、スコアが高いほど良好であるようにスコア付けされる。ＦＡＣＩＴ－Ｆスケールの１３項目のそれぞれは０～４の範囲であるため、可能なスコアの範囲は０～５２であり、０が可能な最悪スコア、５２が最良スコアである。

ＰＮＨ関連徴候及び症状
ＰＮＨの徴候及び症状は、無作為化治療期間中、図２に従って収集される。治験責任医師（又は被指名人）は、次の徴候及び症状の存在を記録する。
●特に朝の赤みがかった又はコーラ色の尿／又はヘモグロビン尿
●脱力感又は疲労感
●息切れ／呼吸困難
●嚥下障害／嚥下困難
●胸痛
●腹痛
●勃起不全／性不能症

薬物動態
ＰＫサンプルは、評価スケジュールで定義された受診時に採取される（図２及び３）。ＬＮＰ０２３塩酸塩を服用している全ての参加者の薬物動態（ＰＫ）サンプルが入手され、評価される。ＬＮＰ０２３塩酸塩は、検証済みＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定され、予想される定量下限値（ＬＬＯＱ）は１．０ｎｇ／ｍＬである。代謝物（必要に応じて）が、適宜測定されてもよい。濃度は、体積単位あたりの質量（ｎｇ／ｍＬ）で表され、無水遊離塩基を指す。

試験の中止及び完了
参加者の治験治療の中止は、治験治療がプロトコルの計画期間よりも早く中止された場合に発生し、参加者又は治験責任医師のどちらかによって開始され得る。

ＬＮＰ０２３塩酸塩の中止時には、参加者は、溶血の徴候及び症状状について綿密にモニターされなければならない。最低でも、ＬＤＨの上昇、ヘモグロビンレベルの低下、ＰＮＨクローンサイズの減少、血清クレアチニンの増加、血栓症、精神状態の変化をモニターすることが推奨される。重篤な溶血が発生した場合、治験責任医師者は以下のような支持療法を検討すべきであり（そして適切なＣＲＦページに記録すべきである）：
●輸血（濃厚ＲＢＣ）、
●又はフローサイトメトリーによってＰＮＨＲＢＣが総ＲＢＣの５０％を超える場合は、交換輸血
●コルチコステロイド
●抗凝固療法
●治験責任医師によって判断された任意のその他の支持療法又は治療法。

ＬＮＰ０２３塩酸塩の投与を早急に中止しなければならない場合であっても、直ちにＬＮＰ０２３塩酸塩の投与を中止しなければならないというわけではなく、すなわち、参加者／後見人の決定又は確認された妊娠による中止などの場合、治験責任医師の判断によって、抗Ｃ５抗体療法を直ちに再開することが推奨される。さらに、次のように、１４日間にわたりＬＮＰ０２３塩酸塩を漸減することが検討されなくてはならない：
●７日間にわたり夕方に服用される３カプセルの１０ｍｇのＬＮＰ０２３塩酸塩（１日１回）
●７日間にわたり夕方に服用される１カプセルの１０ｍｇのＬＮＰ０２３塩酸塩（１日１回）

均等物
当業者は、日常的実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の多数の均等物を認識し、又は見極めることができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象を治療する、例えば、患者などの前記対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療で使用するためのＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜２＞
例えば、患者などの前記対象が、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なくとも約８ヶ月間、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なくとも約６ヶ月間など、以前に抗Ｃ５療法で治療されている、上記１に記載の使用のための医薬組成物。
＜３＞
前記抗Ｃ５療法が抗Ｃ５モノクローナル抗体療法である、上記２に記載の使用のための医薬組成物。
＜４＞
前記抗Ｃ５療法がエクリズマブ又はラブリズマブである、上記２又は３に記載の使用のための医薬組成物。
＜５＞
例えば、患者などの前記対象が、残存性貧血を有する、上記１～４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜６＞
例えば、患者などの前記対象のヘモグロビンレベル、ハプトグロビンレベル、網状赤血球レベル、及び／又はビリルビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される、上記１～５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜７＞
例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約１２ｇ／ｄＬ未満、約１１．５ｇ／ｄＬ未満、約１１ｇ／ｄＬ未満、約１０．５ｇ／ｄＬ未満、約１０ｇ／ｄＬ未満、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、又は約８ｇ／ｄＬ未満である、上記６に記載の使用のための医薬組成物。
＜８＞
例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約１０ｇ／ｄＬ以下である、上記６に記載の使用のための医薬組成物。
＜９＞
ＰＮＨの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルを例えば、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上増加させることを含んでなる、上記１～８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１０＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化することを含んでなる、上記１～９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１１＞
ＩＶＨ及び／又はＥＶＨ溶血を正常化することが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含んでなる、上記１０に記載の使用のための医薬組成物。
＜１２＞
ＰＮＨを治療することが、ＰＮＨ関連溶血を治療することを含んでなる、上記１～１１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１３＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象におけるＣ３沈着を低減させることを含んでなる、上記１～１２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１４＞
Ｃ３沈着が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象におけるＣ３沈着のレベルと比較して約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、又は約９９％低減される、上記１３に記載の使用のための医薬組成物。

＜１５＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象における赤血球（ＲＢＣ）の生存率を増加させることを含んでなる、上記１～１４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１６＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象における補体代替経路を阻害することを含んでなる、上記１～１５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１７＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、患者などの前記対象におけるフラグメントＢｂレベルを低下させることを含んでなる、上記１～１６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１８＞
ＰＮＨを治療することが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルを例えば、約２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含んでなる、上記１～１７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜１９＞
ＰＮＨを治療することが、ヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成することを含んでなる、上記１～１８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２０＞
ＰＮＨを治療することが、約１０ｇ／ｄＬを超え、約１０．５ｇ／ｄＬを超え、約１１ｇ／ｄＬを超え、約１１．５ｇ／ｄＬを超え、約１２ｇ／ｄＬを超え、約１２．５ｇ／ｄＬを超え、又は約１３ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成することを含んでなる、上記１～１９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２１＞
ＰＮＨを治療することが、約１２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成することを含んでなる、上記１～２０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２２＞
ＰＮＨを治療することが、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、上記１～２１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２３＞
例えば、患者などの前記対象が、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約６ヶ月前に、例えば、少なくとも１回の濃厚ＲＢＣ輸血を受けている、上記１～２１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２４＞
例えば、患者などの前記対象が、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の前に、例えば、ナイセリア・メニンジチディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５型）に対する以前のワクチン接種など、ワクチン接種されている、上記１～２３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２５＞
治療の有効性が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルを測定することによって判定される、上記１～２４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜２６＞
前記ヘモグロビンレベルが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上、例えば、約２ｇ／ｄＬ以上増加している、上記２５に記載の使用のための医薬組成物。
＜２７＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象におけるＩＶＨ及び／又はＥＶＨを正常化する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）の正常化で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜２８＞
前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記２７に記載の使用のための医薬組成物。
＜２９＞
ＩＶＨ及び／又はＥＶＨ溶血を正常化することが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含んでなる、上記２７又は２８に記載の使用のための医薬組成物。
＜３０＞
例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベル、網状赤血球レベル、又はビリルビンレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される、上記２９に記載の使用のための医薬組成物。
＜３１＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象におけるＰＮＨ関連溶血の治療に使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜３２＞
前記ＰＮＨ関連溶血が、例えば、表２で定義されるようなブレークスルー溶血（ＢＴＨ）である、上記３１に記載の使用のための医薬組成物。
＜３３＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における、例えば、血管内溶血（ＩＶＨ）の抑制などのＩＶＨの治療で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜３４＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記３３に記載の使用のための医薬組成物。
＜３５＞
例えば、ＩＶＨの抑制などのＩＶＨの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象における乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるＬＤＨのレベルを低下させることを含んでなる、上記３３又は３４に記載の使用のための医薬組成物。
＜３６＞
例えば、患者などの前記対象における前記ＬＤＨレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される、上記３５に記載の使用のための医薬組成物。
＜３７＞
例えば、患者などの前記対象における前記ＬＤＨレベルが、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％低下される、上記３５又は３６に記載の使用のための医薬組成物。
＜３８＞
前記ＬＤＨレベルが、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％低下される、上記３５～３７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜３９＞
例えば、患者などの前記対象における前記ＬＤＨレベルが、少なくとも約６０％低下される、上記３５～３８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜４０＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における、例えば、血管外溶血（ＥＶＨ）の抑制などのＥＶＨの治療で使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜４１＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記４０に記載の使用のための医薬組成物。
＜４２＞
例えば、ＥＶＨの抑制などのＥＶＨの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の、例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルを低下させること、又はハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでなる、上記４０又は４１に記載の使用のための医薬組成物。
＜４３＞
例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロビンのレベルの値が、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される、上記４２に記載の使用のための医薬組成物。
＜４４＞
ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％低下する、上記４２又は４３に記載の使用のための医薬組成物。
＜４５＞
ハプトグロビンのレベルが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する、上記４２～４４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜４６＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを正常化する、それを必要とする前記対象におけるヘモグロビンレベルの正常化で使用するためのＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜４７＞
ヘモグロビンレベルが、約１０ｇ／ｄＬを超え、約１０．５ｇ／ｄＬを超え、約１１ｇ／ｄＬを超え、約１１．５ｇ／ｄＬを超え、約１２ｇ／ｄＬを超え、約１２．５ｇ／ｄＬを超え、又は約１３ｇ／ｄＬを超え、例えば、約１２ｇ／ｄＬ以上に正常化される、上記４６に記載の使用のための医薬組成物。
＜４８＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記４６又は４７に記載の使用のための医薬組成物。
＜４９＞
ヘモグロビンレベルの正常化が、赤血球輸血の非存在下で起こる、上記４６～４８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜５０＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、対象におけるＣ３沈着を低減させる、例えば、それを必要とする患者などの前記対象におけるＣ３沈着の低減に使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜５１＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記５０に記載の使用のための医薬組成物。
＜５２＞
Ｃ３沈着が、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、又は約９９％低減される、上記５０又は５１に記載の使用のための医薬組成物。
＜５３＞
Ｃ３沈着が完全に逆転され、例えば、Ｃ３沈着が赤血球へのＣ３フラグメント沈着としてフローサイトメトリーによって定量化される、上記５０～５２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜５４＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象におけるＲＢＣ生存率を増加させる、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における赤血球（ＲＢＣ）生存率を増加させるのに使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜５５＞
前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記５４に記載の使用のための医薬組成物。
＜５６＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における阻害を維持するなど、補体代替経路を阻害するのに使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜５７＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記５６に記載の使用のための医薬組成物。
＜５８＞
ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約１４週間後、約１６週間後、約１８週間後、約２０週間後、約２２週間後、又は約２４週間後に前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、上記５６又は５７に記載の使用のための医薬組成物。
＜５９＞
ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８～２４週間後に、前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、上記５６～５８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜６０＞
ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約１８又は２４週間後に、前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、上記５６～５９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
＜６１＞
例えば、約１２時間毎など１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の２００ｍｇの用量で、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し（前記投与量はＬＮＰ０２３塩酸塩の無水遊離塩基を指す）、それによって例えば、患者などの対象におけるフラグメントＢｂレベルを低下させる、例えば、それを必要とする患者などの前記対象におけるフラグメントＢｂレベルの低下に使用するための、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
＜６２＞
例えば、患者などの前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されている、上記６１に記載の使用のための医薬組成物。
＜６３＞
フラグメントＢｂレベルが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、ＬＮＰ０２３又は例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の、例えば、患者などの前記対象におけるフラグメントＢｂのレベルと比較して、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％低下される、上記６１又は６２に記載の使用のための医薬組成物。

Claims

対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療するための、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸又はその薬学的に許容可能な塩の２００ｍｇの用量で経口投与され（ただし、前記投与量は無水遊離塩基を指す）、それによって前記対象を治療し、
ＰＮＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、前記対象におけるヘモグロビンレベルを、２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含む、前記医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記対象が、抗Ｃ５療法で以前に治療を受けている、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記対象が、残存性貧血を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記対象のヘモグロビンレベルが、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前に、１０ｇ／ｄＬ以下である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＰＮＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、前記対象におけるヘモグロビンレベルを、２．５ｇ／ｄＬ以上、又は３ｇ／ｄＬ以上増加させることを含んでなる、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、１２ｇ／ｄＬを超え、１２．５ｇ／ｄＬを超え、又は１３ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成することを含んでなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、前記対象における血管内溶血（ＩＶＨ）及び／又は血管外溶血（ＥＶＨ）を正常化することを含んでなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＩＶＨ及び／又はＥＶＨ溶血を正常化することが、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビリルビンのレベルと比較して、前記対象におけるハプトグロビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、ＰＮＨ関連溶血を治療することを含んでなる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、前記対象におけるＣ３沈着を低減させることを含んでなる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｃ３沈着が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるＣ３沈着のレベルと比較して３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％低減される、請求項１２に記載の医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、前記対象における赤血球（ＲＢＣ）の生存率を増加させることを含んでなる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象におけるＰＮＨ関連溶血の治療をするための、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸又はその薬学的に許容可能な塩の２００ｍｇの用量で経口投与され（ただし、前記投与量は無水遊離塩基を指す）、それによって前記対象を治療し、
ＰＮＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、前記対象におけるヘモグロビンレベルを、２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含む、前記医薬組成物。
ＰＮＨを治療することが、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
対象における血管内溶血（ＩＶＨ）を治療するための、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、
前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されており、
前記医薬組成物が、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸又はその薬学的に許容可能な塩の２００ｍｇの用量で経口投与され（ただし、前記投与量は無水遊離塩基を指す）、それによって前記対象を治療し、
ＩＶＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、前記対象におけるヘモグロビンレベルを、２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含む、前記医薬組成物。
ＩＶＨを治療することが、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
ＩＶＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象における乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルと比較して、前記対象におけるＬＤＨのレベルを低下させることを含んでなる、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
前記対象における前記ＬＤＨレベルが、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％低下される、請求項１９に記載の医薬組成物。
対象における血管外溶血（ＥＶＨ）を治療するための、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、
前記対象がＰＮＨを有し、又はＰＮＨを有すると診断されており、
前記医薬組成物が、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸又はその薬学的に許容可能な塩の２００ｍｇの用量で経口投与され（ただし、前記投与量は無水遊離塩基を指す）、それによって前記対象を治療し、
ＥＶＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、前記対象におけるヘモグロビンレベルを、２ｇ／ｄＬ以上増加させることを含む、前記医薬組成物。
ＥＶＨを治療することが、１回又は複数回の赤血球（ＲＢＣ）輸血の非存在下で、前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
ＥＶＨの治療が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩の投与前の前記対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロビンのレベルと比較して、前記対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルを低下させること、又はハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでなる、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％低下する、請求項２３に記載の医薬組成物。