JP2023113870A - B因子阻害剤の使用方法 - Google Patents
B因子阻害剤の使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023113870A JP2023113870A JP2023094344A JP2023094344A JP2023113870A JP 2023113870 A JP2023113870 A JP 2023113870A JP 2023094344 A JP2023094344 A JP 2023094344A JP 2023094344 A JP2023094344 A JP 2023094344A JP 2023113870 A JP2023113870 A JP 2023113870A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lnp023
- subject
- hydrochloride
- patient
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 74
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 title description 9
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- SEZXOFFLNHXEJE-CQERKEQDSA-N Cl.CCO[C@H]1CCN(Cc2c(OC)cc(C)c3[nH]ccc23)[C@@H](C1)c1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound Cl.CCO[C@H]1CCN(Cc2c(OC)cc(C)c3[nH]ccc23)[C@@H](C1)c1ccc(cc1)C(O)=O SEZXOFFLNHXEJE-CQERKEQDSA-N 0.000 claims abstract description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims abstract description 130
- 229940007667 lnp023 Drugs 0.000 claims abstract description 126
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims abstract description 102
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims abstract description 100
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 57
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 127
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 93
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 88
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 59
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims description 50
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 claims description 45
- 206010015871 Extravascular haemolysis Diseases 0.000 claims description 44
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 40
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 claims description 38
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 30
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 25
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 claims description 24
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 claims description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 21
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 19
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 5
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 4
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 229940125397 factor b inhibitor Drugs 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 30
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 4
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 4
- 230000006842 hematologic response Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 4
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 3
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 3
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000002263 Cytochrome P-450 CYP2C8 Human genes 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 2
- 101000911993 Ovis aries CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101710109723 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000029574 C3 glomerulopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000028523 Hereditary Complement Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 101000841498 Homo sapiens UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101100059036 Mus musculus Caprin1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100033075 Prostacyclin synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710179550 Prostacyclin synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108091006731 SLCO1B1 Proteins 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005983 bone marrow dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 201000002388 complement deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000002146 exchange transfusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000027134 non-immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940033515 pneumovax 23 Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】特に発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)などの補体駆動性疾患の治療で使用するための医薬組成物を提供する。【解決手段】本明細書に記載されるのは、B因子阻害剤であるLNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩により、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)を治療する方法である。【選択図】なし
Description
特許法第30条第2項適用申請有り (1)公開日: 2020年6月6日 (2)オンラインによる公開: https://academic.oup.com/ndt/article/35/Supplement_3/gfaa140.MO042/5853308 “MO042 LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”腎透析移植,第35巻,問題補足3,2020年6月,gfaa140.MO042 (3)会議の名前と場所: 2020年6月6日~9日に開催された完全にバーチャルな第57回ERA-EDTA会議 https://academic.oup.com/ndt/issue/35/Supplement_3?page=2 (4)公開者: ノバルティス アーゲー (5)公開された発明: ノバルティス アーゲーは、バーチャル・プレゼンテーション資料に、ウェブ,ニコラスとハラルドソン,ボエルジェとシュバルト,アナとミロジェヴィック,ジュリー マリー-ポム ガブリエルとエンド,ピーターとホルブロ,トーマスとジュンゲ,グイドとによって発明された“MO042 LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”を公開した。 添付書類:“第57回ERA-EDTA会議要約;腎透析移植,第35巻,問題補足3”というバーチャル・プレゼンテーション資料の関連部分のコピー:“MO042 LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”
特許法第30条第2項適用申請有り (1)公開日:2020年1月29日 (2)オンラインによる公開:https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q4-2019-investor-presentation.pdf 75~77頁における“LNP023-補体代替経路のB因子阻害” (3)会議の名前と場所:2020年1月29日にアメリカ合衆国ノバルティス社で開催されたプレゼンテーション (4)公開者:ノバルティス アーゲー (5)公開された発明:ノバルティス アーゲーは、“Q4 and FY 2019 Results”というプレゼンテーション資料に、エンド,ピーターとバルトチェバ,イリーナとミロジェヴィック,ジュリー マリー-ポム ガブリエルとによって発明された“LNP023-補体代替経路のB因子阻害”を公開した。 添付書類:“Q4 and FY 2019 Results”というプレゼンテーション資料の関連部分のコピー:75~77頁における“LNP023-補体代替経路のB因子阻害”
特許法第30条第2項適用申請有り (1)公開日: 2020年6月8日(2)オンラインによる公開: 添付書類は、バーチャル・プレゼンテーションの間とその後の一定期間だけ登録済みの参加者にオンライン上だけで利用可能であったが、今はオンライン上で利用可能ではない。“LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”完全にバーチャルな第57回ERA-EDTA会議 (3)会議の名前と場所: 2020年6月6日~9日に開催された完全にバーチャルな第57回ERA-EDTA会議 https://academic.oup.com/ndt/issue/35/Supplement_3?page=2 (4)公開者: ノバルティス アーゲー (5)公開された発明: ノバルティス アーゲーは、ウェブ,ニコラスとハラルドソン,ボエルジェとシュバルト,アナとミロジェヴィック,ジュリー マリー-ポム ガブリエルとエンド,ピーターとホルブロ,トーマスとジュンゲ,グイドとによって発明された“LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”を公開した。 添付書類:“第57回ERA-EDTA会議”の関連部分のコピー:“LNP023:糸球体疾患の治療のための新規経口補体副経路因子B阻害剤”
本開示は、B因子阻害剤であるLNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容される塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)などの補体
駆動性疾患を治療する方法に関する。
の薬学的に許容される塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)などの補体
駆動性疾患を治療する方法に関する。
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は、補体媒介性血管内溶血、骨髄機能不全(B
MF)、及び重度の血栓性素因を特徴とする稀な後天性溶血性障害である(Risita
no AM(2012).Paroxysmal nocturnal hemoglo
binuria and other complement-mediated he
matological disorders.Immunology;217:108
0-1087)。それは、ホスファチジルイノシトールN-アセチルグルコサミン転移酵
素サブユニットA(PIGA)遺伝子の体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン増殖
で始まる(Brodsky RA(2014)Paroxysmal nocturna
l hemoglobinuria.Blood;124:2804-2811)。その
結果、PNH血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカータ
ンパク質を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質CD55及びCD59が欠損している。そ
の結果、PNH型赤血球(RBC)は補体によって攻撃され、補体媒介性溶解につながる
。
MF)、及び重度の血栓性素因を特徴とする稀な後天性溶血性障害である(Risita
no AM(2012).Paroxysmal nocturnal hemoglo
binuria and other complement-mediated he
matological disorders.Immunology;217:108
0-1087)。それは、ホスファチジルイノシトールN-アセチルグルコサミン転移酵
素サブユニットA(PIGA)遺伝子の体細胞変異を獲得した造血幹細胞のクローン増殖
で始まる(Brodsky RA(2014)Paroxysmal nocturna
l hemoglobinuria.Blood;124:2804-2811)。その
結果、PNH血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカータ
ンパク質を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質CD55及びCD59が欠損している。そ
の結果、PNH型赤血球(RBC)は補体によって攻撃され、補体媒介性溶解につながる
。
PNHの臨床スペクトルは様々であり、徴候及び症状としては、貧血、血栓症、平滑筋
ジストニア、倦怠感、ヘモグロビン尿症、慢性腎臓病、及び肺高血圧症が挙げられる。臨
床症状は、CD55及びCD59欠損PNH型RBC上の無制御な補体活性化によって駆
動され、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、及び血小板活性化に至る(Hill A,e
t al.(2013).Thrombosis in paroxysmal noc
turnal hemoglobinuria.Blood;121:4985-499
6)。溶血は、細胞内ヘモグロビン及び乳酸ヒドロゲナーゼ(LDH)の循環中への放出
をもたらす。ヘモグロビンによる一酸化窒素(NO)への不可逆的結合と不活性化及びN
O合成の阻害、結果として生じる血管収縮及び組織虚血は、腹痛、嚥下障害、勃起不全、
血小板活性化、及び血栓易形成状態を引き起こす(Hill et al 2013,B
rodsky 2014)。血栓塞栓症は、PNH患者の罹患率と死亡率の主要原因であ
り、いずれの部位でも発生し得て;静脈がより一般的(80~85%)であるが、動脈の
こともある(15~20%)(Hillmen P,et al.(2007).Eff
ect of the complement inhibitor eculizum
ab on thromboembolism in patients with p
aroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Blood
;110:4123-4128)。
ジストニア、倦怠感、ヘモグロビン尿症、慢性腎臓病、及び肺高血圧症が挙げられる。臨
床症状は、CD55及びCD59欠損PNH型RBC上の無制御な補体活性化によって駆
動され、溶血及び遊離ヘモグロビンの放出、及び血小板活性化に至る(Hill A,e
t al.(2013).Thrombosis in paroxysmal noc
turnal hemoglobinuria.Blood;121:4985-499
6)。溶血は、細胞内ヘモグロビン及び乳酸ヒドロゲナーゼ(LDH)の循環中への放出
をもたらす。ヘモグロビンによる一酸化窒素(NO)への不可逆的結合と不活性化及びN
O合成の阻害、結果として生じる血管収縮及び組織虚血は、腹痛、嚥下障害、勃起不全、
血小板活性化、及び血栓易形成状態を引き起こす(Hill et al 2013,B
rodsky 2014)。血栓塞栓症は、PNH患者の罹患率と死亡率の主要原因であ
り、いずれの部位でも発生し得て;静脈がより一般的(80~85%)であるが、動脈の
こともある(15~20%)(Hillmen P,et al.(2007).Eff
ect of the complement inhibitor eculizum
ab on thromboembolism in patients with p
aroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Blood
;110:4123-4128)。
エクリズマブ及びラブリズマブ(エクリズマブから操作され、投与間隔が延長されてい
る)は、PNHを治療するための承認された抗C5抗体療法であり、利用できる現在の標
準治療(SoC)である。
る)は、PNHを治療するための承認された抗C5抗体療法であり、利用できる現在の標
準治療(SoC)である。
抗C5抗体療法は一般に血管内溶血(IVH)の治療に効果的であるが、PNHに対す
る高い満たされていない医療ニーズがなおもある。様々な著者らが、エクリズマブによる
不均一な血液学的反応と、かなり大きな割合の患者が正常又はほぼ正常なヘモグロビンレ
ベルを達成しないことを報告した(Risitano AM,et al(2009)C
omplement fraction 3 binding on erythroc
ytes as additional mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria p
atients treated by eculizumab.Blood;113:
4094-4100;Hill A,et al.(2010).Eculizumab
prevents intravascular hemolysis in pat
ients with paroxysmal nocturnal hemoglob
inuria and unmasks low-level extravascul
ar hemolysis occurring through C3 opsoni
zation.Haematologica;95:567-573;DeZern A
E,et al.(2013).Predictors of hemoglobin
response to eculizumab therapy in paroxy
smal nocturnal hemoglobinuria. Eur J Hae
matol;90:16-24;McKinley C.(2017)Extravas
cular Hemolysis Due to C3-Loading in Pat
ients with PNH Treated with Eculizumab:D
efining the Clinical Syndrome.ASH meetin
g abstract.Blood;130(Supplement1):3471)。
エクリズマブ又はその他の抗C5抗体療法に対する不均一な応答は、補体カスケードの末
端部分のみを阻害するその作用機序によってある程度説明され得る。したがって、CD5
5を欠くPNH型赤血球の細胞表面上へのC3フラグメントの沈着は影響を受けず、細胞
は血管外溶血を受け易くなる。細胞外溶血は、エクリズマブで治療された患者の溶血の主
要な機序となり得て(Risitano et al 2009)、C3媒介性血管外溶
血は、満たされていない医療ニーズに相当する。
る高い満たされていない医療ニーズがなおもある。様々な著者らが、エクリズマブによる
不均一な血液学的反応と、かなり大きな割合の患者が正常又はほぼ正常なヘモグロビンレ
ベルを達成しないことを報告した(Risitano AM,et al(2009)C
omplement fraction 3 binding on erythroc
ytes as additional mechanism of disease
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria p
atients treated by eculizumab.Blood;113:
4094-4100;Hill A,et al.(2010).Eculizumab
prevents intravascular hemolysis in pat
ients with paroxysmal nocturnal hemoglob
inuria and unmasks low-level extravascul
ar hemolysis occurring through C3 opsoni
zation.Haematologica;95:567-573;DeZern A
E,et al.(2013).Predictors of hemoglobin
response to eculizumab therapy in paroxy
smal nocturnal hemoglobinuria. Eur J Hae
matol;90:16-24;McKinley C.(2017)Extravas
cular Hemolysis Due to C3-Loading in Pat
ients with PNH Treated with Eculizumab:D
efining the Clinical Syndrome.ASH meetin
g abstract.Blood;130(Supplement1):3471)。
エクリズマブ又はその他の抗C5抗体療法に対する不均一な応答は、補体カスケードの末
端部分のみを阻害するその作用機序によってある程度説明され得る。したがって、CD5
5を欠くPNH型赤血球の細胞表面上へのC3フラグメントの沈着は影響を受けず、細胞
は血管外溶血を受け易くなる。細胞外溶血は、エクリズマブで治療された患者の溶血の主
要な機序となり得て(Risitano et al 2009)、C3媒介性血管外溶
血は、満たされていない医療ニーズに相当する。
LNP023は、B因子(FB)を阻害する新規の経口小分子化合物であり、PNHの
治療のために臨床開発中である。B因子(FB)は、補体代替経路(AP)の重要なプロ
テアーゼである。経口LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に
許容可能な塩によるFBの阻害は、血管内及び血管外溶血の双方を防ぐ可能性があり、し
たがって、現在の標準治療(SoC)を超える治療上の恩恵を提供する。さらに、経口投
与経路は、現在のSoCの静脈内投与経路と比較して患者に利点を提供する。
治療のために臨床開発中である。B因子(FB)は、補体代替経路(AP)の重要なプロ
テアーゼである。経口LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に
許容可能な塩によるFBの阻害は、血管内及び血管外溶血の双方を防ぐ可能性があり、し
たがって、現在の標準治療(SoC)を超える治療上の恩恵を提供する。さらに、経口投
与経路は、現在のSoCの静脈内投与経路と比較して患者に利点を提供する。
本開示は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容され
る塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)などの補体駆動性疾患を治療す
る方法に関する。LNP023は、補体経路のB因子阻害剤のクラスに属し、活性化の初
期の機序にかかわりなく、C3活性化によって引き起こされる補体系の増幅を阻害又は抑
制することによって作用する。LNP023塩酸塩は、発作性夜間ヘモグロビン尿症(P
NH)を治療するために、現在臨床開発中である。LNP023塩酸塩は、化学的に4-
((2S,4S)-(4-エトキシ-1-((5-メトキシ-7-メチル-1H-インド
ール-4-イル)メチル)ピペリジン-2-イル))安息香酸塩酸塩と称され、以下の化
学構造によって表わされ得る:
る塩により、特に発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)などの補体駆動性疾患を治療す
る方法に関する。LNP023は、補体経路のB因子阻害剤のクラスに属し、活性化の初
期の機序にかかわりなく、C3活性化によって引き起こされる補体系の増幅を阻害又は抑
制することによって作用する。LNP023塩酸塩は、発作性夜間ヘモグロビン尿症(P
NH)を治療するために、現在臨床開発中である。LNP023塩酸塩は、化学的に4-
((2S,4S)-(4-エトキシ-1-((5-メトキシ-7-メチル-1H-インド
ール-4-イル)メチル)ピペリジン-2-イル))安息香酸塩酸塩と称され、以下の化
学構造によって表わされ得る:
LNP023塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される
、国際公開第2015/009616号パンフレット(実施例26dを参照されたい)に
開示されている。
、国際公開第2015/009616号パンフレット(実施例26dを参照されたい)に
開示されている。
一態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜間
ヘモグロビン尿症(PNH)を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎な
ど1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与する
ことを含んでなり、その結果、例えば、患者などの対象が治療され(ここで投与量は、L
NP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療さ
れる。
ヘモグロビン尿症(PNH)を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎な
ど1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与する
ことを含んでなり、その結果、例えば、患者などの対象が治療され(ここで投与量は、L
NP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療さ
れる。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるPNH関
連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療され(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無
水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療され(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無
水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023
又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与する
ことを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その
結果、例えば、患者などの対象におけるIVH及び/又はEVHが正常化される。
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023
又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与する
ことを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その
結果、例えば、患者などの対象におけるIVH及び/又はEVHが正常化される。
別の態様では、本開示は、患者集団におけるPNH関連溶血の発生率を低下させる方法
を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mg
の用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩を患者に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水
遊離塩基を指す)、その結果、発生率が低下する。
を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mg
の用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩を患者に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水
遊離塩基を指す)、その結果、発生率が低下する。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶
血(IVH)を抑制するなど、IVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含ん
でなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例え
ば、患者などの対象が治療される。
血(IVH)を抑制するなど、IVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含ん
でなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例え
ば、患者などの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管外溶
血(EVH)を抑制するなど、EVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含ん
でなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例え
ば、患者などの対象が治療される。
血(EVH)を抑制するなど、EVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含ん
でなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例え
ば、患者などの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるヘモグロ
ビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b
.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は
、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象にお
けるヘモグロビンレベルが正常化される。
ビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b
.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は
、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象にお
けるヘモグロビンレベルが正常化される。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるC3沈着を低減させる方法を
提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの
用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、(ここで投与量は、LNP
023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるC3
沈着が低減される。
提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの
用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり、(ここで投与量は、LNP
023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるC3
沈着が低減される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における、例えば
、赤血球(RBC)の寿命を増加させるなど、RBCの生存率を増加させる方法を提供し
、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で
、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象
に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基
を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるRBC生存率が増加する。
、赤血球(RBC)の寿命を増加させるなど、RBCの生存率を増加させる方法を提供し
、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で
、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象
に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基
を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるRBC生存率が増加する。
別の態様では、本開示は、例えば、例えば、それを必要とする患者などの対象における
持続的阻害など、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり
(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患
者などの対象における補体代替経路が抑制される。
持続的阻害など、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり
(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患
者などの対象における補体代替経路が抑制される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるフラグメ
ントBbレベルを低下させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回
(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与
量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象
におけるフラグメントBbが低減される。
ントBbレベルを低下させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回
(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与
量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象
におけるフラグメントBbが低減される。
本明細書に記載の治療方法は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩による治療の前及び/又はそれに続く、様々な評価ステップをさ
らに含んでなり得る。一実施形態では、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩の投与前及び/又は後に、方法はPK及びPDパラメータ
(例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩、C3、フラグメントBb、又はsC5Bの血漿濃度)を評価するステップをさらに含
んでなる。評価は、例えば、LC-MSなどの質量分光法による、血液又は血漿などの体
液のサンプル分析によって達成されてもよい。
の薬学的に許容可能な塩による治療の前及び/又はそれに続く、様々な評価ステップをさ
らに含んでなり得る。一実施形態では、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩の投与前及び/又は後に、方法はPK及びPDパラメータ
(例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩、C3、フラグメントBb、又はsC5Bの血漿濃度)を評価するステップをさらに含
んでなる。評価は、例えば、LC-MSなどの質量分光法による、血液又は血漿などの体
液のサンプル分析によって達成されてもよい。
本明細書に記載されるのは、抗C5療法による治療にもかかわらず残存性貧血を呈する
、PNH患者における、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的
に許容可能な塩の安全性と有効性を判定するための第III相臨床試験である。したがっ
て、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者におけるPNHを治療する方法で
あり、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回のLNP023又は例えば、LNP0
23塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者にカプセル形態で経口投与す
ることを含んでなる(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)。ま
た、本明細書に記載されるのは、標的患者集団を選択する方法、標的患者集団の治療をモ
ニターする方法、及び標的患者集団の治療の安全性と有効性を評価する方法である。
、PNH患者における、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的
に許容可能な塩の安全性と有効性を判定するための第III相臨床試験である。したがっ
て、本明細書に記載されるのは、それを必要とする患者におけるPNHを治療する方法で
あり、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回のLNP023又は例えば、LNP0
23塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者にカプセル形態で経口投与す
ることを含んでなる(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)。ま
た、本明細書に記載されるのは、標的患者集団を選択する方法、標的患者集団の治療をモ
ニターする方法、及び標的患者集団の治療の安全性と有効性を評価する方法である。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されているものと類
似の又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及
び材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範
囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上例外が
明記されていない限り、単数形には複数形もまた含まれる。特に断りのない限り、本明細
書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によっ
て一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許及び刊行物
は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
似の又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及
び材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範
囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上例外が
明記されていない限り、単数形には複数形もまた含まれる。特に断りのない限り、本明細
書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によっ
て一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許及び刊行物
は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、及び医薬
品化学に関連して使用される命名法、及びその手順と技術は、当該技術分野で周知であり
、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的な手法が用いられ
てもよい。特定のこのような手法及び手順は、例えば、あらゆる目的のために参照により
本明細書に援用される、”Remington’s Pharmaceutical S
ciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,
21st edition,2005に見いだすことができる。許可されている場合、本
開示全体で言及される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の刊行物、及びその他の
データは、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、及び医薬
品化学に関連して使用される命名法、及びその手順と技術は、当該技術分野で周知であり
、一般的に使用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準的な手法が用いられ
てもよい。特定のこのような手法及び手順は、例えば、あらゆる目的のために参照により
本明細書に援用される、”Remington’s Pharmaceutical S
ciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,
21st edition,2005に見いだすことができる。許可されている場合、本
開示全体で言及される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の刊行物、及びその他の
データは、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する:
本明細書の用法では、「約」は、ある値の±10%以内を意味する。
本明細書の用法では、「約」は、ある値の±10%以内を意味する。
本明細書の用法では、「投与する」又は「投与」は、個人に医薬品を提供することを意
味し、これらに限定されるものではないが、医療専門家による投与及び自己投与が含まれ
る。個人への医薬品の投与は、継続的、慢性的、短期的又は断続的であり得る。
味し、これらに限定されるものではないが、医療専門家による投与及び自己投与が含まれ
る。個人への医薬品の投与は、継続的、慢性的、短期的又は断続的であり得る。
本明細書の用法では、本明細書で使用される「取得する(acquire)」又は「取
得する(acquiring)」という用語は、物理的実体又は値を「直接取得する」又
は「間接的に取得する」ことによって、物理的実体(例えば、血液サンプル又は血漿サン
プルなどのサンプル)又は値(例えば、数値)の所有権を得ることを指す。「直接取得す
る」とは、物理的実体又は値を取得するためのプロセス(例えば、分析方法)を実施する
ことを意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者又は出典(例えば、物理的実体
又は値を直接取得した第三者研究所)から、物理的実体又は値を受け取ることを指す。値
を直接取得することには、例えば、サンプルなどの物質の物理的変化を含む分析プロセス
を実施すること、例えば、LC-MS、例えば、LC-MS/MS法などの質量分析によ
る、血液などの体液のサンプル分析によって、本明細書に記載される方法などの分析方法
を実施することなどのサンプル又は別の物質の物理的変化を含むプロセスの実施が含まれ
る。
得する(acquiring)」という用語は、物理的実体又は値を「直接取得する」又
は「間接的に取得する」ことによって、物理的実体(例えば、血液サンプル又は血漿サン
プルなどのサンプル)又は値(例えば、数値)の所有権を得ることを指す。「直接取得す
る」とは、物理的実体又は値を取得するためのプロセス(例えば、分析方法)を実施する
ことを意味する。「間接的に取得する」とは、別の当事者又は出典(例えば、物理的実体
又は値を直接取得した第三者研究所)から、物理的実体又は値を受け取ることを指す。値
を直接取得することには、例えば、サンプルなどの物質の物理的変化を含む分析プロセス
を実施すること、例えば、LC-MS、例えば、LC-MS/MS法などの質量分析によ
る、血液などの体液のサンプル分析によって、本明細書に記載される方法などの分析方法
を実施することなどのサンプル又は別の物質の物理的変化を含むプロセスの実施が含まれ
る。
本明細書の用法では、「用量」は、単回投与中に、又は指定された期間内に提供される
、所定量の医薬品を意味する。特定の実施形態では、用量は、カプセル中で投与され得る
。本明細書の用法では、投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す。
、所定量の医薬品を意味する。特定の実施形態では、用量は、カプセル中で投与され得る
。本明細書の用法では、投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す。
本明細書の用法では、「個人」、「患者」、「参加者」、又は「対象」は、治療又は治
療法のために選択されたヒトを意味する。
療法のために選択されたヒトを意味する。
本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、LNP023の生理学的及び薬学
的に許容可能な塩、すなわち、LNP023の望ましい生物学的活性を保持し、それに望
まれない毒性学的影響を与えない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」と
いう用語には、無機又は有機の酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容可能な非毒性の
酸又は塩基から調製された塩が含まれる。LNP023の「薬学的に許容可能な塩」は、
当該技術分野で周知の方法によって調製されてもよい。薬学的に許容可能な塩のレビュー
については、Stahl and Wermuth,Handbook of Phar
maceutical Salts:Properties,Selection an
d Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)を参
照されたい。LNP023塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に
援用される、国際公開第2015/009616号パンフレット(実施例26dを参照さ
れたい)に開示されている。
的に許容可能な塩、すなわち、LNP023の望ましい生物学的活性を保持し、それに望
まれない毒性学的影響を与えない塩を意味する。「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」と
いう用語には、無機又は有機の酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容可能な非毒性の
酸又は塩基から調製された塩が含まれる。LNP023の「薬学的に許容可能な塩」は、
当該技術分野で周知の方法によって調製されてもよい。薬学的に許容可能な塩のレビュー
については、Stahl and Wermuth,Handbook of Phar
maceutical Salts:Properties,Selection an
d Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)を参
照されたい。LNP023塩酸塩及びその調製方法は、参照によりその全体が本明細書に
援用される、国際公開第2015/009616号パンフレット(実施例26dを参照さ
れたい)に開示されている。
本明細書の用法では、「治療する」という用語は、例えば、PNHなどの障害又は疾患
の発症又は進行を低減、抑制、減衰、減少、停止、又は安定化させることを意味する。
の発症又は進行を低減、抑制、減衰、減少、停止、又は安定化させることを意味する。
特に明記されない限り、全ての化学式及び基において、従来の用語の定義が規定し、従
来の安定した原子価が推定され達成される。
来の安定した原子価が推定され達成される。
冠詞「a」及び「an」は、本開示において、冠詞の文法的目的語の1つ又は複数(例
えば、少なくとも1つ)を指すために使用される。一例として、「要素(an elem
ent)」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
えば、少なくとも1つ)を指すために使用される。一例として、「要素(an elem
ent)」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
使用方法
本明細書で提供されるのは、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性
夜間ヘモグロビン尿症(PNH)を治療する方法であり、方法は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与す
ることを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療される。
本明細書で提供されるのは、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性
夜間ヘモグロビン尿症(PNH)を治療する方法であり、方法は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与す
ることを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、抗C5療法で治療されている。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約8ヶ月間にわたり抗C
5療法で治療されている。
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約8ヶ月間にわたり抗C
5療法で治療されている。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約6ヶ月間にわたり抗C
5療法で治療されている。
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、少なくとも約6ヶ月間にわたり抗C
5療法で治療されている。
一実施形態では、抗C5療法は抗C5モノクローナル抗体療法である。
一実施形態では、抗C5療法はエクリズマブ又はラブリズマブである。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、残存性貧血を有する。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、ワクチン接種されている。
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、ワクチン接種されている。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、治療前に、ナイセリア・メニンジチディ
ス(Neisseria meningitidis)(A、C、Y及びW-135型)
に対してワクチン接種されている。
ス(Neisseria meningitidis)(A、C、Y及びW-135型)
に対してワクチン接種されている。
一実施形態では、PNHを治療することは、1回又は複数回の赤血球(RBC)輸血の
非存在下で、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含
んでなる。
非存在下で、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含
んでなる。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約6ヶ月前に、例えば、少なくとも1回
の濃厚RBC輸血を受けている。
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約6ヶ月前に、例えば、少なくとも1回
の濃厚RBC輸血を受けている。
一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、LNP02
3又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価され
る。
3又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価され
る。
一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベル、ハプトグロビンレベ
ル、網状赤血球レベル、及び/又はビリルビンレベルが、LNP023塩酸塩などのその
薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される。
ル、網状赤血球レベル、及び/又はビリルビンレベルが、LNP023塩酸塩などのその
薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベルは、LNP023又は
例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、約12g
/dL未満、約11.5g/dL未満、約11g/dL未満、約10.5g/dL未満、
約10g/d未満L、約9.5g/dL未満、約9g/dL未満、約8.5g/dL未満
、又は約8g/dL未満である。
例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前に、約12g
/dL未満、約11.5g/dL未満、約11g/dL未満、約10.5g/dL未満、
約10g/d未満L、約9.5g/dL未満、約9g/dL未満、約8.5g/dL未満
、又は約8g/dL未満である。
一実施形態では、例えば、患者などの対象のヘモグロビンレベルは、LNP023塩酸
塩の投与前に約10g/dL以下である。
塩の投与前に約10g/dL以下である。
一実施形態では、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベ
ルと比較して、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療後に、例えば、約1g
/dL以上、約1.5g/dL 2g/dL、約2.5g/dL以上、又は約3g/dL
以上増加する。
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベ
ルと比較して、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療後に、例えば、約1g
/dL以上、約1.5g/dL 2g/dL、約2.5g/dL以上、又は約3g/dL
以上増加する。
一実施形態では、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベ
ルと比較して、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、約2g/dL以
上増加する。
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前のヘモグロビンレベ
ルと比較して、例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルは、約2g/dL以
上増加する。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、患者などの対象における血管内溶
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化することを含んでなる。一実施形
態では、IVH及び/又はEVH溶血を正常化することは、例えば、ベースラインと比較
して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又は
ビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベル
を増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含
んでなる。
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化することを含んでなる。一実施形
態では、IVH及び/又はEVH溶血を正常化することは、例えば、ベースラインと比較
して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又は
ビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベル
を増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを含
んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、PNH関連溶血を治療することを含んでな
る。
る。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、患者などの対象におけるC3沈着
を低減させることを含んでなる。一実施形態では、C3沈着は、例えば、ベースラインと
比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許
容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるC3沈着のレベルと比較して、約
30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約
70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約98%、又は約99%
低減される。
を低減させることを含んでなる。一実施形態では、C3沈着は、例えば、ベースラインと
比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許
容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるC3沈着のレベルと比較して、約
30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約
70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約98%、又は約99%
低減される。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、患者などの対象における赤血球(
RBC)生存率を増加させることを含んでなる。
RBC)生存率を増加させることを含んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、患者などの対象における補体代替
経路を阻害することを含んでなる。
経路を阻害することを含んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、患者などの対象におけるフラグメ
ントBbレベルを低下させることを含んでなる。
ントBbレベルを低下させることを含んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、ベースラインと比較して、例えば
、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与
前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者など
の対象におけるヘモグロビンレベルを例えば、約2g/dL以上増加させることを含んで
なる。
、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与
前の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者など
の対象におけるヘモグロビンレベルを例えば、約2g/dL以上増加させることを含んで
なる。
一実施形態では、PNHを治療することは、ヘモグロビンレベルにおける持続的な増加
を達成することを含んでなる。一実施形態では、PNHを治療することは、約10g/d
Lを超え、約10.5g/dLを超え、約11g/dLを超え、約11.5g/dLを超
え、約12g/dLを超え、約12.5g/dLを超え、又は約13g/dLを超える、
ヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。一実施形態では
、PNHを治療することは、約12g/dL以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な
増加を達成することを含んでなる。
を達成することを含んでなる。一実施形態では、PNHを治療することは、約10g/d
Lを超え、約10.5g/dLを超え、約11g/dLを超え、約11.5g/dLを超
え、約12g/dLを超え、約12.5g/dLを超え、又は約13g/dLを超える、
ヘモグロビンレベルにおける持続的な増加を達成することを含んでなる。一実施形態では
、PNHを治療することは、約12g/dL以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な
増加を達成することを含んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモ
グロビンレベルと比較して、ベースラインから約1.5g/dL以上、約2g/dL以上
、約2.5g/dL以上、約3g/dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上
、約4.5g/dL以上、又は約5g/dL以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な
増加を達成することを含んでなる。
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモ
グロビンレベルと比較して、ベースラインから約1.5g/dL以上、約2g/dL以上
、約2.5g/dL以上、約3g/dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上
、約4.5g/dL以上、又は約5g/dL以上のヘモグロビンレベルにおける持続的な
増加を達成することを含んでなる。
一実施形態では、PNHを治療することは、例えば、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモ
グロビンレベルと比較して、ベースラインから約2g/dL以上のヘモグロビンレベルに
おける持続的な増加を達成することを含んでなる。
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモ
グロビンレベルと比較して、ベースラインから約2g/dL以上のヘモグロビンレベルに
おける持続的な増加を達成することを含んでなる。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約1週間後、約2週間後、約3週間後
、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後、
約16週間後、約18週間後、約20週間後、約22週間後、又は約24週間後に維持さ
れる。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約1週間後、約2週間後、約3週間後
、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後、
約16週間後、約18週間後、約20週間後、約22週間後、又は約24週間後に維持さ
れる。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18~24週間後に維持される。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18~24週間後に維持される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルの増加は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18又は24週間後に維持される。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18又は24週間後に維持される。
一実施形態では、治療の有効性は、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP
023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例え
ば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの対象に
おけるヘモグロビンレベルを測定することによって判定される。
023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例え
ば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの対象に
おけるヘモグロビンレベルを測定することによって判定される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、例えば、LNP023又は例えば、LNP0
23塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における
ヘモグロビンレベルと比較して、約1.5g/dL以上、約2g/dL以上、約2.5g
/dL以上、約3g/dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上、約4.5g
/dL以上、又は約5g/dL以上増加する。
23塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における
ヘモグロビンレベルと比較して、約1.5g/dL以上、約2g/dL以上、約2.5g
/dL以上、約3g/dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上、約4.5g
/dL以上、又は約5g/dL以上増加する。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、例えば、ベースラインと比較して、例えば、
LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前
の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約2g/dL以上増
加する。
LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前
の例えば、患者などの対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約2g/dL以上増
加する。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、例えば、患者
などの対象にLNP023塩酸塩を経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、L
NP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象における
IVH及び/又はEVHが正常化される。
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、例えば、患者
などの対象にLNP023塩酸塩を経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、L
NP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象における
IVH及び/又はEVHが正常化される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、IVH及び/又はEVH溶血を正常化することは、例えば、ベースラ
インと比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学
的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤
血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロ
ビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させ
ることを含んでなる。
インと比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学
的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象における、ハプトグロビン、網状赤
血球、又はビリルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの対象におけるハプトグロ
ビンレベルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させ
ることを含んでなる。
一実施形態では、ハプトグロビンのレベルが、約10%、約15%、約20%、約25
%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65
%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%増加する。
%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65
%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%増加する。
一実施形態では、ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、約10%、約15%、約20
%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60
%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%低下する。
%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60
%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%低下する。
一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるハプトグロビンレベル、網状赤血球
レベル、又はビリルビンレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得
される。
レベル、又はビリルビンレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得
される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるPNH関
連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
連溶血を治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
一実施形態では、PNH関連溶血は、例えば、表2で定義されるようなブレークスルー
溶血(BTH)である。
溶血(BTH)である。
別の態様では、本開示は、患者集団におけるPNH関連溶血の発生率を低下させる方法
を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mg
の用量で、LNP023、又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能
な塩、又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者
などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無
水遊離塩基を指す)、その結果、発生率が低下する。
を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mg
の用量で、LNP023、又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能
な塩、又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者
などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無
水遊離塩基を指す)、その結果、発生率が低下する。
一実施形態では、PNH関連溶血は、例えば、表2で定義されるようなブレークスルー
溶血(BTH)である。
溶血(BTH)である。
一実施形態では、発生率が、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約
35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約
75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低下する。
35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約
75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%低下する。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶
血(IVH)を抑制するなど、IVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口
投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す
)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
血(IVH)を抑制するなど、IVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口
投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す
)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、例えば、IVHを制御するなど、IVHを治療することは、例えば、
ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの対象におけるLDHのレベルと比較して
、例えば、患者などの対象における乳酸ヒドロゲナーゼ(LDH)のレベルを低下させる
ことを含んでなる。
ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの対象におけるLDHのレベルと比較して
、例えば、患者などの対象における乳酸ヒドロゲナーゼ(LDH)のレベルを低下させる
ことを含んでなる。
一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLDHレベルが、血液又は血漿など
の体液のサンプル分析によって取得される。
の体液のサンプル分析によって取得される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLDHレベルは、少なくとも約40
%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60
%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、又は少なくとも約
80%低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLDHレベルは、少
なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又
は少なくとも約70%低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLD
Hレベルは、少なくとも約60%低下する。
%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60
%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、又は少なくとも約
80%低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLDHレベルは、少
なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又
は少なくとも約70%低下する。一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるLD
Hレベルは、少なくとも約60%低下する。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管外溶
血(EVH)を抑制するなど、EVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口
投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す
)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
血(EVH)を抑制するなど、EVHを治療する方法を提供し、方法は、例えば、約12
時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口
投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す
)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、例えば、EVHを制御するなど、EVHの治療は、例えば、患者など
の対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルを低下させること、又は例えば、ベー
スラインと比較して、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に
許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレ
ベルと比較して、ハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでなる。
の対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレベルを低下させること、又は例えば、ベー
スラインと比較して、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に
許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの対象におけるビリルビン又は網状赤血球のレ
ベルと比較して、ハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでなる。
一実施形態では、ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、約10%、約15%、約20
%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60
%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%低下する。
%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60
%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%低下する。
一実施形態では、ハプトグロビンのレベルが、約10%、約15%、約20%、約25
%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65
%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%増加する。
%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65
%、約70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%増加する。
一実施形態では、例えば、患者などの対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプ
トグロビンのレベルの値が、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される
。
トグロビンのレベルの値が、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される
。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるヘモグロ
ビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b
.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでな
り(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、
患者などの対象におけるヘモグロビンレベルが正常化される。
ビンレベルを正常化する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b
.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩な
どのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでな
り(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、
患者などの対象におけるヘモグロビンレベルが正常化される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、約10g/dLを超え、約10.5g/dL
を超え、約11g/dLを超え、約11.5g/dLを超え、約12g/dLを超え、約
12.5g/dLを超え、又は約13g/dLを超えて正常化される。
を超え、約11g/dLを超え、約11.5g/dLを超え、約12g/dLを超え、約
12.5g/dLを超え、又は約13g/dLを超えて正常化される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルは、約12g/dL以上正常化される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、ヘモグロビンレベル正常化することは、赤血球輸血の非存在下で行わ
れる。
れる。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるC3沈着
を低減させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.
)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬
学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで
投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの
対象が治療される。
を低減させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.
)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬
学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで
投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの
対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、C3沈着は、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、
約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、
約95%、約98%、又は約99%低減される。
約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、
約95%、約98%、又は約99%低減される。
一実施形態では、C3沈着は完全に逆転する。一実施形態では、C3沈着は、赤血球へ
のC3フラグメント沈着としてフローサイトメトリーによって定量化される。
のC3フラグメント沈着としてフローサイトメトリーによって定量化される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における赤血球生
存率を増加させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
存率を増加させる方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
別の態様では、本開示は、例えば、例えば、それを必要とする患者などの対象における
持続的阻害を達成するなど、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約
12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例
えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に
経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を
指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
持続的阻害を達成するなど、補体代替経路を阻害する方法を提供し、方法は、例えば、約
12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例
えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に
経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を
指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約1週間後、約2週間後、約3週間後
、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後、
約16週間後、約18週間後、約20週間後、約22週間後、又は約24週間後に達成さ
れる。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約1週間後、約2週間後、約3週間後
、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後、
約16週間後、約18週間後、約20週間後、約22週間後、又は約24週間後に達成さ
れる。
一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18~24週間後に達成される。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18~24週間後に達成される。
一実施形態では、補体代替経路の持続的阻害は、LNP023又は例えば、LNP02
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18又は24週間後に達成される。
3塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与の約18又は24週間後に達成される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるフラグメ
ントBbを低減する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i
.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(
ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者
などの対象におけるフラグメントBbが低減される。
ントBbを低減する方法を提供し、方法は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i
.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(
ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者
などの対象におけるフラグメントBbが低減される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
一実施形態では、フラグメントBbは、約30%、約35%、約40%、約45%、約
50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又
は約90%低減される。
50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、又
は約90%低減される。
別の態様では、本開示は、例えばそれを必要とする患者などの対象における発作性夜間
ヘモグロビン尿症(PNH)の治療で使用するための、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与す
ることを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療される。
ヘモグロビン尿症(PNH)の治療で使用するための、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約12時間毎
など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与す
ることを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、そ
の結果、例えば、患者などの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における血管内溶
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)の抑制などの治療で使用するための、LN
P023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治
療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、L
NP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、
患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩
の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるIVH及び/又は
EVHが正常化される。
血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)の抑制などの治療で使用するための、LN
P023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を提供し、治
療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、L
NP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、
患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩
の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象におけるIVH及び/又は
EVHが正常化される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
別の態様では、本開示は、例えばそれを必要とする患者などの対象におけるPNH関連
溶血の治療で使用するための、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその
薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
溶血の治療で使用するための、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその
薬学的に許容可能な塩を提供し、治療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.
d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(こ
こで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者な
どの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における発作性夜
間ヘモグロビン尿症(PNH)を治療するための薬剤の製造における、LNP023又は
例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、
例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者な
どの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水
遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
間ヘモグロビン尿症(PNH)を治療するための薬剤の製造における、LNP023又は
例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、
例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者な
どの対象に経口投与することを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水
遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの対象が治療される。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象における例えば、
血管内溶血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)の抑制などを治療するための薬剤
の製造における、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容
可能な塩の使用を提供する。治療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.
)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬
学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで
投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの
対象におけるIVH及び/又はEVHが正常化される。
血管内溶血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)の抑制などを治療するための薬剤
の製造における、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容
可能な塩の使用を提供する。治療は、例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.
)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬
学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与することを含んでなり(ここで
投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その結果、例えば、患者などの
対象におけるIVH及び/又はEVHが正常化される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、PNHを有し、又はそれを有すると診断
されている。
されている。
別の態様では、本開示は、例えば、それを必要とする患者などの対象におけるPNH関
連溶血を治療するための薬剤の製造における、LNP023又は例えば、LNP023塩
酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、例えば、約12時間毎な
ど1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与する
ことを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その
結果、例えば、患者などの対象が治療される。
連溶血を治療するための薬剤の製造における、LNP023又は例えば、LNP023塩
酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、治療は、例えば、約12時間毎な
ど1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を例えば、患者などの対象に経口投与する
ことを含んでなり(ここで投与量は、LNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、その
結果、例えば、患者などの対象が治療される。
患者選択及びモニタリング
第III相試験では、SoC(エクリズマブ又はラブリズマブ)で治療されているにも
かかわらず、10g/dL以下のヘモグロビンとして定義される残存性貧血を経験してい
る、過去6ヶ月間に定期的な赤血球輸血を行ったことがある又はない、高感度フローサイ
トメトリー(10%以上のクローンサイズ)によって診断が確認されたPNH患者を登録
する。PNH血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカータ
ンパク質(GPI-AP)を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質CD55及びCD59が
欠損している。これらの2つのGPI-AP、CD55及びCD59の欠如は、溶血及び
その他のPNH顕在化を説明する無制御な補体活性化につながる。この患者集団を選択す
る理論的根拠は、これらの患者がSoC治療にもかかわらず満たされていない医療ニーズ
を呈するからである。
第III相試験では、SoC(エクリズマブ又はラブリズマブ)で治療されているにも
かかわらず、10g/dL以下のヘモグロビンとして定義される残存性貧血を経験してい
る、過去6ヶ月間に定期的な赤血球輸血を行ったことがある又はない、高感度フローサイ
トメトリー(10%以上のクローンサイズ)によって診断が確認されたPNH患者を登録
する。PNH血液細胞は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカータ
ンパク質(GPI-AP)を欠き、膜結合型補体阻害タンパク質CD55及びCD59が
欠損している。これらの2つのGPI-AP、CD55及びCD59の欠如は、溶血及び
その他のPNH顕在化を説明する無制御な補体活性化につながる。この患者集団を選択す
る理論的根拠は、これらの患者がSoC治療にもかかわらず満たされていない医療ニーズ
を呈するからである。
LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩は、補
体活性化を抑制し得る。したがって、例えば、最初に患者が評価され、例えば、患者など
の対象が例えば、末梢血細胞などのGPI-AP欠損血液細胞を有するかどうか判定する
ことによって、患者などの対象が、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩による治療について選択され得て、例えば、患者などの対象が
GPI-AP欠損末梢血細胞を有すると判定された場合、例えば、患者などの対象に、L
NP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩が任意選択
的に投与される。
体活性化を抑制し得る。したがって、例えば、最初に患者が評価され、例えば、患者など
の対象が例えば、末梢血細胞などのGPI-AP欠損血液細胞を有するかどうか判定する
ことによって、患者などの対象が、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩による治療について選択され得て、例えば、患者などの対象が
GPI-AP欠損末梢血細胞を有すると判定された場合、例えば、患者などの対象に、L
NP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩が任意選択
的に投与される。
一実施形態では、高感度フローサイトメトリーを使用して、患者が、例えば、約2つ以
上の細胞系統において、GPI-AP欠損末梢血細胞を有するかどうかが判定される。
上の細胞系統において、GPI-AP欠損末梢血細胞を有するかどうかが判定される。
一実施形態では、例えば、患者などの対象は、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩のレベル、LDHのレベル、ヘモグロビンのレベ
ル、及びPNHクローンサイズなどの特定のPK/PDパラメータを評価することによっ
てモニターされ得る。
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩のレベル、LDHのレベル、ヘモグロビンのレベ
ル、及びPNHクローンサイズなどの特定のPK/PDパラメータを評価することによっ
てモニターされ得る。
有効性評価
本明細書では、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、
LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩で治療さ
れた患者集団における、治療の有効性を評価する方法もまた提供され、方法は、例えば、
ベースラインと比較した、ヘモグロビンレベルの持続的な増加などの増加を達成する患者
集団の百分率を判定し、それによって治療の有効性を評することを含んでなり、ベースラ
インは、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
の投与前の患者集団におけるヘモグロビンのレベルである。
本明細書では、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mgの用量で、
LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩で治療さ
れた患者集団における、治療の有効性を評価する方法もまた提供され、方法は、例えば、
ベースラインと比較した、ヘモグロビンレベルの持続的な増加などの増加を達成する患者
集団の百分率を判定し、それによって治療の有効性を評することを含んでなり、ベースラ
インは、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
の投与前の患者集団におけるヘモグロビンのレベルである。
一実施形態では、例えば、ベースラインからのヘモグロビンレベルの持続的な増加など
の増加は、約1.5g/dL以上、約2g/dL以上、約2.5g/dL以上、約3g/
dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上、約4.5g/dL以上、又は約5
g/dL以上である。一実施形態では、例えば、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモグロビ
ンレベルと比較したヘモグロビンレベルにおける持続的な増加などの増加は、ベースライ
ンから約2g/dL以上である。
の増加は、約1.5g/dL以上、約2g/dL以上、約2.5g/dL以上、約3g/
dL以上、約3.5g/dL以上、約4g/dL以上、約4.5g/dL以上、又は約5
g/dL以上である。一実施形態では、例えば、LNP023又は例えば、LNP023
塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩による治療前の例えば、患者におけるヘモグロビ
ンレベルと比較したヘモグロビンレベルにおける持続的な増加などの増加は、ベースライ
ンから約2g/dL以上である。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP023又は例え
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約18週
間維持される。一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なく
とも約24週間維持される。
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約18週
間維持される。一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なく
とも約24週間維持される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約1ヶ月間、少な
くとも約2ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約4ヶ月間、少なくとも約5ヶ月
間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約8ヶ月間、少なくとも約10ヶ月間、又は少な
くとも約12ヶ月間維持される。
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約1ヶ月間、少な
くとも約2ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約4ヶ月間、少なくとも約5ヶ月
間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約8ヶ月間、少なくとも約10ヶ月間、又は少な
くとも約12ヶ月間維持される。
一実施形態では、患者集団の少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約
20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約
40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約
60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約
80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくと
も約99%は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩による治療前の患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、ヘモグロビ
ンレベルの持続的な増加などの増加を達成している。
20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約
40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約
60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約
80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくと
も約99%は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩による治療前の患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、ヘモグロビ
ンレベルの持続的な増加などの増加を達成している。
一実施形態では、患者はPNHを有し、又はそれを有すると診断されている。
別の態様では、本開示は、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の約200mg
の用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩で治療された患者集団における、治療の有効性を評価する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12g/dL以上のヘモグロビンレベルを達成する患者集団の百分率を判定し、そ
れによって治療の有効性を評価することを含んでなる。
の用量で、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な
塩で治療された患者集団における、治療の有効性を評価する方法を提供し、方法は、例え
ば、約12g/dL以上のヘモグロビンレベルを達成する患者集団の百分率を判定し、そ
れによって治療の有効性を評価することを含んでなる。
一実施形態では、患者はPNHを有し、又はそれを有すると診断されている。
一実施形態では、患者集団の少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約
20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約
40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約
60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約
80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくと
も約99%は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩による治療前の患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、ヘモグロビ
ンレベルの持続的な増加などの増加を達成している。
20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約
40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約
60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約
80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくと
も約99%は、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可
能な塩による治療前の患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、ヘモグロビ
ンレベルの持続的な増加などの増加を達成している。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP023又は例え
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約18週
間維持される。一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なく
とも約24週間維持される。
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約18週
間維持される。一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、例えば、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なく
とも約24週間維持される。
一実施形態では、ヘモグロビンレベルにおける増加は、LNP023又は例えば、LN
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約1ヶ月間、少な
くとも約2ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約4ヶ月間、少なくとも約5ヶ月
間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約8ヶ月間、少なくとも約10ヶ月間、又は少な
くとも約12ヶ月間維持される。
P023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与後、少なくとも約1ヶ月間、少な
くとも約2ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約4ヶ月間、少なくとも約5ヶ月
間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約8ヶ月間、少なくとも約10ヶ月間、又は少な
くとも約12ヶ月間維持される。
本開示は、範囲又は精神において本開示を本明細書に記載の特定の手順に限定するもの
として解釈されるべきではない、以下の実施例及び合成スキームによってさらに説明され
る。実施例は特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲への
制限は意図されないことが理解されるべきである。本開示の精神及び/又は添付の特許請
求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆してもよい様々なその他の実施
形態、修正、及び均等物に頼らなければならないこともあることをさらに理解されたい。
として解釈されるべきではない、以下の実施例及び合成スキームによってさらに説明され
る。実施例は特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲への
制限は意図されないことが理解されるべきである。本開示の精神及び/又は添付の特許請
求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆してもよい様々なその他の実施
形態、修正、及び均等物に頼らなければならないこともあることをさらに理解されたい。
実施例1.静脈内抗C5抗体による治療にもかかわらず、PNH及び残存性貧血を有する
成人患者に1日2回経口投与された、LNP023塩酸塩の有効性と安全性を評価するた
めの無作為化、多施設、実薬対照、非盲検試験
目的
抗C5抗体による治療にもかかわらず残存性貧血を呈するPNH患者におけるこの第I
II相試の目的は、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性の実証を通じ
て、PNHを治療するために、LNP023塩酸塩が効果的且つ安全であるかどうかを判
定することである。この第III相試験は、24週間の無作為化、実薬対照、非盲検試験
期間、及び24週間の非盲検延長期間を有する。有効性は、赤血球輸血の非存在下での一
次ヘモグロビン応答基準を達成する参加者の割合、並びにその他の血液学的応答評価項目
、輸血回避、ブレークスルー溶血率、及び倦怠感スコアによって評価される(FACIT
-倦怠感、患者報告による予後質問票)。
成人患者に1日2回経口投与された、LNP023塩酸塩の有効性と安全性を評価するた
めの無作為化、多施設、実薬対照、非盲検試験
目的
抗C5抗体による治療にもかかわらず残存性貧血を呈するPNH患者におけるこの第I
II相試の目的は、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性の実証を通じ
て、PNHを治療するために、LNP023塩酸塩が効果的且つ安全であるかどうかを判
定することである。この第III相試験は、24週間の無作為化、実薬対照、非盲検試験
期間、及び24週間の非盲検延長期間を有する。有効性は、赤血球輸血の非存在下での一
次ヘモグロビン応答基準を達成する参加者の割合、並びにその他の血液学的応答評価項目
、輸血回避、ブレークスルー溶血率、及び倦怠感スコアによって評価される(FACIT
-倦怠感、患者報告による予後質問票)。
最後の参加者が24週間の無作為化治療期間を完了した後に実行された解析の結果は、
規制当局への提出のためのデータパッケージの基礎を形成する。
規制当局への提出のためのデータパッケージの基礎を形成する。
主要目的及び評価項目
主要目的は次の通り:
1)赤血球輸血の非存在下での2g/dL以上のヘモグロビンレベルにおけるベースライ
ンからの持続的な増加を達成する参加者の割合における、抗C5抗体療法と比較したLN
P023塩酸塩の優位性を示すこと、
2)赤血球輸血の非存在下での12g/dL以上の持続的Hbレベルを達成する参加者の
割合における、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと。
主要目的は次の通り:
1)赤血球輸血の非存在下での2g/dL以上のヘモグロビンレベルにおけるベースライ
ンからの持続的な増加を達成する参加者の割合における、抗C5抗体療法と比較したLN
P023塩酸塩の優位性を示すこと、
2)赤血球輸血の非存在下での12g/dL以上の持続的Hbレベルを達成する参加者の
割合における、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと。
治験薬の中止及びブレークスルー溶血又は血管系の主要有害事象(MAVE)の発生に
関係なく、残存性貧血を有するPNH患者における200mgのb.i.d.用量でのL
NP023塩酸塩の治療の効果は、抗C5抗体療法と対比して、
*Hbレベルにおけるベースラインからの2g/dL以上の増加
*12g/dL以上のHbレベル
の複合項目として定義される評価項目で、レスポンダー応答者になる確率について評価さ
れ、
どちらの評価項目も126日目~168日目の間に評価され、14日目~168日目の間
に赤血球輸血を必要としないことについて評価される)。
関係なく、残存性貧血を有するPNH患者における200mgのb.i.d.用量でのL
NP023塩酸塩の治療の効果は、抗C5抗体療法と対比して、
*Hbレベルにおけるベースラインからの2g/dL以上の増加
*12g/dL以上のHbレベル
の複合項目として定義される評価項目で、レスポンダー応答者になる確率について評価さ
れ、
どちらの評価項目も126日目~168日目の間に評価され、14日目~168日目の間
に赤血球輸血を必要としないことについて評価される)。
副次目的:
副次目的は次の通り:
1)第14日目~第168日目の間に、プロトコルで定義された基準に従って濃厚赤血球
輸血を受けていない参加者の割合を評価することによって、輸血を受けていない参加者の
割合として、輸血回避における抗C5抗体治療と比較した、LNP023塩酸塩の優位性
を実証すること;
2)126日目~168日目の間の受診の平均として、ヘモグロビンのベースラインから
の変化(g/dL)を評価することによって、ヘモグロビンの平均変化における、抗C5
抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
3)126日目~168日目の間の受診の平均として、FACIT-倦怠感質問票を使用
してFACIT-倦怠感スコアのベースラインからの変化を評価することによって、倦怠
感の改善における、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
4)126日目~168日目の間の受診の平均として、網状赤血球数のベースラインから
の変化(109/L)を評価することによって、網状赤血球数の平均変化における、抗C
5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
5)126日目~168日目の間の受診の平均として、LDHレベル(U/L)のベース
ラインからの%変化を評価することによって、LDHの平均%変化における、抗C5抗体
療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
6)1日目~168日目の間に報告されたブレークスルー溶血を有する参加者のブレーク
スルー溶血(BTH)の割合において、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の
優位性を示すこと;
7)1日目~168日目の間に発生したLNP023塩酸塩のMAVE(血栓症を含めた
)の割合を、抗C5抗体療法と比較して評価すること。
副次目的は次の通り:
1)第14日目~第168日目の間に、プロトコルで定義された基準に従って濃厚赤血球
輸血を受けていない参加者の割合を評価することによって、輸血を受けていない参加者の
割合として、輸血回避における抗C5抗体治療と比較した、LNP023塩酸塩の優位性
を実証すること;
2)126日目~168日目の間の受診の平均として、ヘモグロビンのベースラインから
の変化(g/dL)を評価することによって、ヘモグロビンの平均変化における、抗C5
抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
3)126日目~168日目の間の受診の平均として、FACIT-倦怠感質問票を使用
してFACIT-倦怠感スコアのベースラインからの変化を評価することによって、倦怠
感の改善における、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
4)126日目~168日目の間の受診の平均として、網状赤血球数のベースラインから
の変化(109/L)を評価することによって、網状赤血球数の平均変化における、抗C
5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
5)126日目~168日目の間の受診の平均として、LDHレベル(U/L)のベース
ラインからの%変化を評価することによって、LDHの平均%変化における、抗C5抗体
療法と比較したLNP023塩酸塩の優位性を示すこと;
6)1日目~168日目の間に報告されたブレークスルー溶血を有する参加者のブレーク
スルー溶血(BTH)の割合において、抗C5抗体療法と比較したLNP023塩酸塩の
優位性を示すこと;
7)1日目~168日目の間に発生したLNP023塩酸塩のMAVE(血栓症を含めた
)の割合を、抗C5抗体療法と比較して評価すること。
探索目的
探索目的は次の通り:
1)有害事象/重篤有害事象、安全性検査パラメータ、生命徴候などをはじめとする安全
性評価を用いて、抗C5治療と比較したLNP023の安全性及び忍容性を評価すること
;
2)血液学的パラメータ、RBC輸血の単位、及びPNHの徴候と症状における、抗C5
抗体療法と比較したLNP023の効果を評価すること;血液学的パラメータ(RBC、
ハプトグロビンをはじめとする)、ビリルビンレベル、濃厚RBC輸血の単位、及びPN
Hの徴候と症状は、126日目~168日目の間の受診についてのモデル導出推定値の平
均によって1日目~168日目の間で収集される;
3)患者の報告による全体的な倦怠感の重症度及び健康関連の生活の質において、抗C5
抗体療法と比較したLNP023の効果を評価すること;126日目~168日目の間の
受診モデルからの導出推定値の平均で治療を比較することに焦点を当てた、1日目~16
8日目の間に収集されたPGIS、EORTC QLQ-C30、及びEQ-5D-5L
の患者報告アウトカムスコアの変化が評価される;
4)PNH型赤血球へのC3フラグメント沈着と、PNHクローンサイズとに対する、抗
C5治療と比較したLNP023の効果を評価すること;1日目~168日目の間に採取
されたC3d陽性PNH型赤血球の百分率が判定され、PNHII型及びIII型赤血球
と赤血球の総PNHクローンサイズ(百分率)は、1日目~168日目の間に収集される
;
5)PK曝露データに基づいてPNH集団におけるLNP023のPKを特徴付けること
;及び
6)1日目~168日目の間の入院、再入院、救急処置室受診の発生に基づいて、医療資
源の利用における抗C5治療と比較したLNP023の効果を評価すること。
探索目的は次の通り:
1)有害事象/重篤有害事象、安全性検査パラメータ、生命徴候などをはじめとする安全
性評価を用いて、抗C5治療と比較したLNP023の安全性及び忍容性を評価すること
;
2)血液学的パラメータ、RBC輸血の単位、及びPNHの徴候と症状における、抗C5
抗体療法と比較したLNP023の効果を評価すること;血液学的パラメータ(RBC、
ハプトグロビンをはじめとする)、ビリルビンレベル、濃厚RBC輸血の単位、及びPN
Hの徴候と症状は、126日目~168日目の間の受診についてのモデル導出推定値の平
均によって1日目~168日目の間で収集される;
3)患者の報告による全体的な倦怠感の重症度及び健康関連の生活の質において、抗C5
抗体療法と比較したLNP023の効果を評価すること;126日目~168日目の間の
受診モデルからの導出推定値の平均で治療を比較することに焦点を当てた、1日目~16
8日目の間に収集されたPGIS、EORTC QLQ-C30、及びEQ-5D-5L
の患者報告アウトカムスコアの変化が評価される;
4)PNH型赤血球へのC3フラグメント沈着と、PNHクローンサイズとに対する、抗
C5治療と比較したLNP023の効果を評価すること;1日目~168日目の間に採取
されたC3d陽性PNH型赤血球の百分率が判定され、PNHII型及びIII型赤血球
と赤血球の総PNHクローンサイズ(百分率)は、1日目~168日目の間に収集される
;
5)PK曝露データに基づいてPNH集団におけるLNP023のPKを特徴付けること
;及び
6)1日目~168日目の間の入院、再入院、救急処置室受診の発生に基づいて、医療資
源の利用における抗C5治療と比較したLNP023の効果を評価すること。
試験デザイン
この試験は、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間試験であり、3期間で構
成される(図1を参照されたい)。
●最大8週間続くスクリーニング期間(組み入れに必要なワクチン接種のためにそれを延
長する必要がない限り)
●主要有効性及び安全性解析のための24週間の無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間
治療期間
●24週間の非盲検、LNP023塩酸塩治療延長期間
試験では、無作為化前の6ヶ月間における抗C5抗体療法(エクリズマブ又はラブリズマ
ブ)の安定したレジメンにもかかわらず、10g/dL未満のヘモグロビンとして定義さ
れる残存性貧血を有するPNH患者が登録され、およそ40%の参加者は、無作為化前の
6ヶ月間に少なくとも1回の濃厚赤血球輸血を受けている。合計でおよそ91人の参加者
が、試験において無作為化される。全ての参加者は、試験関連の活動を開始する前に、告
知に基づく同意書を提供する必要がある。試験デザインを図1に示す。
この試験は、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間試験であり、3期間で構
成される(図1を参照されたい)。
●最大8週間続くスクリーニング期間(組み入れに必要なワクチン接種のためにそれを延
長する必要がない限り)
●主要有効性及び安全性解析のための24週間の無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間
治療期間
●24週間の非盲検、LNP023塩酸塩治療延長期間
試験では、無作為化前の6ヶ月間における抗C5抗体療法(エクリズマブ又はラブリズマ
ブ)の安定したレジメンにもかかわらず、10g/dL未満のヘモグロビンとして定義さ
れる残存性貧血を有するPNH患者が登録され、およそ40%の参加者は、無作為化前の
6ヶ月間に少なくとも1回の濃厚赤血球輸血を受けている。合計でおよそ91人の参加者
が、試験において無作為化される。全ての参加者は、試験関連の活動を開始する前に、告
知に基づく同意書を提供する必要がある。試験デザインを図1に示す。
試験デザインの理論的根拠
第III相試験は、抗C5抗体療法(SoC)の安定したレジメンによる治療にもかか
わらず残存性貧血を呈するPNH患者における、血液学的応答パラメータ及び疲労感の患
者報告による転帰測定値に対する、静脈内抗C5抗体療法と比較した、200mgb.i
.d.の経口用量でのLNP023塩酸塩の優位性を実証するために、多施設、非盲検、
無作為化、実薬対照、並行群間試験としてデザインされる。
第III相試験は、抗C5抗体療法(SoC)の安定したレジメンによる治療にもかか
わらず残存性貧血を呈するPNH患者における、血液学的応答パラメータ及び疲労感の患
者報告による転帰測定値に対する、静脈内抗C5抗体療法と比較した、200mgb.i
.d.の経口用量でのLNP023塩酸塩の優位性を実証するために、多施設、非盲検、
無作為化、実薬対照、並行群間試験としてデザインされる。
スクリーニング
患者適格性は、慣らし期間の開始前に判定される(受診1で実行される評価に基づく)
。参加者が試験に登録する資格があることを確認するために、包含基準及び除外基準が評
価される。スクリーニング評価を図2に列挙する。
患者適格性は、慣らし期間の開始前に判定される(受診1で実行される評価に基づく)
。参加者が試験に登録する資格があることを確認するために、包含基準及び除外基準が評
価される。スクリーニング評価を図2に列挙する。
参加者は、スクリーニング時にワクチン接種を受けなければならない。ワクチンは、可
能な限り多くの血清型(髄膜炎菌血清型A、C、Y、W-135及びBをはじめとする)
をカバーしなくてはならない。患者の負担を最小限にするために、現地で入手可能で、現
地のガイドライン及び規制に沿った多価ワクチンの使用が推奨される(例えば、血清型A
、C、Y、及びW-135をカバーするN.メニンジチディス(N.meningiti
dis)のための四価のワクチン、及び23種のS.ニューモニアエ(S.pneumo
niae)血清型をカバーするPneumovax-23)。
能な限り多くの血清型(髄膜炎菌血清型A、C、Y、W-135及びBをはじめとする)
をカバーしなくてはならない。患者の負担を最小限にするために、現地で入手可能で、現
地のガイドライン及び規制に沿った多価ワクチンの使用が推奨される(例えば、血清型A
、C、Y、及びW-135をカバーするN.メニンジチディス(N.meningiti
dis)のための四価のワクチン、及び23種のS.ニューモニアエ(S.pneumo
niae)血清型をカバーするPneumovax-23)。
ヘモグロビンの適格性基準を満たすために、参加者は無作為化の前に、スクリーニング
期間中に採取した2種類のサンプルを中央検査機関で検査し、平均値が10g/dL未満
であることを確認する。最初のサンプル採取後、参加者がRBC輸血を受けた場合は、最
初の中央ヘモグロビン値が10g/dL未満であれば、その値に基づいて適格とされる。
期間中に採取した2種類のサンプルを中央検査機関で検査し、平均値が10g/dL未満
であることを確認する。最初のサンプル採取後、参加者がRBC輸血を受けた場合は、最
初の中央ヘモグロビン値が10g/dL未満であれば、その値に基づいて適格とされる。
スクリーニング時に適格性基準を満たす参加者は、以前の抗C5抗体療法の種類(エク
リズマブ又はラブリズマブ)と、無作為化前の6ヶ月間に報告された輸血歴(すなわち、
輸血を受けた/受けなかった)に基づいて階層化される。無作為化された参加者のおよそ
40%が、無作為化前の6ヶ月間に少なくとも1回の濃縮赤血球輸血を受けていることが
想定されている。
リズマブ又はラブリズマブ)と、無作為化前の6ヶ月間に報告された輸血歴(すなわち、
輸血を受けた/受けなかった)に基づいて階層化される。無作為化された参加者のおよそ
40%が、無作為化前の6ヶ月間に少なくとも1回の濃縮赤血球輸血を受けていることが
想定されている。
無作為化及び無作為化治療期間
参加者は、それぞれ、200mgの経口b.i.d.用量でのLNP023塩酸塩単剤
療法(およそ56人の参加者)、又はi.v.抗C5抗体療法(無作為化前と同様に無作
為化治療期間中に同一レジメンを継続するおよそ35人の参加者)のどちらかの2つの治
療群の1つに、8:5の比率で無作為化される。
参加者は、それぞれ、200mgの経口b.i.d.用量でのLNP023塩酸塩単剤
療法(およそ56人の参加者)、又はi.v.抗C5抗体療法(無作為化前と同様に無作
為化治療期間中に同一レジメンを継続するおよそ35人の参加者)のどちらかの2つの治
療群の1つに、8:5の比率で無作為化される。
治療は投薬の初日(1日目)に開始されて24週間継続され、図2に記載されているス
ケジュールに従って治験受診と対応する評価が行われる。比較治療群に割り当てられた参
加者は、無作為化前に服用したのと同様に、同じタイプとレジメンの抗C5抗体療法を服
用し続ける一方で、LNP023塩酸塩治療群に無作為化された参加者は、200mgの
b.i.d.用量でのLNP023塩酸塩の服用を開始する。
ケジュールに従って治験受診と対応する評価が行われる。比較治療群に割り当てられた参
加者は、無作為化前に服用したのと同様に、同じタイプとレジメンの抗C5抗体療法を服
用し続ける一方で、LNP023塩酸塩治療群に無作為化された参加者は、200mgの
b.i.d.用量でのLNP023塩酸塩の服用を開始する。
一部の患者が非常に低いヘモグロビンレベル(例えば、7g/dL未満)を呈し、その
結果、無作為化治療期間の最初の2週間内に赤血球輸血が必要となってもよいことを考慮
すると、これらの最初の2週間内に投与された輸血は、輸血回避の定義では考慮されない
。
結果、無作為化治療期間の最初の2週間内に赤血球輸血が必要となってもよいことを考慮
すると、これらの最初の2週間内に投与された輸血は、輸血回避の定義では考慮されない
。
延長期間
実薬比較治療群に無作為化された参加者は、抗C5(エクリズマブ又はラブリズマブ)
抗体療法の最終投与を受けた後、168日目(24週目の受診時)にLNP023塩酸塩
への切り替えを提案され、延長治療期間に入る。治療の切り替えに同意しない比較治療群
の参加者については、24週目が試験の治験受診の終了となり、延長期間への参加はない
。経口LNP023塩酸塩への切り替えに同意した参加者では、延長治療は第24週の受
診が完了した翌日に開始される。
実薬比較治療群に無作為化された参加者は、抗C5(エクリズマブ又はラブリズマブ)
抗体療法の最終投与を受けた後、168日目(24週目の受診時)にLNP023塩酸塩
への切り替えを提案され、延長治療期間に入る。治療の切り替えに同意しない比較治療群
の参加者については、24週目が試験の治験受診の終了となり、延長期間への参加はない
。経口LNP023塩酸塩への切り替えに同意した参加者では、延長治療は第24週の受
診が完了した翌日に開始される。
LNP023塩酸塩への切り替え後、比較治療群の参加者は、図3に記載されたスケジ
ュールに従って、治験受診及び評価に従う。
ュールに従って、治験受診及び評価に従う。
試験対象集団
PNHと診断され、無作為化の前に少なくとも6ヶ月間、抗C5モノクローナル抗体療
法(標準治療;エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか)の安定したレジメンで治療さ
れているが、依然として残存性貧血(すなわち、10g/dL未満のHb)を呈する患者
が登録される。無作為化前の6ヶ月間に、少なくとも1回の濃厚赤血球輸血を受けた参加
者の約40%が登録される予定である。
PNHと診断され、無作為化の前に少なくとも6ヶ月間、抗C5モノクローナル抗体療
法(標準治療;エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか)の安定したレジメンで治療さ
れているが、依然として残存性貧血(すなわち、10g/dL未満のHb)を呈する患者
が登録される。無作為化前の6ヶ月間に、少なくとも1回の濃厚赤血球輸血を受けた参加
者の約40%が登録される予定である。
主要組み入れ規準
この試験に適格な参加者は、以下の基準を全て満たす必要がある:
1.高感度フローサイトメトリーによりRBC、及び/又は確定したWBCの顆粒球/単
球のクローンサイズ10%以上でPNHと診断された、18歳以上の男女の参加者
2.無作為化前の少なくとも6ヶ月間の抗C5抗体療法(エクリズマブ又はラブリズマブ
のどちらか)の安定したレジメン(用量及び間隔)
3.10g/dL未満の平均ヘモグロビンレベル
4.スクリーニング受診前の最低4ヶ月間にわたる
5.スクリーニング中に中央検査室の評価によって確認された
6.ナイセリア・メニンジチディス(Neisseria meningitidis)
感染症に対するワクチン接種は、治療開始前に必要である。患者が以前にワクチン接種を
受けたことがなく、又は追加免疫が必要な場合、ワクチンは、入手可能であれば、地域の
規制に従って、初回投与の少なくとも2週間前に接種されなくてはならない。
7.以前に受けていない場合、可能であれば、現地の規制に従って、ストレプトコッカス
・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)及びヘモフィ
ルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)感染症に対
するワクチンが接種されなくてはならない。ワクチンは、最初のLNP023塩酸塩投与
の少なくとも2週間前に投与されなくてはならない。
この試験に適格な参加者は、以下の基準を全て満たす必要がある:
1.高感度フローサイトメトリーによりRBC、及び/又は確定したWBCの顆粒球/単
球のクローンサイズ10%以上でPNHと診断された、18歳以上の男女の参加者
2.無作為化前の少なくとも6ヶ月間の抗C5抗体療法(エクリズマブ又はラブリズマブ
のどちらか)の安定したレジメン(用量及び間隔)
3.10g/dL未満の平均ヘモグロビンレベル
4.スクリーニング受診前の最低4ヶ月間にわたる
5.スクリーニング中に中央検査室の評価によって確認された
6.ナイセリア・メニンジチディス(Neisseria meningitidis)
感染症に対するワクチン接種は、治療開始前に必要である。患者が以前にワクチン接種を
受けたことがなく、又は追加免疫が必要な場合、ワクチンは、入手可能であれば、地域の
規制に従って、初回投与の少なくとも2週間前に接種されなくてはならない。
7.以前に受けていない場合、可能であれば、現地の規制に従って、ストレプトコッカス
・ニューモニアエ(Streptococcus pneumoniae)及びヘモフィ
ルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)感染症に対
するワクチンが接種されなくてはならない。ワクチンは、最初のLNP023塩酸塩投与
の少なくとも2週間前に投与されなくてはならない。
主要除外基準
以下の基準のいずれかに該当する参加者は、この試験に適格でない。
1.エクリズマブの投与量は安定しているが、投与間隔が11日以下の参加者
2.スクリーニング時における、既知の又は疑わしい遺伝性補体欠損症
3.造血幹細胞移植の病歴
4.臨床検査で骨髄不全が認められた患者(網状赤血球100×109/L未満;血小板
30×109/L未満;好中球500×106/L未満)。
5.治験薬投与前の14日間以内の活動性の全身性細菌、ウイルス又は真菌感染症
6.例えば、髄膜炎菌又は肺炎球菌などの被嚢性生物による、再発性の侵襲性感染症の病
歴。
7.これらに限定されるものではないが、治験責任医師の見解で参加者の試験への参加が
排除される、重度の腎疾患(例えば、透析)、進行性心疾患(例えば、NYHAクラスI
V)、重度の肺疾患(例えば、重度の肺高血圧症(WHOクラスIV))、又は肝疾患(
例えば、活動性肝炎)をはじめとする主要な併存疾患。
以下の基準のいずれかに該当する参加者は、この試験に適格でない。
1.エクリズマブの投与量は安定しているが、投与間隔が11日以下の参加者
2.スクリーニング時における、既知の又は疑わしい遺伝性補体欠損症
3.造血幹細胞移植の病歴
4.臨床検査で骨髄不全が認められた患者(網状赤血球100×109/L未満;血小板
30×109/L未満;好中球500×106/L未満)。
5.治験薬投与前の14日間以内の活動性の全身性細菌、ウイルス又は真菌感染症
6.例えば、髄膜炎菌又は肺炎球菌などの被嚢性生物による、再発性の侵襲性感染症の病
歴。
7.これらに限定されるものではないが、治験責任医師の見解で参加者の試験への参加が
排除される、重度の腎疾患(例えば、透析)、進行性心疾患(例えば、NYHAクラスI
V)、重度の肺疾患(例えば、重度の肺高血圧症(WHOクラスIV))、又は肝疾患(
例えば、活動性肝炎)をはじめとする主要な併存疾患。
治療
参加者は、b.i.d.経口投与されるLNP023塩酸塩単剤療法(抗C5抗体療法
は中止される、時期については下記を参照されたい)又は静脈内抗C5抗体療法(無作為
化前に投与されたのと同一用量で継続される)のどちらかに、8:5の比率で無作為化さ
れる。
参加者は、b.i.d.経口投与されるLNP023塩酸塩単剤療法(抗C5抗体療法
は中止される、時期については下記を参照されたい)又は静脈内抗C5抗体療法(無作為
化前に投与されたのと同一用量で継続される)のどちらかに、8:5の比率で無作為化さ
れる。
LNP023塩酸塩初回投与(1日目の受診)
最初のLNP023塩酸塩投与のタイミングは、以前の抗C5抗体療法からLNP02
3塩酸塩へのシームレスな切り替えを提供し、LNP023塩酸塩曝露が蓄積するにつれ
て、ブレークスルー溶血の潜在的なリスクを制限しながら、経口剤を開始するときに抗C
5抗体療法への曝露のいくらかの重複を可能にする。
●以前のエクリズマブレジメンの参加者の最初のLNP023塩酸塩用量投与は、2週間
の投与間隔の2週目の開始時(すなわち、好ましくは最後の輸液の約7~8日後)に行わ
れなくてはならない。
●以前のラブリズマブレジメンの参加者に対する最初のLNP023塩酸塩用量投与は、
8週間の投与間隔の7週目の初め(好ましくは最後の輸液の約41日~43日後)に行わ
れなくてはならない。
次に、参加者は、200mgのLNP023塩酸塩b.i.d.の単剤療法を継続して服
用する。
最初のLNP023塩酸塩投与のタイミングは、以前の抗C5抗体療法からLNP02
3塩酸塩へのシームレスな切り替えを提供し、LNP023塩酸塩曝露が蓄積するにつれ
て、ブレークスルー溶血の潜在的なリスクを制限しながら、経口剤を開始するときに抗C
5抗体療法への曝露のいくらかの重複を可能にする。
●以前のエクリズマブレジメンの参加者の最初のLNP023塩酸塩用量投与は、2週間
の投与間隔の2週目の開始時(すなわち、好ましくは最後の輸液の約7~8日後)に行わ
れなくてはならない。
●以前のラブリズマブレジメンの参加者に対する最初のLNP023塩酸塩用量投与は、
8週間の投与間隔の7週目の初め(好ましくは最後の輸液の約41日~43日後)に行わ
れなくてはならない。
次に、参加者は、200mgのLNP023塩酸塩b.i.d.の単剤療法を継続して服
用する。
試験における抗C5の初回投与(1日目の受診)
比較治療群に割り当てられた参加者は、安定したレジメンに従って抗C5輸液を受け続
ける。しかし、「試験開始」のための抗C5の次の投与日は、「1日目」の試験日と一致
しなくてはならない。治験責任医師には、計画された輸液の予定日から「逆に数える」こ
とが推奨される。
比較治療群に割り当てられた参加者は、安定したレジメンに従って抗C5輸液を受け続
ける。しかし、「試験開始」のための抗C5の次の投与日は、「1日目」の試験日と一致
しなくてはならない。治験責任医師には、計画された輸液の予定日から「逆に数える」こ
とが推奨される。
延長期間:比較薬群に対するLNP023塩酸塩投与
24週目の受診時に、比較治療群の参加者は、最後の抗C5剤の輸液を受け、受診日(
169日目)の翌朝に最初のLNP023塩酸塩の用量投与を開始する。
24週目の受診時に、比較治療群の参加者は、最後の抗C5剤の輸液を受け、受診日(
169日目)の翌朝に最初のLNP023塩酸塩の用量投与を開始する。
延長期間中の参加者が169日目からLNP023塩酸塩を服用する場合は、以前に比
較治療群に割り当てられた参加者のみがPK及び安全性評価のために最初のLNP023
塩酸塩投与の7日後に戻る182日目を除いて、受診スケジュールが統一される。
較治療群に割り当てられた参加者のみがPK及び安全性評価のために最初のLNP023
塩酸塩投与の7日後に戻る182日目を除いて、受診スケジュールが統一される。
治験治療
この試験では、「治験治療」には、被験薬であるLNP023塩酸塩、及び抗C5抗体
の実薬比較(エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか)が含まれる。
この試験では、「治験治療」には、被験薬であるLNP023塩酸塩、及び抗C5抗体
の実薬比較(エクリズマブ又はラブリズマブのどちらか)が含まれる。
被験薬である10mg及び200mgカプセルのLNP023塩酸塩は、Novart
isによって調製され、非盲検参加者パックとして治験責任医師の施設に供給される。エ
クリズマブ及びラブリズマブは、各参加国において、現地の慣行及び現地の規制に従って
、市販されているものを試験実施機関、子会社、若しくは被指名人が又はNovarti
sが現地で提供する。
isによって調製され、非盲検参加者パックとして治験責任医師の施設に供給される。エ
クリズマブ及びラブリズマブは、各参加国において、現地の慣行及び現地の規制に従って
、市販されているものを試験実施機関、子会社、若しくは被指名人が又はNovarti
sが現地で提供する。
治療期間
無作為化治療期間の期間は、24週間である。LNP023塩酸塩による参加者の治療
が中止され(例えば、有効性の欠如のため)、患者が以前の抗C5抗体療法に切り替えた
場合、24週目の受診まで試験評価を継続するためにあらゆる努力が払われる。
無作為化治療期間の期間は、24週間である。LNP023塩酸塩による参加者の治療
が中止され(例えば、有効性の欠如のため)、患者が以前の抗C5抗体療法に切り替えた
場合、24週目の受診まで試験評価を継続するためにあらゆる努力が払われる。
延長期間は最大24週間続き、無作為化治療期間中にLNP023塩酸塩治療群に無作
為化された参加者はLNP023塩酸塩治療を継続し、抗C5治療群に無作為化された参
加者はLNP023塩酸塩単剤療法に切り替えることを提案される。
為化された参加者はLNP023塩酸塩治療を継続し、抗C5治療群に無作為化された参
加者はLNP023塩酸塩単剤療法に切り替えることを提案される。
用量及び治療持続期間の理論的根拠
200mgのLNP023塩酸塩b.i.d.の連続治療の用量は、主に、進行中の2
つの第II相PNH試験(ClinicalTrials.gov Identifie
r:NCT03439839及びNCT03896152)からの中間解析時に得られた
利用可能な有効性と安全性のデータに基づいて、この第III相試験のために選択されて
おり、PKPDモデルの結果によって裏付けられている。
200mgのLNP023塩酸塩b.i.d.の連続治療の用量は、主に、進行中の2
つの第II相PNH試験(ClinicalTrials.gov Identifie
r:NCT03439839及びNCT03896152)からの中間解析時に得られた
利用可能な有効性と安全性のデータに基づいて、この第III相試験のために選択されて
おり、PKPDモデルの結果によって裏付けられている。
エクリズマブによる治療にもかかわらず活動性溶血を有する患者におけるCLNP02
3X2201試験では、200mgのb.i.d.用量でLNP023塩酸塩を10人の
PNH参加者(コホート1)に、50mgのb.i.d.用量でLNP023塩酸塩を6
人のPNH参加者(コホート2)に投与した。中間解析(IA)は、10人の参加者(コ
ホート1)が、200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩のエクリズマブへの追加
治療による少なくとも12週間の治療を完了した後に実施した。
3X2201試験では、200mgのb.i.d.用量でLNP023塩酸塩を10人の
PNH参加者(コホート1)に、50mgのb.i.d.用量でLNP023塩酸塩を6
人のPNH参加者(コホート2)に投与した。中間解析(IA)は、10人の参加者(コ
ホート1)が、200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩のエクリズマブへの追加
治療による少なくとも12週間の治療を完了した後に実施した。
抗C5抗体療法歴のない患者における第II相試験(NCT03439839)では、
参加者は、LNP023塩酸塩の単剤療法を受け、第4週目に25mgのb.i.d.の
LNP023塩酸塩から100mgのb.i.d(順序1)、又は50mgのb.i.d
.から200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩へと順次増量させた(順序2)。
IAは、8人の患者を無作為化し、7人の患者が第8週の受診評価を完了した後に実施し
た。
参加者は、LNP023塩酸塩の単剤療法を受け、第4週目に25mgのb.i.d.の
LNP023塩酸塩から100mgのb.i.d(順序1)、又は50mgのb.i.d
.から200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩へと順次増量させた(順序2)。
IAは、8人の患者を無作為化し、7人の患者が第8週の受診評価を完了した後に実施し
た。
200mgのb.i.d.の投与量は、2つの中間解析の以下の重要な知見に基づいて
、適切な安全性プロファイルを備えた単剤療法として、PNHに必要な最適な有効性を提
供すると予想される:
●200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩(エクリズマブへの追加)を投与され
た参加者は、LDHの減少によって実証されるIVHの抑制、ビリルビン、網状赤血球の
減少によって実証されるEVHの抑制、及び赤血球輸血の非存在下での大多数の患者のヘ
モグロビンの正常化をもたらすハプトグロビンの増加をはじめとする、エクリズマブでは
達成されなかった臨床的利益を有した。200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩
の追加療法で参加者が達成した血液学的応答は、LNP023塩酸塩単剤療法を継続した
5/10の参加者において、エクリズマブ治療が中止された延長期間(IA時)の間、L
NP023塩酸塩単剤療法によって維持された。IAに続いて、さらに2人の参加者がエ
クリズマブ治療を中止した。C3沈着は、200mgのb.i.d.用量でのLNP02
3塩酸塩の添加によって完全に逆転され、PNH赤血球の生存率は延長され、200mg
のb.i.d.用量でのLNP023塩酸塩によるEVHの制御がさらに裏付けられた。
補体代替経路の持続的な阻害と、フラグメントBbの大幅且つ持続的な減少があり、標的
の結合が実証された。
●LNP023塩酸塩単剤療法を受けた参加者は、25mgのb.i.d.用量レベル以
上のLNP023塩酸塩が、全ての参加者におけるベースラインから60%以上のLDH
減少と、大多数の参加者における輸血なしの早期ヘモグロビン増加を有したことを示した
。その他の溶血関連の臨床検査値は、単剤療法として投与されたLNP023塩酸塩が、
血管内溶血(LDH減少)と血管外溶血(網状赤血球及びビリルビンの減少、ハプトグロ
ビンの増加)の双方を抑制することを示した。
、適切な安全性プロファイルを備えた単剤療法として、PNHに必要な最適な有効性を提
供すると予想される:
●200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩(エクリズマブへの追加)を投与され
た参加者は、LDHの減少によって実証されるIVHの抑制、ビリルビン、網状赤血球の
減少によって実証されるEVHの抑制、及び赤血球輸血の非存在下での大多数の患者のヘ
モグロビンの正常化をもたらすハプトグロビンの増加をはじめとする、エクリズマブでは
達成されなかった臨床的利益を有した。200mgのb.i.d.のLNP023塩酸塩
の追加療法で参加者が達成した血液学的応答は、LNP023塩酸塩単剤療法を継続した
5/10の参加者において、エクリズマブ治療が中止された延長期間(IA時)の間、L
NP023塩酸塩単剤療法によって維持された。IAに続いて、さらに2人の参加者がエ
クリズマブ治療を中止した。C3沈着は、200mgのb.i.d.用量でのLNP02
3塩酸塩の添加によって完全に逆転され、PNH赤血球の生存率は延長され、200mg
のb.i.d.用量でのLNP023塩酸塩によるEVHの制御がさらに裏付けられた。
補体代替経路の持続的な阻害と、フラグメントBbの大幅且つ持続的な減少があり、標的
の結合が実証された。
●LNP023塩酸塩単剤療法を受けた参加者は、25mgのb.i.d.用量レベル以
上のLNP023塩酸塩が、全ての参加者におけるベースラインから60%以上のLDH
減少と、大多数の参加者における輸血なしの早期ヘモグロビン増加を有したことを示した
。その他の溶血関連の臨床検査値は、単剤療法として投与されたLNP023塩酸塩が、
血管内溶血(LDH減少)と血管外溶血(網状赤血球及びビリルビンの減少、ハプトグロ
ビンの増加)の双方を抑制することを示した。
第II相試験(NCT03439839)のコホート2の予備情報によると、PNHに
おけるLNP023塩酸塩単剤療法に必要な最適な有効性は、50mgのb.i.d.用
量のLNP023塩酸塩では得られないこともある。3人の参加者では最適な応答が得ら
れなかったため、200mgのb.i.d.用量に漸増された。
おけるLNP023塩酸塩単剤療法に必要な最適な有効性は、50mgのb.i.d.用
量のLNP023塩酸塩では得られないこともある。3人の参加者では最適な応答が得ら
れなかったため、200mgのb.i.d.用量に漸増された。
200mgのb.i.d.用量のLNP023塩酸塩は、PNHにおける双方の試験で
、並びにIgA腎症(CLNP023X2203試験)患者及びC3糸球体症(CLNP
023X2202)患者における同一用量で、安全であり、参加者によって十分に許容さ
れ、この第III相試験におけるその使用が支持される。
、並びにIgA腎症(CLNP023X2203試験)患者及びC3糸球体症(CLNP
023X2202)患者における同一用量で、安全であり、参加者によって十分に許容さ
れ、この第III相試験におけるその使用が支持される。
健常ボランティアでLNP023塩酸塩を使用するファースト・イン・ヒューマン(F
IH)試験のデータを用いて開発された曝露応答モデルは、70%を超える対象で90%
を超える代替経路の阻害(Wieslabアッセイ)を達成するのには、約200mgの
b.i.d.用量が必要であると予測する。補体活性の阻害が不十分な場合における溶血
とブレークスルーのリスクを考えると、完全な阻害が望ましく、モデル化の結果は、PN
Hに対する200mgのb.i.d.用量の選択がさらに支持される。
IH)試験のデータを用いて開発された曝露応答モデルは、70%を超える対象で90%
を超える代替経路の阻害(Wieslabアッセイ)を達成するのには、約200mgの
b.i.d.用量が必要であると予測する。補体活性の阻害が不十分な場合における溶血
とブレークスルーのリスクを考えると、完全な阻害が望ましく、モデル化の結果は、PN
Hに対する200mgのb.i.d.用量の選択がさらに支持される。
禁忌薬
LNP023塩酸塩の投与中は、下に列挙される治療法の使用は許可されない。
●生ワクチンは全試験治療期間にわたり禁止される
●ゲムフィブロジル(代謝酵素CYP2C8、UGT1A、及び肝臓取り込みトランスポ
ーターOATP1B1の強力な阻害剤)は、最初のLNP023塩酸塩投与の48時間前
から、LNP023塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない(そしてその適応症
に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる)。
○LNP023塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治
療を直ちに中止すること
●クロピドグレル(CYP2C8の強力な阻害剤)は、最初のLNP023塩酸塩投与の
7日前から、LNP023塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない(そしてその
適応症に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる)。
○LNP023塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治
療を直ちに中止すること
LNP023塩酸塩の投与中は、下に列挙される治療法の使用は許可されない。
●生ワクチンは全試験治療期間にわたり禁止される
●ゲムフィブロジル(代謝酵素CYP2C8、UGT1A、及び肝臓取り込みトランスポ
ーターOATP1B1の強力な阻害剤)は、最初のLNP023塩酸塩投与の48時間前
から、LNP023塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない(そしてその適応症
に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる)。
○LNP023塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治
療を直ちに中止すること
●クロピドグレル(CYP2C8の強力な阻害剤)は、最初のLNP023塩酸塩投与の
7日前から、LNP023塩酸塩治療の終了時まで中断しなければならない(そしてその
適応症に使用される別の適切な薬剤で置き換えられる)。
○LNP023塩酸塩が投与されている試験中に再開された場合は、禁止されている治
療を直ちに中止すること
LNP023塩酸塩投与中の中断のいずれの場合でも、参加者は試験を継続し、安全性
/忍容性が注意深くモニターされなければならない。
/忍容性が注意深くモニターされなければならない。
受診スケジュール及び評価
評価スケジュール(図2及び3)は、それらが実施される場合の全ての評価を列挙する
。スクリーニング期間中、10g/dL未満の平均ヘモグロビンは、無作為化の前に、2
~8週間間隔の2回のヘモグロビン測定(平均10g/dL未満)によって評価される、
中央検査室評価によって;又は、最初の評価後にpRBC輸血を受けた患者の最初の評価
からの1回のヘモグロビン測定(10g/dL未満)によって、確認される。参加者がス
クリーニング受診(中央検査室)で行われた最初の評価の後に濃厚RBC輸血を受けた場
合、参加者は中央検査室による追加のヘモグロビン評価なしで適格となる。
評価スケジュール(図2及び3)は、それらが実施される場合の全ての評価を列挙する
。スクリーニング期間中、10g/dL未満の平均ヘモグロビンは、無作為化の前に、2
~8週間間隔の2回のヘモグロビン測定(平均10g/dL未満)によって評価される、
中央検査室評価によって;又は、最初の評価後にpRBC輸血を受けた患者の最初の評価
からの1回のヘモグロビン測定(10g/dL未満)によって、確認される。参加者がス
クリーニング受診(中央検査室)で行われた最初の評価の後に濃厚RBC輸血を受けた場
合、参加者は中央検査室による追加のヘモグロビン評価なしで適格となる。
有効性
無作為化治療期間中、図2のスケジュールに従って、血液学、臨床化学、及びC3+R
BC、PNHII型/III型RBC、及びPNHクローンサイズのための血液サンプル
が採取される。
無作為化治療期間中、図2のスケジュールに従って、血液学、臨床化学、及びC3+R
BC、PNHII型/III型RBC、及びPNHクローンサイズのための血液サンプル
が採取される。
以下の検査項目が評価される:ヘモグロビン(及びハプトグロビン)、網状赤血球数、
ビリルビン(血管外溶血のマーカーとして)、LDH(血管内溶血のマーカーとして)、
RBC、PNHクローンサイズ、PNH型RBC、並びにPNH型RBC上のC3+。
ビリルビン(血管外溶血のマーカーとして)、LDH(血管内溶血のマーカーとして)、
RBC、PNHクローンサイズ、PNH型RBC、並びにPNH型RBC上のC3+。
延長期間中、図3のスケジュールに従って評価が行われる。
赤血球輸血
赤血球輸血の投与に対する必要性は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。
赤血球輸血の投与に対する必要性は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。
投与基準を標準化するために、輸血基準が確立されており、試験の初日から適用される
。
。
濃厚赤血球輸血は、以下の場合に参加者に投与される:
●ヘモグロビンレベルが9g/dL以下で、輸血の正当な根拠となる重篤な徴候及び/又
は症状がある
●臨床徴候及び症状存在にかかわりなく、ヘモグロビンが7g/dL以下
●ヘモグロビンレベルが9g/dL以下で、輸血の正当な根拠となる重篤な徴候及び/又
は症状がある
●臨床徴候及び症状存在にかかわりなく、ヘモグロビンが7g/dL以下
ブレークスルー溶血
ブレークスルー溶血の発生は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。2つの臨
床基準のどちらかが満たされている場合、臨床的ブレークスルーの基準が以下の表2に定
義される。定義された臨床的ブレークスルーとは対照的に、有意義なヘモグロビンの減少
がなく、その他の溶血の臨床的徴候又は症状がない、血管内溶血の増加という孤立した検
査室での証拠(表2を参照されたい)は、潜在的ブレークスルー溶血と定義される。
ブレークスルー溶血の発生は、無作為化治療期間中継続的にモニターされる。2つの臨
床基準のどちらかが満たされている場合、臨床的ブレークスルーの基準が以下の表2に定
義される。定義された臨床的ブレークスルーとは対照的に、有意義なヘモグロビンの減少
がなく、その他の溶血の臨床的徴候又は症状がない、血管内溶血の増加という孤立した検
査室での証拠(表2を参照されたい)は、潜在的ブレークスルー溶血と定義される。
延長期間中、ブレークスルー溶血は、上記と同じ基準及び指標に従って、治験受診の終
了時まで継続的にモニターされる。
了時まで継続的にモニターされる。
患者報告による転帰(PRO)-FACIT-倦怠感
FACIT-倦怠感は、自己報告による倦怠感と、その日常活動及び機能に対する影響
とを評価する13項目の質問票である。これを使用して、患者の報告による倦怠感が評価
される。FACIT-倦怠感は、FACIT測定システムと称される健康関連の生活の質
(HRQoL)質問票のコレクションの一部である、多くの異なるFACITスケールの
1つである(Webster K,Cella D,and Yost K.(2003
).The functional assessment of chronic i
llness therapy(FACIT)measurement system:
properties,applications,and interpretati
on.Health Qual Life Outcomes;16:1-79;Yel
len SB,et al.(1997).Measuring fatigue an
d other anemia-related symptoms with fun
ctional assessment of cancer therapy(FAC
T)measurement system. J Pain Symmptom Ma
nage;13:633-74)。PNH患者におけるFACIT-Fの使用は、いくつ
かの刊行物で報告されており、病状の変化に敏感であり、統計学的に有意で臨床的に意味
のある結果を実証できるようにする(Brodsky RA,et al.(2008)
Multicenter phase 3 study of the complem
ent inhibitor eculizumab for the treatme
nt of patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria.Blood;4:1840-1847;Ueda Y
,Obara N,et al.(2018).Effects of eculizu
mab treatment on quality of life in pati
ents with paroxysmal nocturnal hemoglobi
nuria in Japan.Int J Hematol;107:656-665
;Kulasekararaj AG,et al.(2019)Ravulizuma
b(ALXN1210)vs eculizumab in C5-inhibitor
-experienced adult patients with PNH:the
302 study.Blood;133:540-549)。全てのFACITスケ
ールは、スコアが高いほど良好であるようにスコア付けされる。FACIT-Fスケール
の13項目のそれぞれは0~4の範囲であるため、可能なスコアの範囲は0~52であり
、0が可能な最悪スコア、52が最良スコアである。
FACIT-倦怠感は、自己報告による倦怠感と、その日常活動及び機能に対する影響
とを評価する13項目の質問票である。これを使用して、患者の報告による倦怠感が評価
される。FACIT-倦怠感は、FACIT測定システムと称される健康関連の生活の質
(HRQoL)質問票のコレクションの一部である、多くの異なるFACITスケールの
1つである(Webster K,Cella D,and Yost K.(2003
).The functional assessment of chronic i
llness therapy(FACIT)measurement system:
properties,applications,and interpretati
on.Health Qual Life Outcomes;16:1-79;Yel
len SB,et al.(1997).Measuring fatigue an
d other anemia-related symptoms with fun
ctional assessment of cancer therapy(FAC
T)measurement system. J Pain Symmptom Ma
nage;13:633-74)。PNH患者におけるFACIT-Fの使用は、いくつ
かの刊行物で報告されており、病状の変化に敏感であり、統計学的に有意で臨床的に意味
のある結果を実証できるようにする(Brodsky RA,et al.(2008)
Multicenter phase 3 study of the complem
ent inhibitor eculizumab for the treatme
nt of patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria.Blood;4:1840-1847;Ueda Y
,Obara N,et al.(2018).Effects of eculizu
mab treatment on quality of life in pati
ents with paroxysmal nocturnal hemoglobi
nuria in Japan.Int J Hematol;107:656-665
;Kulasekararaj AG,et al.(2019)Ravulizuma
b(ALXN1210)vs eculizumab in C5-inhibitor
-experienced adult patients with PNH:the
302 study.Blood;133:540-549)。全てのFACITスケ
ールは、スコアが高いほど良好であるようにスコア付けされる。FACIT-Fスケール
の13項目のそれぞれは0~4の範囲であるため、可能なスコアの範囲は0~52であり
、0が可能な最悪スコア、52が最良スコアである。
PNH関連徴候及び症状
PNHの徴候及び症状は、無作為化治療期間中、図2に従って収集される。治験責任医
師(又は被指名人)は、次の徴候及び症状の存在を記録する。
●特に朝の赤みがかった又はコーラ色の尿/又はヘモグロビン尿
●脱力感又は疲労感
●息切れ/呼吸困難
●嚥下障害/嚥下困難
●胸痛
●腹痛
●勃起不全/性不能症
PNHの徴候及び症状は、無作為化治療期間中、図2に従って収集される。治験責任医
師(又は被指名人)は、次の徴候及び症状の存在を記録する。
●特に朝の赤みがかった又はコーラ色の尿/又はヘモグロビン尿
●脱力感又は疲労感
●息切れ/呼吸困難
●嚥下障害/嚥下困難
●胸痛
●腹痛
●勃起不全/性不能症
薬物動態
PKサンプルは、評価スケジュールで定義された受診時に採取される(図2及び3)。
LNP023塩酸塩を服用している全ての参加者の薬物動態(PK)サンプルが入手され
、評価される。LNP023塩酸塩は、検証済みLC-MS/MS法によって測定され、
予想される定量下限値(LLOQ)は1.0ng/mLである。代謝物(必要に応じて)
が、適宜測定されてもよい。濃度は、体積単位あたりの質量(ng/mL)で表され、無
水遊離塩基を指す。
PKサンプルは、評価スケジュールで定義された受診時に採取される(図2及び3)。
LNP023塩酸塩を服用している全ての参加者の薬物動態(PK)サンプルが入手され
、評価される。LNP023塩酸塩は、検証済みLC-MS/MS法によって測定され、
予想される定量下限値(LLOQ)は1.0ng/mLである。代謝物(必要に応じて)
が、適宜測定されてもよい。濃度は、体積単位あたりの質量(ng/mL)で表され、無
水遊離塩基を指す。
試験の中止及び完了
参加者の治験治療の中止は、治験治療がプロトコルの計画期間よりも早く中止された場
合に発生し、参加者又は治験責任医師のどちらかによって開始され得る。
参加者の治験治療の中止は、治験治療がプロトコルの計画期間よりも早く中止された場
合に発生し、参加者又は治験責任医師のどちらかによって開始され得る。
LNP023塩酸塩の中止時には、参加者は、溶血の徴候及び症状状について綿密にモ
ニターされなければならない。最低でも、LDHの上昇、ヘモグロビンレベルの低下、P
NHクローンサイズの減少、血清クレアチニンの増加、血栓症、精神状態の変化をモニタ
ーすることが推奨される。重篤な溶血が発生した場合、治験責任医師者は以下のような支
持療法を検討すべきであり(そして適切なCRFページに記録すべきである):
●輸血(濃厚RBC)、
●又はフローサイトメトリーによってPNH RBCが総RBCの50%を超える場合は
、交換輸血
●コルチコステロイド
●抗凝固療法
●治験責任医師によって判断された任意のその他の支持療法又は治療法。
ニターされなければならない。最低でも、LDHの上昇、ヘモグロビンレベルの低下、P
NHクローンサイズの減少、血清クレアチニンの増加、血栓症、精神状態の変化をモニタ
ーすることが推奨される。重篤な溶血が発生した場合、治験責任医師者は以下のような支
持療法を検討すべきであり(そして適切なCRFページに記録すべきである):
●輸血(濃厚RBC)、
●又はフローサイトメトリーによってPNH RBCが総RBCの50%を超える場合は
、交換輸血
●コルチコステロイド
●抗凝固療法
●治験責任医師によって判断された任意のその他の支持療法又は治療法。
LNP023塩酸塩の投与を早急に中止しなければならない場合であっても、直ちにL
NP023塩酸塩の投与を中止しなければならないというわけではなく、すなわち、参加
者/後見人の決定又は確認された妊娠による中止などの場合、治験責任医師の判断によっ
て、抗C5抗体療法を直ちに再開することが推奨される。さらに、次のように、14日間
にわたりLNP023塩酸塩を漸減することが検討されなくてはならない:
●7日間にわたり夕方に服用される3カプセルの10mgのLNP023塩酸塩(1日1
回)
●7日間にわたり夕方に服用される1カプセルの10mgのLNP023塩酸塩(1日1
回)
NP023塩酸塩の投与を中止しなければならないというわけではなく、すなわち、参加
者/後見人の決定又は確認された妊娠による中止などの場合、治験責任医師の判断によっ
て、抗C5抗体療法を直ちに再開することが推奨される。さらに、次のように、14日間
にわたりLNP023塩酸塩を漸減することが検討されなくてはならない:
●7日間にわたり夕方に服用される3カプセルの10mgのLNP023塩酸塩(1日1
回)
●7日間にわたり夕方に服用される1カプセルの10mgのLNP023塩酸塩(1日1
回)
均等物
当業者は、日常的実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の
多数の均等物を認識し、又は見極めることができるであろう。このような均等物は、以下
の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、日常的実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態の
多数の均等物を認識し、又は見極めることができるであろう。このような均等物は、以下
の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (63)
- 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、患者などの前記対象における発作性夜間ヘモグロビン尿症(
PNH)の治療で使用するためのLNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのそ
の薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象が、例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なくとも約8ヶ月間、例えば、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に少なく
とも約6ヶ月間など、以前に抗C5療法で治療されている、請求項1に記載の使用のため
の医薬組成物。 - 前記抗C5療法が抗C5モノクローナル抗体療法である、請求項2に記載の使用のため
の医薬組成物。 - 前記抗C5療法がエクリズマブ又はラブリズマブである、請求項2又は3に記載の使用
のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象が、残存性貧血を有する、請求項1~4のいずれか一項に
記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象のヘモグロビンレベル、ハプトグロビンレベル、網状赤血
球レベル、及び/又はビリルビンレベルが、LNP023又は例えば、LNP023塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に評価される、請求項1~5のいずれか一項
に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、LNP023又は例えば、
LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約12g/dL未満、
約11.5g/dL未満、約11g/dL未満、約10.5g/dL未満、約10g/d
L未満、約9.5g/dL未満、約9g/dL未満、約8.5g/dL未満、又は約8g
/dL未満である、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象の前記ヘモグロビンレベルが、LNP023又は例えば、
LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前に、約10g/dL以下で
ある、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の患者などの前記対象に
おけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘモグロビ
ンレベルを例えば、約1g/dL以上、約1.5g/dL以上、約2g/dL以上、約2
.5g/dL以上、又は約3g/dL以上増加させることを含んでなる、請求項1~8の
いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、患者などの前記対象における血管内溶血(IVH)
及び/又は血管外溶血(EVH)を正常化することを含んでなる、請求項1~9のいずれ
か一項に記載の使用のための医薬組成物。 - IVH及び/又はEVH溶血を正常化することが、例えば、ベースラインと比較して、
例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
の投与前の例えば、患者などの前記対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビ
リルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベ
ルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを
含んでなる、請求項10に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、PNH関連溶血を治療することを含んでなる、請求項1~1
1のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、患者などの前記対象におけるC3沈着を低減させる
ことを含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - C3沈着が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば、L
NP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前記対
象におけるC3沈着のレベルと比較して約30%、約35%、約40%、約45%、約5
0%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約9
0%、約95%、約98%、又は約99%低減される、請求項13に記載の使用のための
医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、患者などの前記対象における赤血球(RBC)の生
存率を増加させることを含んでなる、請求項1~14のいずれか一項に記載の使用のため
の医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、患者などの前記対象における補体代替経路を阻害す
ることを含んでなる、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、患者などの前記対象におけるフラグメントBbレベ
ルを低下させることを含んでなる、請求項1~16のいずれか一項に記載の使用のための
医薬組成物。 - PNHを治療することが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又
は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者
などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象に
おけるヘモグロビンレベルを例えば、約2g/dL以上増加させることを含んでなる、請
求項1~17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、ヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成することを含んで
なる、請求項1~18のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、約10g/dLを超え、約10.5g/dLを超え、約11
g/dLを超え、約11.5g/dLを超え、約12g/dLを超え、約12.5g/d
Lを超え、又は約13g/dLを超えるヘモグロビンレベルの持続的な増加を達成するこ
とを含んでなる、請求項1~19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - PNHを治療することが、約12g/dL以上のヘモグロビンレベルの持続的な増加を
達成することを含んでなる、請求項1~20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組
成物。 - PNHを治療することが、1回又は複数回の赤血球(RBC)輸血の非存在下で、例え
ば、患者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルを増加させることを含んでなる、請
求項1~21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象が、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩の投与の約6ヶ月前に、例えば、少なくとも1回の濃厚RBC
輸血を受けている、請求項1~21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象が、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などの
その薬学的に許容可能な塩の投与の前に、例えば、ナイセリア・メニンジチディス(Ne
isseria meningitidis)(A、C、Y、及びW-135型)に対す
る以前のワクチン接種など、ワクチン接種されている、請求項1~23のいずれか一項に
記載の使用のための医薬組成物。 - 治療の有効性が、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023又は例えば
、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患者などの前
記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるヘ
モグロビンレベルを測定することによって判定される、請求項1~24のいずれか一項に
記載の使用のための医薬組成物。 - 前記ヘモグロビンレベルが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023
又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の例えば、患
者などの前記対象におけるヘモグロビンレベルと比較して、約1.5g/dL以上、約2
g/dL以上、約2.5g/dL以上、約3g/dL以上、約3.5g/dL以上、約4
g/dL以上、約4.5g/dL以上、又は約5g/dL以上、例えば、約2g/dL以
上増加している、請求項25に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象におけるIVH及び/又はEVHを正常化する、例えば、それを必要とする患者な
どの前記対象における血管内溶血(IVH)及び/又は血管外溶血(EVH)の正常化で
使用するための、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容
可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、請求項27に記載の
使用のための医薬組成物。 - IVH及び/又はEVH溶血を正常化することが、例えば、ベースラインと比較して、
例えば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩
の投与前の例えば、患者などの前記対象における、ハプトグロビン、網状赤血球、又はビ
リルビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベ
ルを増加させ、網状赤血球レベルを低下させ、又はビリルビンレベルを低下させることを
含んでなる、請求項27又は28に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象におけるハプトグロビンレベル、網状赤血球レベル、又は
ビリルビンレベルが、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される、請求
項29に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象におけるPNH関連溶
血の治療に使用するための、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬
学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 前記PNH関連溶血が、例えば、表2で定義されるようなブレークスルー溶血(BTH
)である、請求項31に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における、例えば、血
管内溶血(IVH)の抑制などのIVHの治療で使用するための、LNP023又は例え
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項33に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、IVHの抑制などのIVHの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例え
ば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投
与前の前記対象における乳酸ヒドロゲナーゼ(LDH)のレベルと比較して、例えば、患
者などの前記対象におけるLDHのレベルを低下させることを含んでなる、請求項33又
は34に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象における前記LDHレベルが、血液又は血漿などの体液の
サンプル分析によって取得される、請求項35に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象における前記LDHレベルが、少なくとも約40%、少な
くとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少な
くとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少な
くとも約85%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%低下される、請求項35
又は36に記載の使用のための医薬組成物。 - 前記LDHレベルが、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%
、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又は少なくとも約7
0%低下される、請求項35~37のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象における前記LDHレベルが、少なくとも約60%低下さ
れる、請求項35~38のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における、例えば、血
管外溶血(EVH)の抑制などのEVHの治療で使用するための、LNP023又は例え
ば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項40に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、EVHの抑制などのEVHの治療が、例えば、ベースラインと比較して、例え
ば、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投
与前の、例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロ
ビンのレベルと比較して、例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン又は網状赤血
球のレベルを低下させること、又はハプトグロビンのレベルを増加させることを含んでな
る、請求項40又は41に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象におけるビリルビン、網状赤血球、又はハプトグロビンの
レベルの値が、血液又は血漿などの体液のサンプル分析によって取得される、請求項42
に記載の使用のための医薬組成物。 - ビリルビン又は網状赤血球のレベルが、約10%、約15%、約20%、約25%、約
30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約
70%、約75%、約80%、約85%、又は約90%低下する、請求項42又は43に
記載の使用のための医薬組成物。 - ハプトグロビンのレベルが、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約
35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約
75%、約80%、約85%、又は約90%増加する、請求項42~44のいずれか一項
に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象におけるヘモグロビンレベルを正常化する、それを必要とする前記対象におけるヘ
モグロビンレベルの正常化で使用するためのLNP023又は例えば、LNP023塩酸
塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - ヘモグロビンレベルが、約10g/dLを超え、約10.5g/dLを超え、約11g
/dLを超え、約11.5g/dLを超え、約12g/dLを超え、約12.5g/dL
を超え、又は約13g/dLを超え、例えば、約12g/dL以上に正常化される、請求
項46に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項46又は47に記載の使用のための医薬組成物。 - ヘモグロビンレベルの正常化が、赤血球輸血の非存在下で起こる、請求項46~48の
いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、対象にお
けるC3沈着を低減させる、例えば、それを必要とする患者などの前記対象におけるC3
沈着の低減に使用するための、LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその
薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項50に記載の使用のための医薬組成物。 - C3沈着が、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60
%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約98
%、又は約99%低減される、請求項50又は51に記載の使用のための医薬組成物。 - C3沈着が完全に逆転され、例えば、C3沈着が赤血球へのC3フラグメント沈着とし
てフローサイトメトリーによって定量化される、請求項50~52のいずれか一項に記載
の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象におけるRBC生存率を増加させる、例えば、それを必要とする患者などの前記対
象における赤血球(RBC)生存率を増加させるのに使用するための、LNP023又は
例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、請求項54に記載の
使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象を治療する、例えば、それを必要とする患者などの前記対象における阻害を維持す
るなど、補体代替経路を阻害するのに使用するための、LNP023又は例えば、LNP
023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項56に記載の使用のための医薬組成物。 - LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与
の約1週間後、約2週間後、約3週間後、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10
週間後、約12週間後、約14週間後、約16週間後、約18週間後、約20週間後、約
22週間後、又は約24週間後に前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、請求項5
6又は57に記載の使用のための医薬組成物。 - LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与
の約18~24週間後に、前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、請求項56~5
8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - LNP023又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与
の約18又は24週間後に、前記補体代替経路の持続的阻害が達成される、請求項56~
59のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 例えば、約12時間毎など1日2回(b.i.d.)の200mgの用量で、LNP0
23又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を経口投与し(前
記投与量はLNP023塩酸塩の無水遊離塩基を指す)、それによって例えば、患者など
の対象におけるフラグメントBbレベルを低下させる、例えば、それを必要とする患者な
どの前記対象におけるフラグメントBbレベルの低下に使用するための、LNP023又
は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物
。 - 例えば、患者などの前記対象がPNHを有し、又はPNHを有すると診断されている、
請求項61に記載の使用のための医薬組成物。 - フラグメントBbレベルが、例えば、ベースラインと比較して、例えば、LNP023
又は例えば、LNP023塩酸塩などのその薬学的に許容可能な塩の投与前の、例えば、
患者などの前記対象におけるフラグメントBbのレベルと比較して、約30%、約35%
、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%
、約80%、約85%、又は約90%低下される、請求項61又は62に記載の使用のた
めの医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023094344A JP2023113870A (ja) | 2020-07-16 | 2023-06-07 | B因子阻害剤の使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IB2020/056706 WO2022013604A1 (en) | 2020-07-16 | 2020-07-16 | Methods of using factor b inhibitors |
JP2022539774A JP7293513B2 (ja) | 2020-07-16 | 2020-07-16 | B因子阻害剤の使用方法 |
JP2023094344A JP2023113870A (ja) | 2020-07-16 | 2023-06-07 | B因子阻害剤の使用方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022539774A Division JP7293513B2 (ja) | 2020-07-16 | 2020-07-16 | B因子阻害剤の使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023113870A true JP2023113870A (ja) | 2023-08-16 |
Family
ID=71784345
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022539774A Active JP7293513B2 (ja) | 2020-07-16 | 2020-07-16 | B因子阻害剤の使用方法 |
JP2023094344A Pending JP2023113870A (ja) | 2020-07-16 | 2023-06-07 | B因子阻害剤の使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022539774A Active JP7293513B2 (ja) | 2020-07-16 | 2020-07-16 | B因子阻害剤の使用方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4181922A1 (ja) |
JP (2) | JP7293513B2 (ja) |
WO (1) | WO2022013604A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3425B1 (ar) | 2013-07-15 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b |
-
2020
- 2020-07-16 JP JP2022539774A patent/JP7293513B2/ja active Active
- 2020-07-16 WO PCT/IB2020/056706 patent/WO2022013604A1/en unknown
- 2020-07-16 EP EP20745301.0A patent/EP4181922A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-07 JP JP2023094344A patent/JP2023113870A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023500164A (ja) | 2023-01-04 |
WO2022013604A1 (en) | 2022-01-20 |
EP4181922A1 (en) | 2023-05-24 |
JP7293513B2 (ja) | 2023-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bridoux et al. | Effect of high-cutoff hemodialysis vs conventional hemodialysis on hemodialysis independence among patients with myeloma cast nephropathy: a randomized clinical trial | |
Sarkozy et al. | A LYSA phase Ib study of tazemetostat (EPZ-6438) plus R-CHOP in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with poor prognosis features | |
Tapson et al. | Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients receiving background endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy (the FREEDOM-C2 study): a randomized controlled trial | |
TWI709411B (zh) | Il-4r拮抗劑用於製備治療鼻息肉症的醫藥品之用途 | |
US11951101B2 (en) | Methods of using factor B inhibitors | |
BR112019015011A2 (pt) | combinações de cabozantinibe e atezolizumabe para tratar câncer | |
JP2013166765A5 (ja) | ||
CN108310376A (zh) | 用于治疗类风湿性关节炎的组合物及其使用方法 | |
HUE030105T2 (en) | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobin uptake with complement inhibitor | |
TW201718014A (zh) | C5抑制劑於移植相關微血管病之用途 | |
AU2021326526A1 (en) | Dosage and administration of anti-C5 antibodies for treating hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (HSCT-TMA) | |
Cheng et al. | Safety and immunogenicity of conjugate quadrivalent meningococcal vaccination after hematopoietic cell transplantation | |
TW200524591A (en) | Use of organic compounds | |
JP7293513B2 (ja) | B因子阻害剤の使用方法 | |
EP4306128A2 (en) | Subcutaneous dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) | |
Walji et al. | Lipoprotein apheresis for the treatment of familial hypercholesterolemia | |
CN113474363A (zh) | 用于降低体重和/或减少食物摄取量的gdf15类似物和方法 | |
JP2017527613A (ja) | 代替処置としてのhiv抗体療法 | |
CN115175682A (zh) | 使用布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症的方法 | |
JP2019513767A (ja) | マントル細胞リンパ腫の治療における使用のためのラムシルマブ及びアベマシクリブの組み合わせ療法 | |
Menon et al. | Sickle Cell Disease | |
EP4355329A1 (en) | Method of treating an autoimmune hematological disorder | |
TW202102211A (zh) | 用於使用6,8-雙-苄硫基-辛酸治療淋巴瘤之治療方法及組成物 | |
Agarwal et al. | Recombinant human erythropoietin in the management of anaemia in chronic kidney disease patients-An Indian multicentre experience | |
Alexander | The 60th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230713 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230713 |