CN1461218A - 阿洛地平和贝那普利的治疗组合 - Google Patents

阿洛地平和贝那普利的治疗组合 Download PDF

Info

Publication number
CN1461218A
CN1461218A CN00820080A CN00820080A CN1461218A CN 1461218 A CN1461218 A CN 1461218A CN 00820080 A CN00820080 A CN 00820080A CN 00820080 A CN00820080 A CN 00820080A CN 1461218 A CN1461218 A CN 1461218A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benazepril
amlodipine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00820080A
Other languages
English (en)
Inventor
W·L·戴利
R·L·韦布
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21742073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1461218(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Priority to CN00820080A priority Critical patent/CN1461218A/zh
Publication of CN1461218A publication Critical patent/CN1461218A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明特别涉及药物组合在制备用于治疗或预防病症或延缓病症进程的药物中的用途，所述药物组合包含(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，和(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛；其中(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg－40mg的游离碱，且(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于20mg－160mg的贝那普利盐酸盐。

Description

阿洛地平和贝那普利的治疗组合
钙通道阻断剂(CCB)和血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)被广泛用于治疗高血压及相关的疾病和病症。CCB类药物的代表性示例为阿洛地平，而ACEI类药物的代表性示例为贝那普利或苯那普利拉。
阿洛地平为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸3-乙基5-甲基酯。商业出售的是该化合物的苯磺酸盐形式，商品名为NORVASC，为抗高血压药。可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式施用阿洛地平。应当理解，除特别指明外，不论所用盐形式为何，本文中提及阿洛地平剂量时所述量均为相当于阿洛地平游离碱对等物的量。
已知用阿洛地平进行长期抗高血压治疗常常伴有副作用，如剂量限制性外周水肿，特别是踝水肿。例如，阿洛地平可以诱导产生踝水肿，这被认为是由于腿部的毛细血管前微动脉优先扩张和所致的体液流入组织间隙引起的。用阿洛地平进行单一治疗的剂量上限为每天10mg，在长期治疗时优选采用更低的剂量。目前，管理部门尚未批准大于每天10mg的高剂量制剂，该种制剂也尚未投放市场，这是因为在许多易感个体中，诸如上述的那些副作用可能影响其效能并可能最终导致治疗中止。在本文中，“高剂量”或“更高剂量”的阿洛地平是指其日剂量大于5mg，优选为6-40mg，更优选为7.5-20mg，例如为7.5、10、15或20mg，更优选至少为10mg，例如10、12.5、15或20mg，最优选为10或20mg。每两天给药一次时，剂量最好为10-60mg，优选为20-40mg，例如20、30或40mg，特别是40mg。
贝那普利为[S-(R*，R*)]-3-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂唑-1-乙酸。该化合物以盐酸盐的形式商业出售，商品名为LOTENSIN或CIBACEN，为抗高血压药。苯那普利拉为贝那普利的二酸形式，通过切除酯基形成，为贝那普利的活性代谢物。可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式给予贝那普利和苯那普利拉。应当理解，除特别指明外，不论其实际盐形式为何，本文提及贝那普利或苯那普利拉剂量时所述量均为相当于贝那普利盐酸盐对等物的量。
用贝那普利、其药学上可接受的盐或苯那普利拉进行治疗时，其剂量为每天10mg-80mg。然而，ACEI可能在非高加索人群、特别是非洲裔美国人和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)已受到抑制的患者中仅有中等疗效。在本文中，“高剂量”或“更高剂量”的贝那普利是指其剂量相当于20mg以上贝那普利盐酸盐，优选21-160mg，更优选40-80mg，例如40mg或80mg。该药物的剂量也可以每两天给予一次，可以与阿洛地平在同一天给予，也可以与阿洛地平隔天交替给予。在两种给药方案中，均优选贝那普利的量保持恒定。
阿洛地平和贝那普利的固定剂量组合已以商品名Lotrel放市场。这些活性组分的相应量为2.5mg的阿洛地平和10mg的贝那普利、5mg的阿洛地平和10mg的贝那普利以及5mg的阿洛地平和20mg的贝那普利，阿洛地平的量相当于其游离碱的量，贝那普利的量相当于其盐酸盐的量。在本文中，术语“Lotrel组合”指这些剂量组合。
显而易见，需要提供包含更高含量的CCB和/或ACEI的组合，该组合不仅具有更强的血压控制作用，而且相对于阿洛地平和贝那普利的低剂量组合还具有出乎意料之外的、甚至更有益的优势。这些优势包括在长期治疗中采用该组合，例如避免高剂量的阿洛地平产生的副作用，获得另外的有益效果。
令人吃惊的是，相对于市场上使用的已知的低剂量阿洛地平和贝那普利组合，其高剂量组合具有更有益的优势。
在本文中，阿洛地平和贝那普利的治疗组合包括这样的化合物给药方式，通过此方式可以实现以每两天给药一次的方式给予阿洛地平和贝那普利的组合。任选地，以每两天给药一次的方式给予所述组合时，可以隔天交替单独给予贝那普利。适宜的是给患者提供下列剂型：(i)包含阿洛地平与贝那普利的组合的剂型，和(ii)包含贝那普利作为活性组分或安慰剂的剂型，在此情况下，两种剂型可以在下面所述的成套药盒中提供。例如，包装产品中可以包含装入分药器、泡罩包装或其他适当的包装物中的日剂量的适当活性组分和用药说明，以确保隔天交替服用适当的片剂，或者确保规定的剂量方案得到正确的依从。在相关的实施方案中，可以以每日为基础交替给予高剂量和低剂量的阿洛地平，并同时每天给予贝那普利。一般而言，在该种给药方案中，贝那普利的日剂量保持恒定。
本文中公开的阿洛地平和贝那普利或苯那普利拉的高剂量组合均具有一些令人吃惊的有益效果，而且总体上没有副作用，所述有益效果选自(但不限于)如：
(i)更强的血压(收缩压或舒张压或两者)控制作用，特别是对那些根据WHO的高血压控制指南不能达到正常血压或最佳血压的患者；(ii)降低、阻止、减轻或延缓阿洛地平的副作用，如剂量限制性外周水肿如踝水肿的形成；(iii)减轻后负荷；(iv)终器的保护，特别是在治疗心绞痛时；和(v)降低、阻止、减轻或延缓发病和死亡危险或发病率和死亡率，特别是与动脉粥样硬化相关的发病率和死亡率。
适用本发明组合的优选患者人群选自(i)那些根据1999年WHO的高血压控制指南不能达到正常血压或最佳血压的患者(参见J Hypertens1999，17：151-183)；(ii)那些需要对心绞痛或血压或两者进行更强有力控制的心绞痛患者；(iii)那些需要对血压进行更强有力控制的心力衰竭、特别是充血性心力衰竭患者，和(iv)患有肺部疾病或肺部压力过高的患者。
可以在常规动物试验模型中进行适当的实验以及通过适当的临床试验来证明这些令人吃惊的有益效果。
例如，在临床试验中，与给予Lotrel组合相比，当给予本发明的药物组合时，在各种类型的高血压(如严重高血压)患者中，观察到阳性剂量反应，副作用减少，及更加显著的血压降低效果(根据WHO的标准，收缩压(SBP)≥180mmHg或舒张压(DBP)≥110mmHg的患者，SBP≥180mmHg且DBP≥110mmHg的患者为严重高血压患者)。同样，相对于用Lotrel组合治疗，用本发明的药物组合进行治疗时，原发性高血压(MSBBP≥95mmHg至≤115mmHg)患者有更大的响应率。对中度至严重高血压患者进行治疗特别有益(中度高血压的特征为根据WHO的定义DBP约为100mmHg)，最优选对严重高血压(如平均坐位舒张压＝MSDBP＞105mmHg)患者进行治疗。
相应的临床试验可以以下列方式进行，如双盲、随机、安慰剂对照、强迫滴定(forced-titration)和平行组试验。例如，在2周的洗脱期(wash-outperiod)和2周的单盲安慰剂导入期后，随机挑选患者给予Lotrel组合(如5mg的阿洛地平(相应于游离碱)和20mg的贝那普利(相应于盐酸盐))或本发明的药物组合(如10mg的阿洛地平(相应于游离碱)和20mg的贝那普利(相应于游离碱))6周；给予安慰剂的患者在整个8周中均只接受安慰剂。测定效能(如从基线至终点的血压改变)和安全性(如潜在副作用的发生率)。
本发明的药物组合可以用于治疗(急性治疗，并且特别是长期治疗)或预防病症或延缓病症的进程，所述病症选自高血压(包括恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或其他继发性高血压)；心力衰竭，如充血性心力衰竭；心绞痛(稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛)；心肌梗塞；动脉粥样硬化；糖尿病性肾病；糖尿病性心肌病；肾功能不全；外周血管疾病；左心室功能不全，如左心室肥大；认知性障碍(如阿尔茨海默氏病等)；与血压有关的脑血管疾病；中风；肺部疾病或肺部压力过高和头痛。同样，还可以利用其预防、减轻、减弱和延缓高剂量施用阿洛地平导致的副作用；和保护终器，包括肾脏和心脏，如使左心室和右心室不发生肥大，例如阻止肺部压力过高引起的左心室肥大和右心室肥大等。
本发明涉及药物组合在制备用于治疗或预防病症或延缓病症进程的药物中的用途，该药物组合包含
(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACE抑制剂，和
(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，
所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛；其中
(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于6mg-40mg的游离碱，且
(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于20mg-160mg的贝那普利盐酸盐。
本发明还涉及组合物如药物组合物，例如用于治疗或预防病症或延缓病症进程的组合物，所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部压力过高和头痛；所述组合物包含(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，和(3)药学上可接受的载体；其中(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于6mg-约40mg的游离碱，且(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于20mg-160mg的贝那普利盐酸盐。
因此，根据本发明的阿洛地平和贝那普利的固定组合包括上述剂量范围内的高剂量的阿洛地平和高剂量的贝那普利的组合，也包括具有比目前批准及由Lotrel组合提供的剂量更高剂量的阿洛地平的组合，例如含有相当于10-60mg阿洛地平和20-160mg贝那普利的量的组合，如相当于(i)10-40mg阿洛地平游离碱(诸如10、15或20mg)和(ii)20-80mg贝那普利盐酸盐的组合，比如下列药物组合，它们分别
相当于10mg阿洛地平游离碱和20mg贝那普利HCl；
相当于10mg阿洛地平游离碱和40mg贝那普利HCl；
相当于20mg阿洛地平游离碱和40mg贝那普利HCl；和
相当于20mg阿洛地平游离碱和80mg贝那普利HCl。
优选阿洛地平为阿洛地平苯磺酸盐形式，优选贝那普利为贝那普利盐酸盐形式。
在本文中，“药学上可接受的载体”包括本领域技术人员已知的化合物，包括有助于将活性化合物配制成可药用制剂的赋形剂和辅药。关于配制和给药的技术，详情可参见最新版的Remington′s PharmaceuticalSciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
此外，本发明还涉及治疗或预防病症或延缓病症进程的方法，所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛，所述方法包括给予需要治疗的温血动物(包括人)有效量的药物组合，该药物组合包含
(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，和
(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐；其中
(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于6mg-约40mg的游离碱，且
(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量为上述定义的高剂量，如相当于20mg-160mg的贝那普利盐酸盐。
也可以使用溶剂化物形式的相应活性组分或其药学上可接受的盐，所述溶剂化物有例如水合物或包含了常规方法结晶时使用的其他溶剂。
待联合的化合物可以为药学上可接受的盐的形式。因为这些化合物具有至少一个碱性中心，所以它们可以形成酸加成盐。
优选的阿洛地平在药学上可接受的盐为阿洛地平苯磺酸盐，该化合物为US专利4,879,303的主题；及阿洛地平马来酸盐，其述于US专利4,572,909中，在此通过引用将该两篇专利文献的全部内容将其并入作为参考。
优选ACEI为贝那普利或其盐，最优选其盐酸盐。
适合的贝那普利和苯那普利拉盐述于US专利4,410,520中，在此通过引用将该专利文献的全部内容将其并入作为参考。在实施本发明时，最有利的是ACEI的盐酸盐，而最优选的具体ACEI化合物为贝那普利盐酸盐。
根据本发明，最优选的活性成分为阿洛地平苯磺酸盐和贝那普利盐酸盐。
在本发明组合中优选的剂量范围包括：6mg-40mg的阿洛地平或其药学上可接受的盐，20mg-160mg的ACEI或其药学上可接受的盐，每种情况下均指相当于游离碱的量。在此类组合中，优选阿洛地平或其药学上可接受的盐的量为6mg-20mg(特别是10mg)，此上每种情况均指相当于游离碱的量。优选贝那普利或苯那普利拉各自或在每种情况下它们的药学上可接受的盐的量为20mg-80mg，优选20mg-40mg(如20、30或40mg，特别是20mg)，或40mg-160mg(特别是40mg-120mg)，最优选40mg-80mg(如40、50、60、70或80mg，特别是40mg)；所有情况下均为相应于贝那普利盐酸盐的量。
优选阿洛地平或其药学上可接受的盐的量为10或20mg，优选贝那普利或其药学上可接受的盐的量为20mg、40mg或80mg。最优选所有所述剂量均为日剂量。在本文中，“日剂量”指在24小时内给予的药物的总量，优选治疗方法为单次给药。
根据本文所述，本发明的药物组合物的活性组分可以同时使用或以任何顺序相继使用、分开使用，或最优选地以固定组合使用。
尽管可以在不同的时刻给予CCB和ACEI，但是最优选在同一时刻给予。最方便的是通过单一固定组合剂型来进行。但是，也可以在不同的时刻给予CCB和ACEI，而仍然能获得本发明的有益效果。当在不同的时刻给予时，应该在约16小时内、优选约12小时内、更优选约8小时内、最优选约4小时内间隔给予CCB和ACEI。当然，如果为使药物延长”释放”的剂型的话，这些时间段可以延长。
如果基本上于同时给予CCB和ACEI，那么可以以单一固定组合剂型或者以不同的剂型给予，只要方便即可。如果以不同的剂型给予，那么各药剂的给药途径是否相同并不重要。任何已知的可以用于单独药物给药的途径均可以用于实施本发明。最优选的是以固定组合给予这些药物，或者至少是基本上同时给予，也就是说，相互间隔约1小时以内。而且，当口服给药途径是临床上适宜的途径时，最适宜的剂型为口服剂型。。
另外，在变通方案中，本发明还涉及“成套药盒(kit-of-parts)”，如，如下意义上的成套药盒：据本发明组合的各成分既可以独立地给药，也可以通过使用含有不同量的成分的不同固定组合来给药，即同时地或在不同的时间点给药。这样，成套药盒的各部分可以例如同时、或在时间顺序上交错地(即，对于成套药盒的各部分而言在不同时间点并以相同或不同的时间间隔)给药。优选地，以一定方式选择时间间隔，以便这些部分的联合使用对所治疗的疾病或病症产生的效果比仅使用任何一种成分得到的效果更有益。
两种药物的剂量包括每种药物单独使用时的所有剂量。本领域技术人员可以容易地确定阿洛地平的其他盐、游离的贝那普利和贝那普利的其他盐以及苯那普利拉和其盐的相应剂量。在此给出的各剂量范围是基于体重约为50-70kg的成年哺乳动物而言可接受的范围。本领域技术人员可以容易地得到适用于其他大小和发育阶段的哺乳动物的不同剂量范围。
通常而言，贝那普利和阿洛地平是物理上不相容的物质。因此，如果将它们配制为单一剂型的话，必须使它们在物理上保持分开。该目的可以通过本发明已知的多种方法达到，如配制为双层片剂、将一种药物的包衣小丸掺入另一种药物的片剂中、使胶囊或片剂中各种药物呈独立包衣的小丸、将一种药物的包衣小丸与另一种药物的粉末一起填充于胶囊中、每种药物分开包微囊然后混和在一起用于制成片剂或胶囊、采用双室或多室透皮递药装置等。由于这两种药物的不相容性，所以实际上不可能将两种药物的组合产物配制为注射溶液。为方便起见，申请人发现，将贝那普利的包衣压制片与阿洛地平粉末一起填充于胶囊中为最合乎人意的口服剂型。
在实施本发明时，优选的哺乳动物为兔、狗、山羊、猪、绵羊、马、牛和灵长类，更优选灵长类，最优选人。
本发明还涉及商业包装产品，该包装产品包括本发明的组合以及用于同时、分开或顺序给药的说明书。
提供下列实施例用于举例说明本发明，但是不用于限制本发明的范围。
实施例1
根据下面的方法，制备1000个用于本发明的胶囊，每个胶囊含有40mg贝那普利盐酸盐和相当于10mg阿洛地平碱的阿洛地平苯磺酸盐：
采用下列物质制备贝那普利盐酸盐片芯：
 1. 贝那普利HCl 40.000g
 2. 乳糖一水合物 32.920g
 3. 预糊化淀粉 5.000g
 4. 胶体SiO2 1.000g
 5. 交联聚维酮 2.000g
 6. 微晶纤维素 10.000g
 7. 氢化蓖麻油 4.000g
 8. 纯化水 需要量
将成分1-3碾磨并混和，加入水，将混合物制粒。对湿粒进行过筛及烤箱干燥。然后将干燥颗粒与成分5-7一起碾磨，对成分4进行过筛，然后与其他成分混和。随后将形成的混合物压制为片芯。
用如下制备的包衣溶液对上述制得的片芯进行包衣：
 9. 羟丙基甲基纤维素2910,3cps  4.881g
 10. 聚山梨醇酯80  0.119g
 11. 纯化水  需要量
 12. 滑石粉  痕量
将成分10溶于水中，向其中加入成分9，然后用该溶液对前述制备的片芯进行包衣，干燥湿的包衣片。然后用成分12对干燥的片进行涂粉。
根据下面的方法将阿洛地平苯磺酸盐掺入制剂中：
 13. 阿洛地平苯磺酸盐 13.888g
 14. 微晶纤维素 124.056g
 15. 磷酸氢钙 63.000g
 16. 羟基乙酸淀粉钠 4.000g
 17. 硬脂酸镁 2.000g
将成分13-16混和，过筛混合物，再次混和。将成分17单独过筛，然后与含有阿洛地平的再次混合的混合物混和。
对每个胶囊，将一个含有贝那普利盐酸盐的包衣片芯和200mg含用阿洛地平苯磺酸盐的粉末包囊于1号硬明胶胶囊中。

Claims (21)

1.药物组合在制备用于治疗或预防病症或延缓病症进程的药物中的用途，所述药物组合包含
(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，和
(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，
所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛；其中
(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg-40mg游离碱，且
(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于20mg-160mg贝那普利盐酸盐。
2.权利要求1的用途，其中所述阿洛地平为阿洛地平苯磺酸盐。
3.权利要求1或2的用途，其中所述贝那普利为贝那普利盐酸盐。
4.权利要求1-3中任何一项的用途，其中所述阿洛地平为阿洛地平苯磺酸盐，所述贝那普利为贝那普利盐酸盐。
5.权利要求1-4中任何一项的用途，其中阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg-20mg的游离碱。
6.权利要求1-5中任何一项的用途，其中贝那普利或其药学上可接受的盐的量相当于20mg-40mg的贝那普利盐酸盐。
7.权利要求1-6中任何一项的用途，其中贝那普利或其药学上可接受的盐的量相当于40mg-80mg的贝那普利盐酸盐。
8.权利要求1-7中任何一项的用途，其中在使阿洛地平和贝那普利物理上相互分开的单一剂型中给予阿洛地平或其药学上可接受的盐和贝那普利或其药学上可接受的盐。
9.治疗或预防病症或延缓病症进程的药物组合物，所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛；所述组合物包含
(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，和
(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，及
(3)药学上可接受的载体；其中
(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg-约40mg的游离碱，且
(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于20mg-160mg的贝那普利盐酸盐。
10.权利要求9的组合物，其中所述阿洛地平为阿洛地平苯磺酸盐。
11.权利要求9或10的组合物，其中所述贝那普利为贝那普利盐酸盐。
12.权利要求9-11中任何一项的组合物，其中所述阿洛地平为阿洛地平苯磺酸盐，所述贝那普利为贝那普利盐酸盐。
13.权利要求9-12中任何一项的组合物，其中阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg-20mg的阿洛地平游离碱；而贝那普利或其药学上可接受的盐的量选自相当于20mg-40mg、40mg-80mg和80mg-120mg的贝那普利盐酸盐的量。
14.权利要求9-13中任何一项的组合物，其用于同时使用或以任何顺序相继使用、分开使用，或者最优选地以固定组合使用。
15.权利要求9-14中任何一项的组合物，其中在使阿洛地平和贝那普利物理上相互分开的单一剂型中给予阿洛地平和贝那普利。
16.权利要求9-15中任何一项的组合物，其中所述单一剂型包括其中含有(a)阿洛地平粉末和(b)贝那普利的包衣压制片的胶囊。
17.权利要求9-16中任何一项的组合物，其中在不含有阿洛地平的第一制剂中给予贝那普利，在不含有贝那普利或其药学上可接受的盐的第二制剂中给予阿洛地平或其药学上可接受的盐。
18.权利要求9-17中任何一项的组合物，其中所述第一制剂和第二制剂彼此间隔约1小时以内给药。
19.权利要求9-18中任何一项的组合物，其中各种情况下的阿洛地平或其药学上可接受的盐和贝那普利或其药学上可接受的盐的量均为日剂量。
20.商业包装产品，该产品包含权利要求9-19中任何一项的组合物和关于同时、分开或相继使用的说明书。
21.药物组合，其包含
(1)选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ACEI，和
(2)阿洛地平或其药学上可接受的盐，其中
(i)阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于6mg-40mg的游离碱，且
(ii)ACE抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于20mg-160mg的贝那普利盐酸盐。
CN00820080A 2000-12-18 2000-12-18 阿洛地平和贝那普利的治疗组合 Pending CN1461218A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN00820080A CN1461218A (zh) 2000-12-18 2000-12-18 阿洛地平和贝那普利的治疗组合

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN00820080A CN1461218A (zh) 2000-12-18 2000-12-18 阿洛地平和贝那普利的治疗组合
PCT/US2000/034246 WO2002049645A1 (en) 2000-12-18 2000-12-18 Therapeutic combination of amlodipine and benazepril

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1461218A true CN1461218A (zh) 2003-12-10

Family

ID=21742073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00820080A Pending CN1461218A (zh) 2000-12-18 2000-12-18 阿洛地平和贝那普利的治疗组合
CNA018208398A Pending CN1481241A (zh) 2000-12-18 2001-12-17 阿洛地平和贝那普利/苯那普利拉的治疗组合

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018208398A Pending CN1481241A (zh) 2000-12-18 2001-12-17 阿洛地平和贝那普利/苯那普利拉的治疗组合

Country Status (27)

Country Link
EP (3) EP1365761A1 (zh)
JP (3) JP2004516266A (zh)
KR (3) KR20040007420A (zh)
CN (2) CN1461218A (zh)
AT (1) ATE338549T1 (zh)
AU (4) AU2001225816B2 (zh)
BR (2) BR0017386A (zh)
CA (2) CA2432638A1 (zh)
CY (1) CY1106275T1 (zh)
CZ (2) CZ20031678A3 (zh)
DE (1) DE60122928T2 (zh)
DK (1) DK1345607T3 (zh)
EC (1) ECSP034658A (zh)
ES (1) ES2272565T3 (zh)
HK (1) HK1059566A1 (zh)
HU (2) HUP0302455A3 (zh)
IL (4) IL156136A0 (zh)
MX (2) MXPA03005462A (zh)
NO (2) NO20032766L (zh)
NZ (1) NZ526467A (zh)
PL (2) PL362252A1 (zh)
PT (1) PT1345607E (zh)
RU (1) RU2292206C2 (zh)
SI (1) SI1345607T1 (zh)
SK (2) SK7652003A3 (zh)
WO (2) WO2002049645A1 (zh)
ZA (1) ZA200304514B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102389431A (zh) * 2011-09-28 2012-03-28 济南龙华医药技术有限公司 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用
CN108778334A (zh) * 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002364381A1 (en) * 2001-11-23 2003-06-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
WO2004096228A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
MXPA06004369A (es) * 2003-10-20 2006-06-14 Novartis Ag Uso de compuestos organicos.
WO2005074927A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Novartis Ag Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/ benazeprilat for the treatment of hypertension
WO2005079772A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and an ace inhibitor, and methods for reducing hypertension
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
WO2006092732A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-08 Aurobindo Pharma Ltd Stable solid dosage form of antihypertensive agent
US10130624B2 (en) 2005-03-15 2018-11-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
JP2009508948A (ja) * 2005-09-28 2009-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩の安定した組合わせ
ES2303198T3 (es) * 2005-09-28 2008-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo.
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
SE534111C2 (sv) * 2009-09-14 2011-05-03 Scania Cv Ab Metod och system för styrning av en koppling
IT1398168B1 (it) * 2010-02-16 2013-02-14 Chiesi Farma Spa Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete.
WO2011161223A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts
EP3034071B1 (en) 2011-12-21 2017-12-06 Elanco Tiergesundheit AG New combination
EP3167876B1 (en) 2012-03-15 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
JP2015529206A (ja) * 2012-08-25 2015-10-05 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ Ｇａｐｄｈカスケードインヒビター化合物ならびに使用の方法および精神病を含むストレス誘導障害の処置
CN113181110A (zh) 2013-07-19 2021-07-30 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
JOP20190108B1 (ar) 2016-11-16 2023-09-17 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية
LT3541807T (lt) 2016-11-16 2021-12-27 H. Lundbeck A/S Magl inhibitoriaus kristalinė forma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
CA2214143A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Marc De Gasparo Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102389431A (zh) * 2011-09-28 2012-03-28 济南龙华医药技术有限公司 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用
CN108778334A (zh) * 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002232620B2 (en) 2005-11-03
KR20090033914A (ko) 2009-04-06
CY1106275T1 (el) 2011-10-12
BR0017386A (pt) 2004-01-13
HUP0302455A3 (en) 2005-05-30
HK1059566A1 (en) 2004-07-09
CZ20031677A3 (cs) 2003-10-15
HUP0302456A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302456A3 (en) 2004-05-28
SI1345607T1 (sl) 2007-02-28
HUP0302455A2 (hu) 2003-11-28
EP1674099A1 (en) 2006-06-28
IL156267A0 (en) 2004-01-04
CN1481241A (zh) 2004-03-10
JP2010043111A (ja) 2010-02-25
DE60122928D1 (de) 2006-10-19
DE60122928T2 (de) 2007-09-06
NO20032766L (no) 2003-08-14
DK1345607T3 (da) 2006-12-27
NZ526467A (en) 2005-04-29
IL190801A0 (en) 2008-11-03
CA2432282A1 (en) 2002-06-27
CZ20031678A3 (cs) 2003-10-15
JP2004516266A (ja) 2004-06-03
AU2581601A (en) 2002-07-01
ATE338549T1 (de) 2006-09-15
NO20032766D0 (no) 2003-06-17
KR20030061840A (ko) 2003-07-22
JP2004519440A (ja) 2004-07-02
ZA200304514B (en) 2004-05-10
KR20040007420A (ko) 2004-01-24
SK7642003A3 (en) 2003-11-04
PT1345607E (pt) 2007-01-31
BR0116228A (pt) 2003-12-30
NO20032765L (no) 2003-08-14
EP1345607B1 (en) 2006-09-06
PL360989A1 (en) 2004-09-20
CZ301424B6 (cs) 2010-02-24
ES2272565T3 (es) 2007-05-01
RU2003121019A (ru) 2005-01-20
WO2002049645A1 (en) 2002-06-27
IL156136A0 (en) 2003-12-23
IL190802A0 (en) 2008-11-03
PL362252A1 (en) 2004-10-18
WO2002049646A1 (en) 2002-06-27
CA2432638A1 (en) 2002-06-27
AU2001225816B2 (en) 2005-10-13
MXPA03005462A (es) 2003-09-25
SK7652003A3 (en) 2003-12-02
AU3262002A (en) 2002-07-01
ECSP034658A (es) 2003-07-25
EP1365761A1 (en) 2003-12-03
RU2292206C2 (ru) 2007-01-27
AU2002232620B9 (en) 2005-11-24
MXPA03005463A (es) 2003-09-25
NO20032765D0 (no) 2003-06-17
EP1345607A1 (en) 2003-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1461218A (zh) 阿洛地平和贝那普利的治疗组合
US6086919A (en) Pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound
US20040023840A1 (en) Combination of organic compounds
US8158146B2 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
KR20080018841A (ko) 방출성이 제어된 디히드로피리딘계 칼슘길항제/스타틴계지질저하제의 복합제제
WO2009127974A2 (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
US20010026808A1 (en) Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
US20080241240A1 (en) Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
KR102369607B1 (ko) 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
AU2005336956A1 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
CZ138198A3 (cs) Spojení fixní dávky inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisty vápníkového kanálu, způsob pro jejich přípravu a použití v léčbě kardiovaskulárních onemocnění
US20040048905A1 (en) Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
EP1797885B1 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
KR102267965B1 (ko) 베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 nsaid를 포함하는 약학적 조성물
ZA200304330B (en) Therapeutic combination of amlodipine and benazepril.
US20080287412A1 (en) Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat
NZ526385A (en) High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril
US20150374713A1 (en) Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication