CZ20031678A3 - Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu - Google Patents
Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031678A3 CZ20031678A3 CZ20031678A CZ20031678A CZ20031678A3 CZ 20031678 A3 CZ20031678 A3 CZ 20031678A3 CZ 20031678 A CZ20031678 A CZ 20031678A CZ 20031678 A CZ20031678 A CZ 20031678A CZ 20031678 A3 CZ20031678 A3 CZ 20031678A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amlodipine
- benazepril
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- amount
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims abstract description 16
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 229940080288 lotrel Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N benzenesulfonic acid;2-[(3s)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 SJSNKICFTZWKLT-KEHAGZLWSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940080268 lotensin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- -1 methyl-4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká kombinace amlodipinu a benazeprilu nebo benazeprilatu.
Dosavadní stav techniky
Blokátory vápníkových kanálků (CCBs, Calcium Chanel Blockers) a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACEIs, Angiotensin Comverting Enzyne Inhibitors) jsou v rozsáhlé míře používány pro léčení hypertenze a přidružených onemocnění a stavů. Zástupcem skupiny blokátorů vápníkových kanálků je amlodipin, zatímco zástupcem akupiny inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin je benazepril nebo benazeprilát.
Amlodipin je 3-ethyl-5-methylester kyseliny 2-[ (2-aminomethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyrídindikarboxylové. Tato látka je komerčně dostupná ve formě jejího besylátu pod ochrannou známkou Norvasc jako antihypertenzní účinná látka. Amlodipin může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Pokud jsou zde uváděny dávky amlodipinu, je třeba uvést, že tyto dávky jsou množství odpovídající ekvivalentům amlodipinu ve formě volné báze a to bez ohledu na použitou aktuální formu soli, pokud není výslovně uvedeno jinak.
b ·· • Φ
Φ ΦΦΦ
Je známo, že dlouhodobá antihypertenzní terapie je často doprovázena vedlejšími účinky, jakými jsou dávku limitující periferní edém, zejména edém kotníku. Předpokládá se například, že amlodipinem indukovaný edém kotníku je způsoben preferenční dilatací prekapilárních arteriol na noze a rezultujícím výronem tekutiny do intersticiálního prostoru. Horní hranice výlučné terapie amlodipinem činí 10 mg na den, přičemž v případě dlouhodobého chronického léčení se upřednostňují nižší dávky. Formulace obsahující vyšší dávky amlodipinu než 10 mg na den nejsou ani schváleny příslušnými orgány, ani dostupné na trhu, poněvadž by výše uvedené vedlejší účinky takových dávek mohly u mnoha citilivějších pacientů limitovat účinnost léčby nebo mohly mít za následek dokonce přerušení léčby. Ve zde použitém smyslu se vysoká dávka nebo vyšší dávka amlodipinu vztahuje k dennímu dávkovému množství většímu než 5 mg amlodipinu, výhodně 6 až 40 mg amlodipinu, výhodněji 7,5 až 20 mg amlodipinu, například 7,7 mg amlodipinu, 10 mg amlodipinu, 15 mg amlodipinu nebo 20 mg amlodipinu, výhodněji alespoň 10 mg amlodipinu, například 10 mg amlodipinu, 12,5 mg amlodipinu, 15 mg amlodipinu nebo 20 mg amlodipinu, nejvýhodněji 10 nebo 20 mg amlodipinu. Pro podání každý další den jsou výhodné dávky 10 až 60 mg amlodipinu, výhodně 20 až 40 mg amlodipinu, například 20 mg amlodipinu, 30 mg amlodipinu nebo 40 mg amlodipinu, zejména 40 mg amlodipinu.
Benazepril je kyselina [ S- (R* ,R* )] -3-[ [ 1- (ethoxykarbonyl) -3-fenylpropyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo~lH-l-benazepin-1-octová. Tato látka je komerčně dostupná ve formě hydrochloridové soli pod ochrannou známkou Lotensin nebo Cibacen jako antihypertenzní léčivo. Benazeprilat je díkyselinová forma benazeprilu vytvořená štěpením esterové skupiny a představuje účinný metabolit benazeprilu. Benazepril a benazeprilat může být podáván ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Všude tam, kde jsou uváděny * 00 0« ·· ·· ···· »0 · 0 0 0 0
0000 0 0000 0 0 0
000 0000 0000 0·0 00 00 00 00 00 dávky benazeprilu, je třeba uvést, že se jedná o množství benazeprilu nebo benazeprilatu odpovídající ekvivalentům benazepril-hydrochloridu a to bez ohledu na použitou aktuaální formu soli, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Léčebné dávky benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo benazeprilátu se pohybují od 10 mg do 80 mg na den. Nicméně inhibitory enzymu konverzujícího angiotensin jsou pouze mírně účinné u nekavkavských populací, zejména u afroamerické populace a u pacientů, u kterých je již potlačen renin-angiotensin-aldosteronový systém (RAAS). Ve zde použitém smyslu se vysoká dávka benazeprilu vztahuje množstvím odpovídajícím více než benazepril-hydrochloridu, benazepril-hydrochloridu, benazepril-hydrochloridu, benazepril-hydrochloridu.
160 dávkovým mg mg mg mg výhodně 21 až výhodně 40 až například 40 mg m
Dávková množství této účinné látky mohou být rovněž podávána každý další den v kombinaci s amlodipinem a to tentýž den nebo střídavě s amlodipinem. V obou případech by bylo množství benazepinu výhodně udržováno konstantní.
Pevně dané kombinace amlodipinu a benazeprilu jsou komečně dostupné pod obchodním označením Lotrel. Odpovídající množství účinných látek jsou 2,5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu, 5 mg amlodipinu a 10 mg benazeprilu a 5 mg amlodipinu a 20 mg benazeprilu, přičemž množství amlodipinu odpovídají volné bázi a množství benazeprilu odpovídají hydrochloridu. Ve zde uvedeném smyslu se výraz kombinace Lotrel vztahuje k těmto dávkovým kombinacím.
Existuje zde jednoznačná potřeba poskytnout kombinaci obsahující vyšší množství CCB nebo/a ACEI, která by nejen « *» ·« · · »· ···· »· · ♦ » · ♦ · · ···· · »··· · « · • · ♦ 9 9 9 9 9 9 · 9
999 »* ·· ·· ·« 99 zajišťovala lepší kontrolu krevního tlaku, nýbrž také vykazovala neočekávané a dokonce příznivější účinky oproti kombinacím obsahujícím nižší dávkové kombinace amlodipínu a benazeprilu. Takové výhody zahrnuji například použití takové kombinace při chronickém léčení, kdy se například zabráni vedlejším účinkům sdruženým s vysokými dávkami amlodipínu, a kdy se dosáhne dalších příznivých účinků.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo zjištěno, vysokodávková kombinace amlodipínu a benazeprilu vykazují dokonce příznivější účinky oproti dosud známým komerčně dostupným nízkodávkových kombinacím amlodipínu a benazeprilu.
Zde uvažovaná kombinace amlodipínu a benazeprilu zahrnuje takové podání těchto sloučenin, že kombinace amlodipínu a benazeprilu může být podávána každý další den. V případě, že je tato kombinace podávána každý další den, potom může být případně samotný benazepril podáván a alternující dny. Vhodně se pacientům poskytuji dávkové formy obsahující i) kombinace amlodipínu s benazeprilem a ii) dávkové formy obsahující benazepril jako účinnou látku nebo placebo, ve kterémžto případě mohou být obě dávkové formy v dále popsané soupravě. Tak například taková balení budou obsahovat denní dávková množství příslušné účinné látky v zásobníku (dispenzoru), v blisterovém balení nebo v jiném vhodném obalu a instrukce zajišťující, že příslušné tablety budou brány v alternující dny a i jinak zajišťující, že dávkové formy budou podávány v souladu s předepsaným dávkovým rozvrhem. V modifikovaném provedení mohou být vysoké dávky amlodipínu střídány s nižšími dávkovými množstvími této účinné látky na denní bázi v kombinaci s denním podáním benazeprilu. Typicky denní dávkové • ·* ·« ·· ·» ···· ··· · · · · · · • » · · · *··« · · · • · · t · * · · · · · ··· ·· 99 99 99 hladiny benazeprilu by zůstaly v rámci tohoto režimu konstantní.
Zde popsaná vysokodávková kombinace amlodipinu a benazeprilu nebo benazeprítátu poskytuje některé překvapivé příznivé účinky při naprosté absenci nežádoucích účinků, přičemž jako tyto příznivé účinky lze neomezujícím způsobem uvést například:
i) lepší kontrolu krevního tlaku (buď systolického nebo diastolického tlaku nebo systolického a diastolického tlaku), zejména u pacientů, kteří nedosahují hladin krevního tkaku, které jsou podle směrnic WHO hypertenzního managementu defivovány jako normální nebo optimální, ii) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení nástupu vedlejších účinků sdružených s amlodipínem, jakými jsou dávku limitující tvorba periferního edému, například edému koníku, iii) omezení zatížení organizmu po podání, iv) ochrana koncových orgánů, zejména v případě léčení angíny, a
v) omezení, prevence, zeslabení nebo oddálení rizika nebo výskytu morbidity a mortality, zejména morbidity a mortality sdružené s atherosklerózou.
Výhodná populace pacientů pro použití kombinace podle vynálezu je zvolena z množiny zahrnující:
i) pacienty, kteří nedosahuji hladin krevního tlaku, které jsou definovány ve směrnicích organizace WHO jako normální nebo optimální (viz J Hypertens 1999, 17:151-183), ii) pacienty trpící angínou, kteří vyžadují lepší kontrolu angíny nebo krevního tlaku nebo angíny a krevního tlaku, iii) pacienty se srdečním selháním, zejména kongestivním srdečním selháním, kteří vyžadují lepší kontrolu krevního tlaku, a
| 4 44 # 4 • **· | »· | ·· * «·« | 4 • | • 4 | 4 4 | • 44 4 4 • | |
| 4 • | • • | ||||||
| • 4 4 | • | • | • 4 | • | 4 | 4 4 | |
| ♦ 4 »4 | r · | • 4 | 44 | • 4 |
iv) pacienty trpícími pulmonárním onemocněním nebo pulmonární hypertenzí.
Tyto překvapující a příznivé účinky byly prokázány provedením příslušných klinických testů nebo experimentů za použití konvenčních zvířecích testovacích modelů.
Tak například při klinických testech, kdy se podává kombinace podle vynálezu, se projeví pozitivní dávková odezva, jsou pozorovány snížené vedlejší účinky a u pacientů s různými kategoriemi hypertenze, kam patří například vážná hypertenze, lze pozorovat výraznější tlak-snižující účinky ve srovnání s kombinací Lotrel (Podle organizace WHO pacienti, kteří mají systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 180 mm Hg nebo diastolícký krevní tlak /DBP) vyšší nebo rovný 110 mm Hg nebo pacienti, kteří mají systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 180 mm Hg a diastolícký krevní tlak vyšší nebo rovný 110 mm Hg, trpí vážnou hypertenzí). Stejně tak pacienti, kteří trpí esenciální hypertenzí (hodnota MSBBP vyšší nebo rovná 95 mm Hg a nižší nebo rovná 115 mm Hg) , kterým byla podána kombinace podle vynálezu, mají vyšší rychlost odezvy než pacienti, kterým byla podána kombinace Lotrel. Zejména příznivé je léčení pacientů se střední až vážnou hypertenzí (mírná hypertenze je podle směrnic WHO charakterizována diastolickým krevním tlakem rovným přibližně 100 mm Hg), přičemž nej výhodnější je léčení pacientů s vážnou hypertenzí (t.zn. střední usazený diastolícký krevní tlak MSDBP vyšší než 105 mm Hg).
Rovněž mohou být provedeny odpovídající klinické testy, například paralelně skupinový test s dvojitým slepým pokusem , s nahodilou volbou subjektů, s kontrolou za použití placeba a nucenou titrací. Tak například po 2-týdenní vymývací periodě a 2-týdenní periodě s jediným slepým pokusem a placebem se
| • 00 | 0· | 0« | ·« | 0 00 0 |
| 0 0 | 0 0 | 0 | « 0 | |
| 0 0 00 | 0 · | 000 | 0 0 | 0 |
| 0 0 0 | 0 * | 0 0 | 0 0 | 0 0 |
| 0· «0 | 00 | 0« | 0« | »0 |
pacientům nahodile podává buď kombinace Lotrel (například 5 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volní bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá hydrochloridu) nebo kombinace podle vynálezu (například 10 mg amlodipinu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi, a 20 mg benazeprilu, přičemž toto množství odpovídá volné bázi) po dobu šesti týdnů; pacienti přijímající placebo zůstávají na placebu po dobu celých 8 týdnů. Stanoví se účinnost, tj . změna krevního tlaku od základní linie ke koncovému bodu a bezpečnost, což je výskyt potenciálních vedlejších účinků.
Kombinace podle vynálezu může být použita pro léčení (akutní nebo chronické léčení) nebo prevenci nebo odklad rozvoje chorobného stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi (ať již je maligní, esenciální, renovaskulární, diabetická, izolovaná systolická nebo jiného sekundárního typu), srdeční selhání, jako je například kongestivní srdeční selhání, angína (ať již je stabilní nebo nestabilní), infarkt myokardu, ateroskleróza, diabetická nefropatie, diabetická srdeční myopatie, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, dysfunkce levé srdeční komory, jako například hypertrofie levé srdeční komory, porucha schopnosti poznání (jako například Alzheimerova choroba, atd.), cerebrovaskulární choroba sdružená s krevním tlakem, mrtvice, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenze a bolesti hlavy. Uvedená kompozice může být rovněž použita pro prevenci, omezení, zeslabení nebo odklad rozvoje vedlejších účinků souvisejících s vysokými dávkami amlodipinu, jakož i pro ochranu koncových orgánů, včetne ledvin a srdce, například ochranu proti hypertrofii levé srdeční komory, ochranu proti hypertrofii pravé srdeční komory, které jsou například sdruženy s pulmonární hypertenzi, a podobně.
Vynález se týká použití kombinace obsahující r ·· ·· · • ··· ···· ·· 99
9 9 9 · · • · 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 99
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a
2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatíi, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, přičemž
i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Vynález se rovněž týká kompozice, jakou je například farmaceutická kompozice, například určená pro pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, obsahující
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a
2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a
3) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž
i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Pevně dané kombinace amlodipinu a benazeprilu podle vynálezu takto zahrnuji kombinace vysoké dávky amlodipinu a vysoké dávky benazeprilu z výše popsaných rozmezí a rovněž kombinace s dávkami amlodipinu, které jsou vyšší než běžně přípustné dávky amlodipinu, poskytnuté kombinacemi Lotrel, například kombinacemi obsahujícími 10 až 60 mg amlodipinu a 20 až 160 mg benazeprilu, například kombinace odpovídající
i) 10 až 40 mg amlodipinu ve formě volné báze, například 10, 15 nebo 20 mg amlodipinu, a ii) 20 až 80 mg benazeprilhydrochloridu, například kombinace odpovídající mg amlodipinu ve benazepril-hydrochloridu, mg amlodipinu ve benazeprin-hydrochloridu, mg amlodipinu ve benazepril-hydrochloridu, a 20 mg amlodipinu ve benazepril-hydrochloridu.
| formě | volné | báze | a 20 | mg |
| formě | volné | báze | a 40 | mg |
| formě | volné | báze | a 40 | mg |
| formě | volné | báze | a 80 | mg |
| ve | formě | amlodipin-besilátu. |
Amlodipin je výhodně Benazepril je výhodně ve formě benazepril-hydrochloridu.
• · · · » · » • 9 ··«·· 9 9 · · ·· ··
Ve zde použitém významu farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje sloučeniny, které jsou velmi dobře známé odborníkovi v daném oboru, a obsahuje pomocné látky a přísady, které usnadňují zapracování účinných sloučenin do přípravků, které mohou být farmaceuticky použity. Další detaily týkající se formulačních technik a způsobů podání lze najít v posledním vydání publikace Remington's Pharmaceutical Scienes (Maack Publíshing Co., Easton, PA).
Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nebo odkladu rozvoje stavu hypertenzi, kongestivní myokardu, aterosklerózu, zvoleného z množiny zahrnující srdeční selhání, angínu, infarkt diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který léčení, prevenci nebo uvedený odklad potřebuje, účinné množství kombinace obsahující
1)
2)
ACE-inhibitor, benazeprilat a a amlodipin nebo zvolený z množiny zahrnující benazepril, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž
i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí je výše definovanou vysokou dávkou, například odpovídající 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Odpovídající účinné složky nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl mohou být rovněž použity ve formě solvátu, jakým je například hydrát nebo formy obsahující jiná rozpouštědla použitá při krystalizaci provedené konvenčními postupy.
Sloučeniny mohou být v kombinaci přítomné jako farmaceuticky přijatelné soli. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny mají alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční solí s kyselinami.
Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu je besylátová sůl, která je předmětem patentu US 4 879 303; takovou solí je i maleátová sůl popsaná v patentu US 4 572 909.
Výhodně je inhibitorem enzymu konvertujíčího angiotensin benazepril nebo jeho sůl, nejvýhodněji jeho hydrochlorid. Vhodné soli benazeprilu a benazeprilátu mohou být nalezeny v patentu US 4 410 520. Pro účely vynálezu je nejvýhodnější hydrochloridová sůl inhibitoru enzymu konvertujíčího angiotensin, přičemž nejvýhodnější ACEI-sloučeninou je benazepril-hydrochlorid.
Nejvýhodnějšími účinnými látkami podle vynálezu jsou amlodipin-besylát a benazepril-hydrochlorid.
Výhodná dávková rozmezí v kombinacích podle vynálezu zahrnují množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 6 mg do 40 mg, a množství ACEI nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli od 20 mg do 160 mg, v každém případě tato množství odpovídají volné bázi. V takových kombinacích činí množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli • ·· tt ·· φφ φφφφ • · · · φ φ · · · ···· · ···· · · · • · ΦΦΦ ·· ΦΦΦ · · • · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φ φ φ φφ výhodně 6 mg až 20 mg, tejména 10 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídají volné bází. Výhodné množství benazeprilu nebo benazeprilatu nebo v obou případech jejich farmaceuticky přijatelné soli se pohybuje od 20 mg do 80 mg, výhodně od 20 mg do 40 mg, například 20, 30 nebo 40 mg, zejména 20 mg, nebo od 40 mg do 160 mg, zejména 40 až 120 mg, nejvýhodněji 40 mg až 80 mg, například 40, 50, 60, 70 nebo 80 mg, zejména 40 mg, přičemž ve všech případech uvedená množství odpovídáj í benazepril-hydrochloridu.
Výhodné množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 10 nebo 20 mg a výhodná množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli činí 20 mg, 40 mg nebo 80 mg. Nejvýhodnějí jsou všechny uvedené dávky denními dávkami. Ve zde použitém smyslu se výraz denní dávka vztahuje k celkovému množství účinné látky podané v průběhu 24 hodinové časové periody, přičemž jediné denní podání představuje výhodnou formu léčení.
Výše popsané účinné látky farmaceutické kompozice mohou být použity pro současnou aplikaci nebo pro sekvenční aplikaci v libovolném pořadí nebo pro separátní aplikaci nebo nejvýhodněji ve formě pevně dané kompozice.
I když CCB a ACEI mohou být podány v různých časech, jsou tyto účinné látky výhodně podávány ve stejnou dobu. Nejvýhodně se takto podají ve formě jediné pevně dané kombinační dávkové formy. Nicméně CCB může být podán v době, která je odlišná od doby podání ACEI a i v tomto případě dojde k realizaci účinku podle vynálezu. V případě, že jsou úvedené účinné látky podány, potom by CCB a ACEI měly být podány v časovém odstupu asi 16 hodin, výhodně v časovém odstupu asi 12 hodin, výhodněji v časovém odstupu asi 8 hodin a nejvýhodněji v časovém odstupu ·· ·· » · · t β · · · ·· · ·· · • · ····· · · · · · · ·* asi 4 hodin. Samozřejmě tyto doby mohou být prodlouženy v případě, že dávkovači formou je forma dodávající účinné látky po prolongovanou časovou periodu.
V případě, že CCB a ACEI jsou podány v podstatě současně, potom mohou být podány jako jediná pevně daná kombinační dávkové forma nebo jako různé dávkové formy. V případě, že uvedené účinné látky jsou podány jako různé dávkové formy, není důležité zda způsob podání je stejný pro obě tyto účinné látky nebo zda je způsob podání jedné účinné látky odlišný od způsobu podání druhé účinné látky. V rámci vynálezu je přijatelný každý způsob podání, který je znám pro podání individuálních účinných látek. Nejvýhodněji jsou účinné látky podány ve formě pevně dané kombinace nebo alespoň v podstatě současně, tj. v časovém odstupu nejvýše asi jedné hodiny. Nejvhodnější dávkovou formou je orální dávková forma vzhledem k tomu, že orální podání představuje klinicky vhodný způsob podání.
Vynález se rovněž týká ”soupravy dílů, například v tom smyslu, že složky kombinace podle vynálezu mohou být dávkovány vzájemně nezávisle nebo za použití různých pevně daných kombinací s odlišnými množstvími uvedených složek, tj. současně nebo v různých časových okamžicích. Jednotlivé díly uvedené soupravy dílů mohou být potom například podávány současně nebo v chronologicky po sobě, tj. v různých časových okamžicích a ve stejných nebo různých časových intervalech pro každý díl uvedené soupravy dílů. Výhodně se časové intervaly zvolí tak, aby účinek na léčenou nemoc nebo léčený stav při kombinovaném použití byl příznivější než účinek, který by byl získán použitím pouze některé ze složek.
Dávky obou účinných látek zahrnují všechny dávky, při kterých se tyto účinné látky používají individuálně.
«» ·« · * ······ ··· ·· ·* ·· ··
Odpovídající dávky ostatních solí amlodipinu, volného benazeprilu a ostatních solí benazeprilu a benazeprilatu a jeho solí budou snadno stanovitelné odborníkem v daném oboru. V případě všech zde uvedených dávek je dané rozmezí přijatelným rozmezím vztahujícím se k dospělému savci s tělesnou hmotností přibližně rovnou 50 až asi 70 kg. Upravená dávková rozmezí platná pro savce, mající jinou velikost a jiný stav vývoje, budou snadno stanovitelná pro odborníka v daném oboru.
Benazepril a amlodipin jsou normálně fyzikálně neslučitelné látky. Tudíž v případě, že mají být zabudovány do jediné dávkové formy, musí být drženy fyzikálně odděleně. To může být dosaženo libovolným z četných známých způsobů, jakými jsou například dvouvrstvé tablety, povlečené pelety jedné účinné látky zabudované do tablety druhé účinné látky, separátně povlečené pelety každé účinné látky v kapsli nebo tabletě, povlečené pelety jedné účinné látky v kapsli společně s práškem druhé účinné látky, každá účinná látka separátně mikrozapouzdřená a jejich následné smíšení za účelem použití v tablezě nebo kapsli, použití transdermálních aplikačních přípravků se dvěma nebo více odděleními, a podobně. Vzhledem k uvedené vzájemné neslučitelnosti není reálně přijatelné kombinované použití obou účinných látek formou injikovatelného roztoku. Jako nejžádoucnější orální forma byla shledána povlečená slisovaná tableta benazeprilu společně s amlodípinovým práškem v kapsli.
V rámci vynálezu jsou výhodnými savci králíci, psi, kozy, prasata, ovce, koně, hovězí dobytek, výhodněji primáti a nejvýhodněji lidé.
• φ
Vynález se kromě toho týká komerčního balení obsahujícího kombinaci podle vynálezu společně s instrukcemi pro současné, oddělené a sekvenční použití.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto
| příklady mají pouze ilustrační | charakter a | nikterak | neomezuj í | |
| rozsah vynálezu, | který je | jednoznačně | vymezen | definicí |
| patentových nároků | a obsahem popisné části. | |||
| Příklady provedení | vynálezu | |||
| Příklad 1 | ||||
| Dále uvedeným | způsobem se | pro použití | v rámci | vynálezu |
| připraví tisíc | kapslí | obsahujících | 40 mg |
benazepril-hydrochloridu a amlodipin-besylát v množství, které je ekvivalentní 10 mg amlodipinové báze.
Benazepril-hydrochloridová jádra se připraví následovně za použití dále uvedených složek:
| 1. | benazepril-hydrochlorid | 40,000 mg | |
| 2. | monohydrát laktózy | 32,920 | mg |
| 3. | předželatinovaný škrob | 5,000 | mg |
| 4. | koloídní SiO2 | 1,000 | mg |
| 5. | krospovidon | 2,000 | mg |
| 6. | mikrokrystalická celulóza | 10,000 | mg |
| 7 . | hydrogenovaný ricinový olej | 4,000 | mg |
| 8 . | purifikovaná voda | podle ; | potřeby. |
·· 99
9
9 9 9 • 9 9 9 9 9
Složky 1 až 3 se rozemelou a vzájemně smísí, načež se k získané směsi přidá voda za účelem granulace této směsi. Mokré granule se prosejí a vysuší v sušárně. Vysušené granule se potom rozemelou společně se složkami 5 až 7. Složka 4 se proseje a potom smísí s ostatními složkami. Rezultující směs se potom lisuje do tvaru jádra.
Takto získaná jádra se potom povlečou povlakovým roztokem připraveným následujícím způsobem za použití dále uvedených složek:
| 9. | hydroxypropylmethylcelulóza 2910, 3cps | 4,881 | mg |
| 10 . | polysorbat 80 | 0,119 | mg |
| 11 . | purifikovaná voda | podle | potřeby |
| 12 . | talek | stopy. |
Složka 10 se rozpustí ve vodě a k získanému roztoku se přidá složka 9. Předběžně připravená jádra se potom povlečou a vlhké povlečené tablety se vysuší. Vysušené tablety se potom popráší složkou 12.
Amlodipin-besylát pro zabudování do formulace se připraví následujícím způsobem za použití dále uvedených složek:
13. amlodipin-besylát 13,888 mg
14. mikrokrystalická celulóza 124,056 mg
15. sekundární fosforečnan vápenatý 63,000 mg
16. natriumglykolát škrobu 4,000 mg
17. stearát hořečnatý 2 000 g.
Složky 13 až 16 se vzájemně smísí a získaná směs se proseje a opětovně promísí. Složka 17 se proseje odděleně a potom smísí s opětovně promíšenou směsí obsahující amlodipin.
♦ ·· *♦ φφ ·Φ ···· •« · φφφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ ·· φφ φφ φ φ φφ
Vždy jedno povlečené jádro obsahující benazepril-hydrochlorid se společně s 200 mg prášku obsahujícího amlodipin-besylát zapouzdří do jedné želatinové kapsle č.1.
00 0· 00 00 0000
000 ·00 00 0
0000 0 0000 0 0 ·
000 0000 0000 0·» 0· 00 00 00 00
Claims (3)
1. Použití kombinace obsahující
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a
2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro výrobu léčiva určeného pro léčení, prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, přičemž
i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí odpovídá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je amlodipinem amlodipin-besylát.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém je benazeprilem benazepril-hydrochlorid.
• · φ φφ φφ φφ φφφφ • φφ φφφ φφ φ φ φφφ φφφφφ φ φ φ φφ φφφ φφ φφφ φ · φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφ
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při kterém je amlodipinem amlodipin-besylát a benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při kterém množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg volné báze.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 mg až 40 mg benazepril-hydrochloridu.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, při kterém množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 40 mg až 80 mg benazepril-hydrochloridu.
8. Použití podle některého z nároků 1 až Ί, při kterém se amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a benazepril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podávají v jediné dávkové formě tak, že amlodipin a benazepril jsou fyzicky odděleny jeden od druhého.
9. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prvenci nebo odklad rozvoje stavu zvoleného z množiny zahrnující hypertenzi, kongestivní srdeční selhání, angínu, infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, periferní vaskulární onemocnění, hypertrofii levé srdeční komory, poruchu poznání, cerebrovaskulární onemocnění související s krevním tlakem, mrtvici, pulmonární onemocnění nebo pulmonární hypertenzi a bolest hlavy, obsahující «· ·· • · » ··· •4 ·«·«
9 9 9
9 9 9 • ·♦ · * · ·· • ·
4 4 • · · »4
9 · ·
99 99
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejích farmaceuticky přijatelné soli, a
2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a
3) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž
i) množství amlodipinu nebo jeho farmaceutícky přijatelné soli odpovídá 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že amlodipinem je amlodipin-besylát.
11. Farmaceutická kompozice podle nároků 9 a 10, vyznačená t i m, že benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.
12. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 9 až 11, vyznačená tím, že amlodipinem je amlodipin-besylát a benazeprilem je benazepril-hydrochlorid.
13. Farmaceutická kompozice podle podle některého z nároků 9 až 12,vyznačená tím, že množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 mg až 20 mg amlodipinové volné báze a množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je zvoleno z množiny zahrnující 20 mg až 40 mg, 40 mg až 80 mg, a 80 mg až 120 mg benazepril-hydrochloridu.
0« 00 00 00 0000
0 0 0 0 0 0 0
000 0 0 000 000 • 00 0000 0000 00· 00 00 00 00 00
14. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 9 až 13, vyznačená tím, že je určena pro simultánní použití nebo sekvenční použití v libovolném pořadí nebo pro separátní použití nebo nej výhodněji pro použití ve formě pevně dané kombinace.
15. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 9 až 14, vyznačená tím, že se amlodipin a benazepril podají v jediné dávkové formy tak, že amlodipin a benazepril jsou fyzicky odděleny jeden od druhého.
16. Farmaceutická kompozice podle podle některého z nároků 9 až 15, vyznačená tím, že jediná dávková forma je tvořena kapslí obsahující a) amlodípinový prášek a b) povlečenou slisovanou tabletu benazeprilu.
17. Farmaceutická kompozice podle některého z nárpoků 9 až 16, vyznačená tím, že amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se podává ve druhé formulaci, která je prosta benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a benazepril se podává v první formulaci, která je prosta amlodipinu.
18. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 9 až 17, vyznačená tím, že uvedená první formulace a uvedená druhá formulace se podají v asi jednohodinovém časovém odstupu.
19. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 9 až 18, vyznačená tím, že množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a množství benazeprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je v každém případě denní dávkou.
• · · · ·· ·« • « · 1 ·· 99
20. Komerční balení, vyznačené kompozicí podle některého z nároků 9 instrukcemi pro simultánní, separátní nebo tím, že obsahuje až 19 společně s sekvenční použití.
21. Kombinace, vyznačená tím, že obsahuje
1) ACE-inhibitor, zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilat a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a
2) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž
i) množství amlodipínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 6 až 40 mg volné báze a ii) množství ACE-inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odpovídá 20 až 160 mg benazepril-hydrochloridu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2000/034246 WO2002049645A1 (en) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031678A3 true CZ20031678A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=21742073
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031678A CZ20031678A3 (cs) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu |
| CZ20031677A CZ301424B6 (cs) | 2000-12-18 | 2001-12-17 | Použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky prijatelné soli |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031677A CZ301424B6 (cs) | 2000-12-18 | 2001-12-17 | Použití kombinace obsahující ACE-inhibitor zvolený z množiny zahrnující benazepril, benazeprilát a jejich farmaceuticky prijatelné soli |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1365761A1 (cs) |
| JP (3) | JP2004516266A (cs) |
| KR (3) | KR20040007420A (cs) |
| CN (2) | CN1461218A (cs) |
| AT (1) | ATE338549T1 (cs) |
| AU (4) | AU2581601A (cs) |
| BR (2) | BR0017386A (cs) |
| CA (2) | CA2432638A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106275T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ20031678A3 (cs) |
| DE (1) | DE60122928T2 (cs) |
| DK (1) | DK1345607T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034658A (cs) |
| ES (1) | ES2272565T3 (cs) |
| HU (2) | HUP0302455A3 (cs) |
| IL (4) | IL156136A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA03005462A (cs) |
| NO (2) | NO20032766L (cs) |
| NZ (1) | NZ526467A (cs) |
| PL (2) | PL362252A1 (cs) |
| PT (1) | PT1345607E (cs) |
| RU (1) | RU2292206C2 (cs) |
| SI (1) | SI1345607T1 (cs) |
| SK (2) | SK7652003A3 (cs) |
| WO (2) | WO2002049645A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304514B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| BRPI0409699A (pt) | 2003-04-25 | 2006-04-18 | Novacardia Inc | métodos de indução do efeito diurético, de indução, manutenção ou restauração do efeito diurético de diurético não modificador de adenosina, de manutenção, restauração ou melhoria da função renal em paciente, de indução de diurese, de prevenção do inìcio de deficiência renal em paciente com sobrecarga de fluidos ou chf, de tratamento de paciente que sofre de chf e de melhoria dos resultados globais da saúde, composição farmacêutica e seus usos |
| CA2542757A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-04-28 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| WO2005074927A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Novartis Ag | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/ benazeprilat for the treatment of hypertension |
| WO2005079772A2 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and an ace inhibitor, and methods for reducing hypertension |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| WO2006085208A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril |
| WO2006092732A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Aurobindo Pharma Ltd | Stable solid dosage form of antihypertensive agent |
| AU2006224161A1 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril |
| ES2303198T3 (es) * | 2005-09-28 | 2008-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo. |
| AU2005336956A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| IT1398168B1 (it) * | 2010-02-16 | 2013-02-14 | Chiesi Farma Spa | Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete. |
| SI2585051T2 (sl) | 2010-06-23 | 2020-07-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske oralne odmerne oblike,ki obsegajo lerkanidipin in enalapril in njune farmacevtsko sprejemljive soli |
| CN102389431A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-03-28 | 济南龙华医药技术有限公司 | 一种含有盐酸贝尼地平和盐酸贝那普利的复方制剂及其应用 |
| HUE035830T2 (en) * | 2011-12-21 | 2018-05-28 | Elanco Tiergesundheit Ag | New combination |
| HUE060093T2 (hu) | 2012-03-15 | 2023-01-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása |
| US20150218103A1 (en) * | 2012-08-25 | 2015-08-06 | The Johns Hopkins University | Gapdh cascade inhibitor compounds and methods of use and treatment of stress induced disorders including mental illness |
| HUE054186T2 (hu) | 2013-07-19 | 2021-08-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény |
| CN110721164B (zh) | 2013-12-04 | 2024-09-17 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 匹莫苯的改善的药物组合物 |
| WO2017164208A1 (ja) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | 第一三共株式会社 | 腎疾患の治療のための医薬 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| MY199448A (en) | 2016-11-16 | 2023-10-29 | H Lundbeck As | Pharmaceutical formulations |
| ES2966939T3 (es) | 2016-11-16 | 2024-04-25 | H Lundbeck As | Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| US6245787B1 (en) * | 1995-03-16 | 2001-06-12 | Pfizer Inc. | Composition containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ACE inhibitor |
| JPH11503139A (ja) * | 1995-04-07 | 1999-03-23 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | ベナゼプリルまたはベナゼプリラートおよびバルサルタンを含有する組み合わせ組成物 |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
-
2000
- 2000-12-18 AU AU2581601A patent/AU2581601A/xx active Pending
- 2000-12-18 CA CA002432638A patent/CA2432638A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-18 IL IL15613600A patent/IL156136A0/xx unknown
- 2000-12-18 BR BR0017386-0A patent/BR0017386A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 CN CN00820080A patent/CN1461218A/zh active Pending
- 2000-12-18 CZ CZ20031678A patent/CZ20031678A3/cs unknown
- 2000-12-18 MX MXPA03005462A patent/MXPA03005462A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 HU HU0302455A patent/HUP0302455A3/hu unknown
- 2000-12-18 SK SK765-2003A patent/SK7652003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 PL PL00362252A patent/PL362252A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 JP JP2002550985A patent/JP2004516266A/ja active Pending
- 2000-12-18 EP EP00989288A patent/EP1365761A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-18 KR KR10-2003-7007578A patent/KR20040007420A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-18 WO PCT/US2000/034246 patent/WO2002049645A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 AU AU2001225816A patent/AU2001225816B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-17 CZ CZ20031677A patent/CZ301424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 DE DE60122928T patent/DE60122928T2/de not_active Revoked
- 2001-12-17 PL PL01360989A patent/PL360989A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 BR BR0116228-4A patent/BR0116228A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 SI SI200130662T patent/SI1345607T1/sl unknown
- 2001-12-17 AU AU2002232620A patent/AU2002232620B9/en not_active Ceased
- 2001-12-17 RU RU2003121019/15A patent/RU2292206C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 NZ NZ526467A patent/NZ526467A/en unknown
- 2001-12-17 AT AT01992150T patent/ATE338549T1/de active
- 2001-12-17 DK DK01992150T patent/DK1345607T3/da active
- 2001-12-17 EP EP06003150A patent/EP1674099A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-17 KR KR10-2003-7007754A patent/KR20030061840A/ko not_active Ceased
- 2001-12-17 WO PCT/US2001/048808 patent/WO2002049646A1/en active Application Filing
- 2001-12-17 PT PT01992150T patent/PT1345607E/pt unknown
- 2001-12-17 KR KR1020097004242A patent/KR20090033914A/ko not_active Ceased
- 2001-12-17 MX MXPA03005463A patent/MXPA03005463A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 IL IL15626701A patent/IL156267A0/xx unknown
- 2001-12-17 CA CA002432282A patent/CA2432282A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 EP EP01992150A patent/EP1345607B1/en not_active Revoked
- 2001-12-17 HU HU0302456A patent/HUP0302456A3/hu unknown
- 2001-12-17 AU AU3262002A patent/AU3262002A/xx active Pending
- 2001-12-17 JP JP2002550986A patent/JP2004519440A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-17 ES ES01992150T patent/ES2272565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 CN CNA018208398A patent/CN1481241A/zh active Pending
- 2001-12-17 SK SK764-2003A patent/SK7642003A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-10 ZA ZA200304514A patent/ZA200304514B/xx unknown
- 2003-06-17 NO NO20032766A patent/NO20032766L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 EC EC2003004658A patent/ECSP034658A/es unknown
- 2003-06-17 NO NO20032765A patent/NO20032765L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101728T patent/CY1106275T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190802A patent/IL190802A0/en unknown
- 2008-04-10 IL IL190801A patent/IL190801A0/en unknown
-
2009
- 2009-10-09 JP JP2009235225A patent/JP2010043111A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031678A3 (cs) | Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu | |
| CZ292224B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití | |
| CZ20023381A3 (cs) | Kombinované farmaceutické prostředky obsahující antagonistu AT1-receptoru nebo/a inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo/a ACE inhibitor | |
| US6162802A (en) | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor | |
| EA015122B1 (ru) | Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения тромбоза | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| US20080287412A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| US20040048905A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| HK1094147A (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| ZA200304330B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril. | |
| CN120571025A (zh) | 一种含有ARNi和钙离子拮抗剂的药物组合物 | |
| KR102066832B1 (ko) | 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 | |
| HK1059566B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| KR20180132911A (ko) | 베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 nsaid를 포함하는 약학적 조성물 |