ES2232873T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden el cs-866 y otros agentes que mejoran la resistencia a la insulina y su uso para el tratamiento de la arterosclerosis y el xantoma. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que comprenden el cs-866 y otros agentes que mejoran la resistencia a la insulina y su uso para el tratamiento de la arterosclerosis y el xantoma.Info
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Abstract
COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE COMO INGREDIENTES ACTIVOS UNO O MAS FARMACOS SELECCIONADOS DEL GRUPO CONSISTENTE EN ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ANGIOTENSINAS II E INHIBIDORES EN ENZIMAS CONVERTIDORES DE ANGIOTENSINAS, Y UNO O MAS AGENTES MEJORADORES DE LA RESISTENCIA A INSULINA QUE PRESENTEN EXCELENTES EFECTOS INHIBIDORES DEL PROGRESO DE LA ARTERIOSCLEROSIS, Y ES UTIL COMO FARMACO, ESPECIALMENTE COMO FARMACO PARA LA EVITACION O TRATAMIENTO DE LA ARTERIOSCLEROSIS.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden el
CS-866 y otros agentes que mejoran la resistencia a
la insulina y su uso para el tratamiento de la arterosclerosis y el
xantoma.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende como sus ingredientes
activos un antagonista del receptor de la angiotensina II, llamado
CS-866, y uno o más agentes que mejoran la
resistencia a la insulina seleccionados entre el grupo que consiste
en troglitazona, pioglitazona y BRL-49653 (de forma
particular una composición farmacéutica para la prevención o
tratamiento de la arteriosclerosis), y al uso de un antagonista del
receptor de la angiotensina II, llamado CS-866, y
uno o más agentes que mejoran la resistencia a la insulina
seleccionados entre el grupo que consiste en troglitazona,
pioglitazona y BRL-49653 para la preparación de una
composición farmacéutica (de forma particular una composición para
la prevención o el tratamiento de la arteriosclerosis).
La frecuencia de aparición de arterosclerosis
está aumentando con la adopción de la dieta de estilo occidental y
con el crecimiento de la población de mayor edad. Esta enfermedad
es la causa principal de trastornos tales como el infarto de
miocardio, el infarto cerebral y la apoplejía cerebral, y hay una
necesidad de su efectiva prevención y tratamiento. Ejemplos de
factores de riesgo que causan arterosclerosis incluyen la
hiperlipemia (de forma particular la hipercolesterolemia), la
hipertensión y los trastornos del metabolismo de la sacarosa
basados en la resistencia a la insulina. Además, hay muchos casos en
los que estos factores de riesgo se producen en la forma de
complicaciones (Síndrome X), y son considerados como que están
interrelacionados de forma mutua [Diabetes, 37,
1595-1607 (1988)].
Se han hecho esfuerzos con el objetivo de
prevenir y tratar la arterosclerosis por eliminación de varios
factores de riesgo tales como la hiperlipemia, la hipertensión y la
resistencia a la insulina. Aunque los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa del tipo pravastatina mejoran la
hiperlipemia, su actividad inhibitoria en la arteroesclerosis en un
caso de administración solos no es suficiente [Biochim. Biophys.
Acta, 960, 294-302 (1988)]. Además, incluso
los agentes que mejoran la resistencia a la insulina del tipo
troglitazona no muestran una suficiente actividad inhibitoria de la
arterosclerosis en un caso de administración solos (Solicitud de la
patente japonesa (Kokai) No. Hei 7-41423).
Por otra parte, entre los fármacos para el
tratamiento de la hipertensión, se ha descrito que las lesiones
arterioscleróticas son eliminadas cuando se administran a animales,
que tienen la presión sanguínea normal y hipercolesterolemia, la
angiotensina que convierte los inhibidores de la enzima (ACE) que
inhibe el sistema renina-angiotensina [Hypertension,
15. 327-331 (1990)] o los antagonistas del
receptor de la angiotensina II [Jpn. Circ. J., 60 (Suppl.
I), 332 (1996)]. La angiotensina II no sólo muestra una actividad
vasoconstrictora, sino también la actividad que estimula la
producción de factores de crecimiento tales como el PDGF
[Hypertension, 13, 706-711 (1989)] y la
actividad que estimula la migración de los neutrófilos y los
macrófagos [Eur. Herat J., 11, 100-107
(1990)]. Aunque no está claro el mecanismo por el que los
inhibidores del sistema renina-angiotensina suprimen
la arterosclerosis en el tiempo presente, hay una posibilidad de
que el mecanismo para la supresión de la arterosclerosis pueda ser
una función en el sitio de la lesión que sea diferente de su acción
de disminuir la presión sanguínea. Sin embargo, debido a que los
inhibidores del sistema renina-angiotensina no son
capaces de disminuir los lípidos en el suero [J. Cardiovasc.
Pharmacol., 15, S65-S72 (1990)], su
administración solo tiene limitaciones en el tratamiento de la
arterosclerosis.
Además, aunque la troglitazona, la glibenclamida
y el captopril son administrados de forma concomitante a paciente
diabéticos, no hay ninguna sugerencia que indique lo que está
relacionado con la prevención y con el tratamiento de la
arterosclerosis [Clin. Pharm., 9 (Supp. 3),
39-60 (1993)].
Como resultado de la realización seria de varias
investigaciones en consideración de la importancia de la prevención
y del tratamiento de la arterosclerosis, los inventores de la
presente invención encontraron un método para solucionar los
problemas anteriormente mencionados implicados en el estado de la
técnica y para obtener un efecto preventivo y/o terapéutico en la
arterosclerosis mediante la utilización de la combinación del
CS-866, y uno o más fármacos seleccionados entre el
grupo que consiste en troglitazona, pioglitazona, y
BR-49653.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1; un kit
(equipo) tal como se ha definido en la Reivindicación 9, y usos tal
como se han definido en la Reivindicación 16 y en la reivindicación
23.
Las realizaciones preferidas de la invención
están definidas en las reivindicaciones dependientes.
Los ingredientes activos de la composición
farmacéutica de la presente invención (de forma particular una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la
arterosclerosis) incluyen el CS-866, y uno o más
fármacos seleccionados entre el grupo que consiste en troglitazona,
pioglitazona y BRL-49653.
El CS-866 tiene la fórmula
estructural mostrada anteriormente, y está descrito en la solicitud
de patente japonesa No. (Kokai) No. Hei 5-78328 y
similares, y su nombre químico es
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil)imidazol-5-carboxilato.
El CS-866 de la presente invención incluye su
derivado ácido carboxílico, ésteres farmacológicamente aceptables
de su derivado ácido carboxílico (tal como el
CS-866) y sus sales farmacológicamente
aceptables.
Además, los hidratos de los compuestos
anteriormente mencionados también están incluidos en la presente
invención.
Los agentes que mejoran la resistencia a la
insulina como otros ingredientes activos de la presente invención
son la troglitazona, pioglitazona, o el BRL-49653,
preferiblemente la troglitazona o la pioglitazona, y más
preferiblemente la troglitazona.
Las estructuras siguientes indican las fórmulas
químicas estructurales planas de los agentes que mejoran la
resistencia a la insulina de acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La troglitazona está descrita en la solicitud de
patente japonesa (Kokai) No. Sho 60-51189, en la
patente US No. 4.572.912 y relacionadas, y su nombre químico es
5-[4-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]-2,4-tiazolidindiona.
La troglitazona de la presente solicitud incluye sus sales
farmacológicamente aceptables.
La pioglitazona está descrita en la solicitud de
patente japonesa (Kokai) No. Sho 55-22636, en la
patente US No. 4.287.200 y similares, y su nombre químico es
5-[4-[2-(5-etil-piridin-2-il)etoxi]fenilmetil]-2,4-tiazolidindiona.
La pioglitazona de la presente solicitud incluye sus sales
farmacológicamente aceptables.
El BRL-49653 está descrito en la
solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei
1-131169, en la patente US No. 5.002.953 y
relacionadas, y su nombre químico es
5-[4-[2-[N-metil-N-(piridin-2-il)amino]etoxi]fenilmetil]-2,4-tiazolidindiona.
El BRL-49653 de la presente invención incluye sus
sales farmacológicamente aceptables.
Cuando los agentes de la presente invención, que
mejoran la resistencia a la insulina, mencionados anteriormente
tengan carbonos asimétricos, dichos agentes de la presente
invención, que mejoran la resistencia, también incluyen sus
isómeros ópticos y mezclas de dichos isómeros. Además, los hidratos
de los compuestos anteriormente mencionados también están incluidos
en la presente invención.
Ejemplos preferidos de la composición
farmacéutica de la presente invención son los siguientes:
(1) una composición farmacéutica en donde como
ingredientes activos, agentes que mejoran la resistencia a la
insulina están seleccionados entre la troglitazona y la
pioglitazona; y,
(2) una composición farmacéutica en donde como
ingrediente activo, el agente que mejora la resistencia a la
insulina es la troglitazona.
Los ingredientes activos de la composición
farmacéutica de la presente invención (de forma particular una
composición para la prevención o tratamiento de la
arterosclerosis), tienen una acción inhibitoria excelente en la
arterosclerosis y una excelente acción inhibitoria frente al
comienzo del xantoma que se produce en articulaciones de miembros,
y baja toxicidad. Consecuentemente, son útiles como fármacos para
la prevención y el tratamiento (particularmente para el
tratamiento) de arterosclerosis o el xantoma.
De acuerdo con la presente invención, las
combinaciones de acuerdo con la invención muestran excelentes
efectos mediante la utilización de dos de estos agentes en
combinación en comparación a cuando se utiliza solo. Además, estos
efectos pueden ser conseguidos sin que se requiera que ambos tipos
de agentes estén presentes en el cuerpo de forma simultánea.
Principalmente, dichos efectos pueden ser
conseguidos si ambos tipos de agentes no tienen ciertas
concentraciones de forma simultánea en la sangre. De acuerdo con
esta hipótesis, si dos tipos de agentes utilizados en la presente
invención son ambos incorporados in vivo y alcanzan los
receptores, tienen el efecto de encender un interruptor in
vivo. De este modo, incluso si parece que dichos efectos no son
demostrados a sus concentraciones en sangre en el curso del tiempo
después de su administración, el interruptor esta actualmente
todavía conectado, con lo que permite la demostración de efectos
preventivos o terapéuticos en la esclerosis arterial poseída por un
tipo de sustancia. Cuando se administra el otro tipo de agente en
este estado, además de los efectos preventivos o terapéuticos en la
esclerosis arterial que tiene dicho agente, se combinan los efectos
del fármaco inicialmente administrado para obtener excelentes
efectos. De forma natural, ya que es clínicamente conveniente el
administrar dos tipos de agentes de forma simultánea, las
combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser
administradas en la forma de una combinación de fármacos. En los
casos en que no es deseable la mezcla física de ambos agentes de
forma simultánea en consideración a la tecnología de la formulación
farmacéutica, cada agente individual puede ser administrado de forma
simultánea. Además, tal como se ha establecido anteriormente, ya
que se han demostrado efectos excelentes incluso si los dos tipos
de agentes no son administrados de forma simultánea, cada agente
individual puede también ser administrado a un intervalo adecuado
de forma sucesiva. El intervalo de administración máximo de los dos
tipos de agentes para demostrar los excelentes efectos logrados por
dichos dos tipos de agentes puede ser determinado por estudios
clínicos o en animales.
La vía de administración de los fármacos
utilizados en la presente invención es de forma típica la vía de
administración oral. De este modo, los dos tipos de agentes pueden
ser preparados tanto en la forma de dos administraciones separadas
como en la forma de una administración única por mezcla física de
los dos tipos de agentes. La forma de administración puede ser, por
ejemplo, en polvo, gránulos, comprimido o cápsula y similares, y
puede ser preparada utilizando las técnicas de formulación
farmacéutica convencionales.
La dosis y la velocidad de administración de los
fármacos utilizados en la presente invención pueden ser variados en
un amplio rango de acuerdo con varias condiciones tales como la
actividad individual de cada agente, los síntomas de los pacientes,
la edad y el peso corporal, y similares. Por ejemplo, en el caso de
los agentes que mejoran la resistencia a la insulina, debido a que
las actividades in vivo de la troglitazona y del
BRL-49653, cuando se utiliza un modelo de animal
diabético, son diferentes, las dosis de estos dos agentes pueden
ser diferentes en un factor de diez o más. Además, tanto para el
CS-866 como para los agentes que mejoran la
resistencia ala insulina, sus dosis en el caso utilizado para la
prevención o el tratamiento de la arterosclerosis en la presente
invención pueden ser menores que las dosis para uso como agentes
hipotensivos y como agentes terapéuticos para la diabetes
respectivamente, que son sus aplicaciones bien conocidas. Además,
sus dosis pueden hacerse incluso menores debido a los excelentes
efectos resultantes del uso combinado de ambos tipos de agentes.
Por ejemplo, en el caso de la utilización del CS-866
y de la troglitazona para el objeto de la presente invención, sus
dosis son menores que las de aproximadamente entre 5 y 100 mg y de
aproximadamente entre 10 y 2000 mg, respectivamente, que son las
dosis para adultos (mg/día) para uso como agente hipotensivo y
agente terapéutico para la diabetes y sus aplicaciones bien
conocidas, siendo posible que sea de aproximadamente entre 1 y 80 mg
y aproximadamente entre 1 y 1000 mg,
respectivamente.
respectivamente.
Tal como se ha descrito anteriormente, las dosis
de los fármacos que consisten en el CS-866 y los
agentes que mejoran la resistencia a la insulina pueden ser
variables dentro de un amplio margen, en general, y sus dosis para
adultos (mg/día) son de aproximadamente entre 0,5 y 100 mg y de
aproximadamente entre 0,05 y 1.500 mg respectivamente.
La relación de dosis de estos dos tipos de
agentes también puede ser variable dentro de un intervalo amplio,
en general, y la relación de dosis del CS-866
respecto a los agentes que mejoran la resistencia a la insulina
puede estar comprendida, en términos de relación de pesos, dentro
del intervalo de 1:200 a 200:1.
En la presente invención, los fármacos que
consisten en el CS-866 y los agentes que mejoran la
resistencia a la insulina son administrados a las dosis respectivas
descritas anteriormente una vez al día o divididas en varias veces
al día, y pueden ser administradas de forma simultánea o
separadamente a diferentes tiempos respectivamente.
La presente invención se describirá de forma más
específica por vía de los Ejemplos y de los ejemplos de
Preparación.
Se administró de forma oral una cierta cantidad
de un agente durante 32 semanas a conejos WHHL de
2-3 meses de edad [conejos genéticamente
hiperlipémicos Watanabe: ver anteriormente (Biochimica et
Biophysica Acta), etc.] en grupos de 4 a 7 animales cada uno. De
forma incidental se restringió el consumo de comida a 120 g/día por
animal. Se recogieron muestras de sangre inmediatamente antes de la
administración del agente y 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 32 semanas
después del comienzo de la administración para medir los niveles de
colesterol totales (mg/dl). No se observaron cambios en ninguno de
los grupos de dosis en comparación con el grupo control al que no
se administraron agentes. Los animales del ensayo fueron sometidos
a autopsia en la 32 semana para investigar el área de la superficie
de las lesiones aórticas (%) y la incidencia de xantoma en las
articulaciones de los dedos (%). Aquellos resultados se muestran en
las Tablas 1 y 2.
Se administró de forma oral una cierta cantidad
de un agente durante 31 semanas a conejos WHHL de
2-3 meses de edad [conejos genéticamente
hiperlipémicos Watanabe: descrito anteriormente (Biochimica et
Biophysica Acta), etc.] en grupos de 5 a 7 animales cada uno. De
forma incidental, se restringió el consumo de alimento a 100 g/día
por animal. Se recogieron muestras de sangre inmediatamente antes
del agente y 8, 16, 24 y 31 semanas después del comienzo de la
administración para medir los niveles de colesterol total (mg/dl).
No se observó ningún cambio en ninguno de los grupos de dosis en
comparación con el grupo control al que no se administró ningún
agente. Además, se realizó la autopsia de los animales del ensayo
en la semana 31 para investigar el área de la superficie de las
lesiones aórticas (5) y la incidencia de xantoma en las
articulaciones de los dedos. Los resultados se muestran en la Tabla
3
Ejemplo de formulación
1
| CS-866 | 4,0 | mg |
| Troglitazona | 100,0 | |
| Lactosa | 244,0 | |
| Almidón de maíz | 50,0 | |
| Estearato de Magnesio | 2,0 | |
| 400,0 | mg |
Las prescripciones mencionadas anteriormente son
mezcladas y formadas en comprimidos con una máquina de hacer
comprimidos para obtener los comprimidos que contienen 400 mg por
comprimido.
Estos comprimidos pueden ser proporcionados con
una cubierta de azúcar en el caso en que sea necesario.
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica que comprende
como sus ingredientes activos el CS-866 y uno o más
fármacos seleccionados entre el grupo que consiste en troglitazona,
pioglitazona y BRL-49653.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende el CS-866 y uno o
más fármacos seleccionados entre el grupo que consiste en
troglitazona y pioglitazona.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, que comprende el CS-866 y la
troglitazona.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento o la
prevención de la arterosclerosis o el xantoma.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento o la
prevención de la arterosclerosis.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de la
arterosclerosis.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento o la
prevención del xantoma.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento del
xantoma.
9. Un kit incluyendo una pluralidad de
recipientes en el que al menos uno de dichos recipientes contiene
el CS-866 y al menos uno de los diferentes
recipientes contiene uno o más fármacos seleccionados entre el grupo
que consiste en troglitazona, pioglitazona y
BRL-49653, para el tratamiento o la prevención de
al arterosclerosis o el xantoma.
10. Un kit de acuerdo con la reivindicación 9, en
donde al menos uno de dichos diferentes recipientes contiene uno o
más fármacos seleccionados entre el grupo que consiste en
troglitazona y pioglitazona.
11. Un kit de acuerdo con la reivindicación 10,
en donde al menos uno de dichos diferentes recipientes contiene
troglitazona.
12. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, para el tratamiento o la prevención de la
arterosclerosis.
13. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, para el tratamiento de la
arterosclerosis.
14. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, para el tratamiento o la prevención del
xantoma.
15. Un kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, para el tratamiento del xantoma.
16. El uso de uno o más fármacos seleccionados
entre troglitazona, pioglitazona y BRL-49653 en la
preparación de un medicamento para uso, en combinación con
CS-866, en el tratamiento o la prevención de la
arterosclerosis o el xantoma.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 de
uno o más fármacos seleccionados entre troglitazona y pioglitazona
en la preparación de un medicamento para uso, en combinación con
CS-866, en el tratamiento o la prevención de la
arterosclerosis o el xantoma.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 de
troglitazona en la preparación de un medicamento para uso, en
combinación con CS-866, en el tratamiento o la
prevención de la arterosclerosis o el xantoma.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el tratamiento o prevención de la
arterosclerosis.
20. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el tratamiento de la
arterosclerosis.
21. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el tratamiento o la prevención del
xantoma.
22. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el tratamiento del xantoma.
23. El uso de una composición tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la
prevención de la arterosclerosis o xantoma.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el tratamiento o la prevención de la arterosclerosis.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el tratamiento de la arterosclerosis.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el tratamiento o la prevención del xantoma.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 23,
en el tratamiento del xantoma.
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