ES2253732T3 - 2'-deoxi-4'-tioribonucleosidos como agentes antivirales y anticancerosos. - Google Patents
2'-deoxi-4'-tioribonucleosidos como agentes antivirales y anticancerosos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN 2''-DEOXI-4''-TIO-RIBONUCLEOSIDOS, INTERMEDIARIOS EN SU PRODUCCION, Y SU USO COMO AGENTES ANTIVIRALES Y ANTICANCERIGENOS.
Description
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
como agentes antivirales y anticancerosos.
Esta invención se refiere a
\beta-2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
y a intermedios útiles en su producción y a la utilización de los
\beta-2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
como agentes antivirales y anticancerosos.
Un nucleósido es una molécula compuesta de un
azúcar pentosa en un anillo furanosa unido a una base nitrogenada
heterocíclica derivada de purina o pirimidina. Un
4'-tionucleósido es un nucleósido en el cual el
oxígeno del anillo furanosa ha sido sustituido por azufre. Un
2'-desoxi-4'-tioribonucleósido
es un 4'-tionucleósido en el cual el azúcar pentosa
es
2'-desoxi-D-ribosa.
Tal como se utilizan aquí, los términos
"nucleósido", "4'-tionucleósido" y
"2'-desoxi-4'-tioribonucleósido"
incluirán también los compuestos en los cuales la base nitrogenada
heterocíclica es una base relacionada con la base pirimidina pero
con una alteración del anillo, tales bases nitrogenadas
heterocíclicas incluyen 5-azapirimidinas,
6-azapirimidinas, y 3-desazapirimidinas e incluirán asimismo los compuestos que tienen grupos protectores acilo en posición 3' o 5' o en ambas de 2'-desoxi-D-ribosa.
6-azapirimidinas, y 3-desazapirimidinas e incluirán asimismo los compuestos que tienen grupos protectores acilo en posición 3' o 5' o en ambas de 2'-desoxi-D-ribosa.
En la literatura se encunetran diversos
4'-tionucleósidos. Reist y col., J. Am. Chem.
Soc., 86, 5658 (1964) revelan las formas L y D de la
4'-tioriboadenosina. Los efectos biológicos de la
4'-tioriboadenosina están descritos en Miura y
col., en Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, V, Part B,
(Plenum Publishing Corp., 1986) p. 667. Richie y col., Can. J.
Chem., 56, 794 (1977) revelan la síntesis de
9-(3-desoxi-4-tio-\beta-D-eritro-pentofuranosil)adenina
(4'-tiocordicepina). Reist y col., J. Org.
Chem., 33, 189 (1968) describen la síntesis de nucleósidos de
adenina de
4-tio-D-xilosa y
4-tio-D-arabinosa.
Ototani y col., J. Med. Chem., 17, 535 (1974) revelan la
preparación y la actividad antitumoral de la
4'-tio-1-\beta-D-arabinofuranosilcitosina
y del clorhidrato de
2,2'-anhidro-4'-tio-1-\beta-D-arabinofuranosilcitosina.
En la literatura al respecyo no se encuentra la
descripción, preparación y utilización de los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos.
Fu y col., J. Org. Chem., 41, 3831 (1976) revelan un método
para preparar
metil-2-desoxi-4-tio-D-eritro-pentofuranósidos
anoméricos y sugieren que los furanósidos podrían utilizarse como
precursores para la síntesis de los
2'-desoxi-4'-tionucleósidos.
La solicitud de patente europea no publicada
previamente EP 0 409 575 describe nucleósidos antivirales de
pirimidina en los cuales la parte de azúcar es una parte
2-desoxi-4-tio-D-ribofuranosa.
Las fórmulas generales reveladas en la EP 0 409 575 comprenden
múltiples compuestos, entre otros un
5-metiluracilo.
Se ha descubierto ahora que ciertos
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
poseen actividad antiviral y anticancerosa. Así, de acuerdo con
esta invención, se proporcionan nuevos
\beta-2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos,
representados por la fórmula
donde
- \simB
- indica que B es beta, siendo B una base nitrogenada heterocíclica seleccionada de entre el grupo formado por las bases pirimidina, 5-azapirimidina, 6-azapirimidina, 3-desazapirimidina. Se entiende por el término "base pirimidina" cualquier derivado de pirimidina que incluya, sin limitarse a, uracilo (2,4-dioxopirimidina), timina (5-metil-2,4-dioxopirimidina), citosina (4-amino-2-oxopirimidina) y 5-metilcitosina (4-amino-5-metil-2-oxopirimidina). Se entiende por el término "base 5-azapirimidina", cualquier derivado de 5-azapirimidina que incluya, sin limitarse a, 5-aza-2,4-dioxopirimidina y 4-amino-5-aza-2-oxopirimidina. Se entiende por el término "base 6-azapirimidina" cualquier derivado de 6-azapirimidina que incluya, sin limitarse a, 6-aza-2,4-dioxopirimidina, 4-amino-6-aza-2-oxopirimidina y los derivados que tienen un grupo metilo unido al carbono heterocíclico C^{5}. Se entiende por el término "base 3-desazapirimidina" cualquier derivado de 3-desazapirimidina que incluya, sin limitarse a, 3-desaza-2,4-dioxopirimidina, 4-amino-3-desaza-2-oxopirimidina y los derivados que tienen un grupo metilo unido al carbono heterocíclico C^{5}.
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, pueden ser hidrógeno o grupos protectores acilo
convencionales
La invención se ilustra mediante en lo que sigue,
donde los compuestos que abarca la invención están representados
por la fórmula
donde
- \simB
- indica que B es beta, siendo B un elemento seleccionado de entre el grupo compuesto por las siguientes bases nitrogenadas heterocíclicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14} = H ó CH_{3}, y R^{1} y R^{2}, iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno o grupos protectores acilo, siempre que no sea uracilo con un grupo metilo unido al carbono heterocíclico C^{5}.
Preferentemente, la base nitrogenada
heterocíclica se selecciona de entre el grupo formado por las
siguientes bases pirimidina:
donde X_{17}, X_{18} = H ó
CH_{3}.
De acuerdo con otro aspecto de esta invención,
una cantidad terapéuticamente efectiva de un
2'-desoxi-4'-tioribonucleósido
tal como se ha definido anteriormente se utiliza para ser
administrada a un animal receptor, incluido un ser humano, aquejado
por una infección vírica, por ejemplo una infección causada por el
virus de herpes simplex de los tipos 1 ó 2.
De acuerdo con otro aspecto de esta invención,
una cantidad terapéuticamente efectiva de un
2'-desoxi-4'-tioribonucleósido
tal como se ha definido anteriormente se utiliza para su
administración a un animal receptor, incluido un ser humano,
aquejado de cáncer. Se entiende por el término "cáncer"
cualquier crecimiento celular nuevo y anormal, concretamente un
nuevo crecimiento de tejido incontrolado y progresivo. Se pueden
utilizar los compuestos de esta invención, por ejemplo, en el
tratamiento de la leucemia, carcinoma epidermoide, linfomas,
coriocarcinoma, tumor de Wilm, neuroblastoma, rabdomiosarcoma,
carcinoma testicular y tumores de mama y pulmón.
De acuerdo con todavía otro aspecto de esta
invención, se proporcionan nuevos intermedios útiles en la
preparación de ciertos
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos.
La síntesis de
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
puede llevarse a cabo a partir de la
1-O-metil-2-desoxi-4-tio-\alpha,\beta-D-ribofuranosa
de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
cuya preparación se describe en Fu
y col., J. Org. Chem., 41, 3831 (1976), cuya descripción se
incorpora aquí como referencia. El compuesto de fórmula 1 se somete
a reacción con cloruro de p-toluoilo para producir
el compuesto de fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo metilo se sustituye entonces por un
grupo acetilo para dar el compuesto de fórmula 3
Los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
se preparan por acoplamiento del compuesto 3 a las bases
nitrogenadas heterocíclicas y eliminación posterior de los grupos
protectores toluoilo. El compuesto 3 se acopla con una pirimidina
utilizando los catalizadores hexametildisilazano,
trimetilclorosilano y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
(véase Vorbruggen y col., Chem. Ber., 114, 1234 (1981). El
compuesto 3 se acopla a una 5-azapirimidina,
6-azapirimidina y 3-desazapirimidina
de manera similar. La reacción de acoplamiento proporciona, en la
mayoría de los casos, ambos nucleósidos \alpha y \beta. Se
pueden separar los anómeros por procedimientos convencionales.
Como ejemplos de preparación de los compuestos
pirimidina de esta invención, el compuesto de fórmula 3 puede
combinarse con uracilo para dar el compuesto de fórmula 15
La eliminación de los grupos protectores toluoilo
produce el compuesto de fórmula 16
El compuesto de fórmula 3 también puede
combinarse con timina para dar el compuesto de fórmula 17
La eliminación de los grupos protectores toluoilo
da el compuesto de fórmula 18
En la síntesis de los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
de esta invención se pueden utilizar otros grupos protectores acilo
además del grupo protector toluoilo. Además, los grupos protectores
convencionales acilo pueden ser sustituidos o añadidos, utilizando
métodos convencionales, en la posición 3' o 5' o en ambas de los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos descritos anteriormente. En estos ejemplos, MeOH
es metil alcohol, EtOH es etil alcohol y
Me_{2}SO-d_{6} es sulfóxido de dimetilo
deuterado (CD_{3})_{2}SO.
A una solución de
1-O-metil-2-desoxi-4-tio-\alpha,5-D-ribofuranosa
(fórmula 1) (10 g, 60,97 mmol) en 250 ml de piridina seca cribada
se añadió cloruro de p-toluoilo (23,57 g, 152,5 mmol), gota a
gota, a 0-5ºC. Se retiró el baño de enfriamiento.
Después de agitar la reacción durante 10 horas, la reacción estaba
esencialmente terminada tal como lo indicaba la TLC
(ciclohexano:acetato de etilo 5:1). Se vertió la mezcla de reacción
en una mezcla de hielo-agua, se agitó durante 1 hora
y luego se diluyó con 500 ml de CHCl_{3} para dar un volumen
total de 1.000 ml. La capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 100
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con ácido
sulfúrico diluido (200 ml), con bicarbonato de sodio saturado acuoso
(2 x 200 ml) y agua hasta neutralidad, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el residuo en CHCl_{3}
(200 ml) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice de 9,0 cm
de diámetro y 4 cm de espesor, se lavó con CHCl_{3} (2 x 100 ml)
y se evaporó el filtrado hasta sequedad para proporcionar
1-O-metil-2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-p-toluoil-\alpha,\beta-D-ribofuranosa
(fórmula 2) cruda como un sólido marrón oscuro (24 g), que se
disolvió en una mezcla de acetolisis que contenía anhídrido acético
(200 ml), ácido acético glacial
(200 ml), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2,4 g) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y se calentó a 40ºC durante 1 hora, luego se descompuso por adición de acetato de sodio anhidro. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad a vacío, a una temperatura inferior a 30ºC. El residuo se dividió entre 500 ml de agua y 300 ml de CHCl_{3}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 100 ml). Las capas de CHCl_{3} combinadas se evaporaron hasta sequedad a vacío, luego se añadieron varias partes de metanol y se eliminaron a vacío las últimas trazas de anhídrido acético. El residuo se purificó en una columna flash que contenía 100 g de gel de sílice y se eluyó a 6:1 con ciclohexano:acetato de tilo y las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para producir un sólido blanco, que fue cristalizado con etanol al 95% para producir 1-O-acetil-2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-p-toluoil-\alpha,\beta-D-ribofuranosa, rendimiento
18,26 g (70% a partir de 1-O-metil-2-desoxi-4-tio-\alpha,\beta-D-ribofuranosa) como mezcla \alpha,\beta.
(200 ml), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2,4 g) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y se calentó a 40ºC durante 1 hora, luego se descompuso por adición de acetato de sodio anhidro. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad a vacío, a una temperatura inferior a 30ºC. El residuo se dividió entre 500 ml de agua y 300 ml de CHCl_{3}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 100 ml). Las capas de CHCl_{3} combinadas se evaporaron hasta sequedad a vacío, luego se añadieron varias partes de metanol y se eliminaron a vacío las últimas trazas de anhídrido acético. El residuo se purificó en una columna flash que contenía 100 g de gel de sílice y se eluyó a 6:1 con ciclohexano:acetato de tilo y las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para producir un sólido blanco, que fue cristalizado con etanol al 95% para producir 1-O-acetil-2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-p-toluoil-\alpha,\beta-D-ribofuranosa, rendimiento
18,26 g (70% a partir de 1-O-metil-2-desoxi-4-tio-\alpha,\beta-D-ribofuranosa) como mezcla \alpha,\beta.
MS z/e: 429 (M + 1)^{+}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 2,02 (s, 3, CH_{3}CO), 2,04 (s, 3, CH_{3}CO),
2,34 (s, 6, CH_{3} de toluoilo), 2,36 (s, 6, CH_{3} de
toluoilo), 2,52-2,74 (m, 4, H-2),
3,92-4,06 (m, 2, H-4),
4,28-4,52 (m, 4, CH_{2}),
5,64-5,74 (m, 2, H-3), 6,12 (dd, 1,
H-1 de \beta, J = 3 y 6 Hz), 6,2 (d, 1,
H-1 de \alpha, J = 5,5 Hz),
7,24-7,36 (m, 4, meta CH's de toluoilo),
7,8-7,92 (m, 4, orto CH's de toluoilo)
Anal. (C_{23}H_{24}O_{6}S), C, H, S
A una suspensión de
1-O-acetil-2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-p-toluoil-\alpha,\beta-D-ribofuranosa
(fórmula 3) (428 g,
1,0 mmol) y uracilo (2,4-dioxopirimidina) (112,1 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml) se añadieron consecutivamente hexametildisilazano (HMDS, 161,5 mg, 1,0 mmol) y trimetilclorosilano (TMSCl, 108,6 mg,
1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 0,5 horas, la solución resultante se enfrió a -78ºC y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (266,7 mg, 1,2 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora más, después de lo cual la reacción estaba esencialmente terminada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró hasta un pequeño volumen (5 ml), se diluyó con cloruro de metileno (aproximadamente 50 ml), luego se lavó con agua (15 ml) seguido de bicarbonato de sodio saturado y finalmente con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante 50 g de gel de sílice con CHCl_{3}:MeOH 98:2 para proporcionar un sólido, que cristalizó a partir de EtOH-dioxano, para producir 1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-D-ribofuranosil)uracilo puro (192 mg, 40%).
1,0 mmol) y uracilo (2,4-dioxopirimidina) (112,1 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml) se añadieron consecutivamente hexametildisilazano (HMDS, 161,5 mg, 1,0 mmol) y trimetilclorosilano (TMSCl, 108,6 mg,
1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A las 0,5 horas, la solución resultante se enfrió a -78ºC y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (266,7 mg, 1,2 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora más, después de lo cual la reacción estaba esencialmente terminada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró hasta un pequeño volumen (5 ml), se diluyó con cloruro de metileno (aproximadamente 50 ml), luego se lavó con agua (15 ml) seguido de bicarbonato de sodio saturado y finalmente con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante 50 g de gel de sílice con CHCl_{3}:MeOH 98:2 para proporcionar un sólido, que cristalizó a partir de EtOH-dioxano, para producir 1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-D-ribofuranosil)uracilo puro (192 mg, 40%).
Punto de fusión: 118-120ºC
TLC 98:2 CHCl_{3}-MeOH; R_{f}
0,35
MS z/e 481 (M + 1)^{+}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 2,40 (s, 6, CH_{3} de toluoilo),
2,54-2,60 (m, 1, H-2'),
2,86-2,96 (m, 1, H-2'),
4,20-4,26 (m, 1, H-4'),
4,36-4,52 (m, 2, H-5'),
5,68-5,72 (m, 2, H-3',
H-5), 6,44 (ancho d, 1, H-6, J = 6
Hz), 7,26 (d, 2, Hs de toluoil, J = 8 Hz), 7,30 (d, 2, Hs de
toluoilo, J = 8 Hz), 7,96 (d, 2, Hs de toluoilo, J = 8 Hz), 8,14
(d, 2, Hs de toluoilo, J = 8 Hz), 9,48 (s, 1,
H-3)
^{13}C-NMR
(Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz): \delta 42,148
(C-2'), 56,46 (C-4'), 63,55
(C-1'), 64,96 (C-5'), 78,21
(C-3'), 101,94 (C-5), 126,03;
126,55; 129,23; 129,27; 129,783; 129,63 (carbono del anillo
toluoilo); 141,74 (C-6), 144,14; 144,73 (carbono
del anillo toluoilo), 150,71 (C-2), 163,05
(C-4), 165,36; 166,07 (carbono carbonilo del
toluoilo).
Una solución de
1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)uracilo
(fórmula 15) (175 mg, 0,36 mmol)
en MeOH anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente con una solución recién preparada de metóxido de sodio
(39 mg, 0,72 mmol) en MeOH (7,5 ml). Una parte alícuota de TLC a las 2,5 horas mostró que la reacción había terminado. La solución se volvió neutra con una resina de intercambio iónico Dowex 50W-X8 (H^{+}), se filtró la suspensión y se lavó la resina con MeOH. Se combinó el filtrado y se evaporó hasta sequedad, se eliminó el p-toluato de metilo a 50ºC/0,01 torr. La cristalización del residuo a partir de EtOH puro produjo 1-(2-desoxi-4-tio-D-ribofuranosil)uracilo puro (75 mg, 85%), punto de fusión 190-192ºC.
en MeOH anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente con una solución recién preparada de metóxido de sodio
(39 mg, 0,72 mmol) en MeOH (7,5 ml). Una parte alícuota de TLC a las 2,5 horas mostró que la reacción había terminado. La solución se volvió neutra con una resina de intercambio iónico Dowex 50W-X8 (H^{+}), se filtró la suspensión y se lavó la resina con MeOH. Se combinó el filtrado y se evaporó hasta sequedad, se eliminó el p-toluato de metilo a 50ºC/0,01 torr. La cristalización del residuo a partir de EtOH puro produjo 1-(2-desoxi-4-tio-D-ribofuranosil)uracilo puro (75 mg, 85%), punto de fusión 190-192ºC.
TLC 9:1 CHCl_{3}-MeOH, R_{f}
0,30
MS z/e 245 (M + 1)^{+}
UV \lambda_{max} pH 1 266 (9,24), pH 7 266
(9,52), pH 13 265 (8,72)
^{1}H-NMR
(Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz): \delta
2,0-2,28 (m, 1, H-2'),
2,44-2,54 (m, 1, H-2'),
3,30-3,38 (m, 1, H-5'),
3,40-3,48 (m, 1, H-5'),
3,50-3,58 (m, 1, H-4'), 4,32 (ancho
dd, 1, H-3', J = 2 y 8 Hz), 5,66 (d, 1,
H-6, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1, H-1', J
= 3 y 7,5 Hz), 8,26 (d, 1, H-5, J = 8 Hz)
^{13}C-NMR
(Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz): \delta 42,16
(C-2), 60,01 (C-4'), 60,95
(C-1'), 63,57 (C-5'), 74,14
(C-3'), 101,16 (C-5, J_{C,H} =
175,24 Hz), 142,92 (C-6, J_{C,H} = 181,88 Hz),
150,69 (C-2), 162,97 (C-4)
Anal. (C_{9}H_{12}N_{4}O_{2}S) C, H, N,
S
A una suspensión de
1-O-acetil-2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-p-toluoil-\alpha,\beta-D-ribofuranosa
(fórmula 3) (428 mg,
1,0 mmol), y timina (5-metil-2,4-dioxopirimidina) (126 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml) se añadieron consecutivamente hexametildisilazano (HMDS, 161,5 mg, 1,0 mmol), y trimetilclorosilano (TMSCl, 108,6 mg,
1,0 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente después de 0,5 horas. La solución resultante se enfrió a -78ºC y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetisililo (266,7 mg, 1,2 mmol), se agitó a la misma temperatura durante otras 1,5 horas, después de lo cual la reacción estaba esencialmente terminada. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró hasta un pequeño volumen (5 ml), se diluyó con cloruro de metileno (aproximadamente 50 ml), luego se lavó con agua (15 ml) seguidamente con bicarbonato de sodio saturado y finalmente con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo con 50 g de gel de sílice con CHCl_{3}-MeOH 99:1 para proporcionar un sólido que cristalizó a partir de EtOH-CHCl_{3} para producir
1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)timina (173 mg, 35%); pto. fus.: 178-182ºC.
1,0 mmol), y timina (5-metil-2,4-dioxopirimidina) (126 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml) se añadieron consecutivamente hexametildisilazano (HMDS, 161,5 mg, 1,0 mmol), y trimetilclorosilano (TMSCl, 108,6 mg,
1,0 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente después de 0,5 horas. La solución resultante se enfrió a -78ºC y se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetisililo (266,7 mg, 1,2 mmol), se agitó a la misma temperatura durante otras 1,5 horas, después de lo cual la reacción estaba esencialmente terminada. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró hasta un pequeño volumen (5 ml), se diluyó con cloruro de metileno (aproximadamente 50 ml), luego se lavó con agua (15 ml) seguidamente con bicarbonato de sodio saturado y finalmente con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo con 50 g de gel de sílice con CHCl_{3}-MeOH 99:1 para proporcionar un sólido que cristalizó a partir de EtOH-CHCl_{3} para producir
1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)timina (173 mg, 35%); pto. fus.: 178-182ºC.
TLC 98:2 CHCl_{3}-MeOH, R_{f}
0,55
MS z/e 495 (M + 1)^{+}
^{1}H-NMR (CDCl, 300 MHz):
\delta 1,78 (s, 3, C-5, CH_{3}), 2,42 (s, 3,
CH_{3} toluoilo), 2,43 (s, 3, CH_{3} toluoilo),
2,36-2,44 (m, 1, H-2'),
3,98-4,04 (m, 1, H-4'), 4,12 (d, 2,
H-5', J = 6 Hz), 5,76 (ancho t, 1,
H-3'), 6,66 (dd, 1, H-1', J = 6 y 9
Hz), 7,26 (d, 4, Hs toluoilo, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1,
H-6), 7,94 (d, 2, Hs de toluoilo, J = 8 Hz), 8,58
(s, 1, H-3)
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 12,41 (C-5, CH_{3}), 21,69; 21,72
(CH_{3}s de toluoilo), 39,98 (C-2'), 53,13
(C-4', J_{C,H} = 148,1 Hz), 61,27
(C-1', J_{C,H} = 163,3 Hz), 65,14
(C-5'), 77,13 (C-3'), 112,28
(C-5), 126,41; 126,58 (carbono del anillo toluoilo),
129,25; 129,35; 129,76; 129,87 (carbono del anillo toluoilo),
135,46 (C-6, J_{C,H} = 176,46 Hz), 144,38; 144,47
(carbono del anillo toluoilo), 150,45 (C-2), 162,90
(C-4), 165,61; 166,17 (carbono carbonilo de
to-
luoilo).
luoilo).
Una solución de
1-(2-desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)timina
(fórmula 17) (150 mg, 0,30 mmol) en MeOH anhidro (30 ml) se agitó a
temperatura ambiente con una solución recién preparada de metóxido
de sodio
(32,5 mg, 0,60 mmol) en MeOH (7,5 ml). Una parte alícuota de TLC mostró a las 3 horas que la reacción había terminado. La solución se volvió neutra con una resina de intercambio iónico Dowex 50W-X8 (H^{+}), se filtró la suspensión, y se lavó la resina con MeOH. El filtrado se combinó y se evaporó hasta sequedad, y se eliminó el p-toluato de metilo a 50ºC/0,01 torr. La cristalización del residuo a partir de EtOH puro produjo 1-(2'-desoxi-4'-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina (61 mg, 78%), punto de fusión 213-215ºC.
(32,5 mg, 0,60 mmol) en MeOH (7,5 ml). Una parte alícuota de TLC mostró a las 3 horas que la reacción había terminado. La solución se volvió neutra con una resina de intercambio iónico Dowex 50W-X8 (H^{+}), se filtró la suspensión, y se lavó la resina con MeOH. El filtrado se combinó y se evaporó hasta sequedad, y se eliminó el p-toluato de metilo a 50ºC/0,01 torr. La cristalización del residuo a partir de EtOH puro produjo 1-(2'-desoxi-4'-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina (61 mg, 78%), punto de fusión 213-215ºC.
TLC 9:1 CHCl_{3}-MeOH, R_{f}
0,40
MS z/e 258 (M + 1)^{+}
UV \lambda_{max} pH 1 272 (10,3), pH 7 272
(10,2), pH 13 271 (10,3)
^{1}H-NMR
(Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz): \delta 1,80
(C-5, CH_{3}), 2,10-2,24 (m, 2,
H-2'), 3,24-3,32 (m, 1,
H-4'), 3,50-3,66 (m, 2 H,
H-5'), 4,38 (ancho s, 1, H-3'), 5,16
(ancho t, 1, 5'-OH), 5,24 (d, 1,
3'-OH, J = 4 Hz), 6,30 (dd, 1,
H-1', J = 6,5 y 8 Hz), 7,32 (s, 1,
H-6), 11,32 (ancho s, 1, H-3)
^{13}C-NMR
(Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz): \delta 12,16
(C-5, CH_{3}), 40,97 (C-2',
J_{C,H} = 132,33 Hz), 59,01 (C-4', J_{C,H}
=143,4 Hz), 59,93 (C-1', J_{C,H} = 167,74), 63,51
(C-5'), 73,40 (C-3'), 109,82
(C-5), 136,70 (C-6, J_{C,H} = 179
Hz), 150,59 (C-4), 163,37 (C-2)
Anal. (C_{10}H_{13}N_{2}O_{6}S), C, H, N,
S
Se sometieron a ensayo los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
en busca de actividad antiviral contra los virus que se replican en
las células de mamíferos que crecen en un cultivo celular. Los
resultados de estos ensayos contra el virus del herpes simplex,
Tipo 1 y Tipo 2, se resumen en la Tabla 1. La Valoración del Virus
(VR) es una medición ponderada estándar de la actividad antiviral
que tiene en cuenta el grado de inhibición de los efectos
citopatogénicos (CPE) inducidos por el virus y el grado de
citotoxicidad producida por el compuesto del ensayo, determinada
por una modificación del método de Ehrlich y col., Ann. N.Y. Acad.
Sci. 130, 5-16 (1965).
Los ensayos de inhibición de CPE fueron
concebidos para someter a prueba siete concentraciones 0,5log_{10}
de cada compuesto, empezando por 320 \mug/ml, contra VHS en
monocapas celulares Vero de 24-horas triplicadas en
placas de cultivo de tejido de 96 pocillos. Se repartieron a cada
uno de los cultivos celulares replicados 0,1 ml de la solución (o
suspensión) del compuesto de prueba y 0,1 ml de la suspensión de VHS
(diluida en un medio para producir 32 unidades CCID_{50} por cada
0,1 ml). Se incluyeron en cada ensayo controles celulares,
controles infectados por virus no tratados y controles de
citotoxicidad del medicamento. Se incubaron las placas a 37ºC en un
medio humidificado que contenía un 2% de CO_{2} hasta que se
observara un 100% de CPE en los cultivos de control de virus
no-tratado. Las monocapas celulares se examinaron al
microscopio para determinar la citotoxicidad del medicamento y de
los CPE que estaban graduados en una escala de 0-4
(0-100% de CPE).
La VR se calculó como el 0,1 de la suma de las
diferencias numéricas entre el grado de CPE registrado de cada
pocillo de prueba y el del control de virus correspondiente en la
placa de cultivo. Se dividieron por dos las diferencias numéricas
entre las puntuaciones de los pozos de prueba que contenían una
concentración de medicamento que es parcialmente citotóxica y sus
controles de virus correspondientes.
En las pruebas llevadas a cabo por este método,
un valor más alto de VR indica una actividad antiviral más alta. Se
considera que un compuesto con una VR de 1,0 o más tiene una
actividad antiviral significativa con un alto grado de
reproducibilidad en las pruebas de confirmación in vitro. Se
considera que un compuesto con una VR de 0,5-0,9
tiene una actividad posible o marginal; se considera que un
compuesto con una VR inferior a 0,5 es inactivo.
La MIC_{50} (concentración inhibidora mínima,
50%) es la concentración de un compuesto de prueba exigida para una
inhibición del 50% del efecto citopatogénico inducido por el virus
calculada mediante un programa de análisis de regresión para el
ajuste de curvas semilogarítmicas. La MTC (concentración tóxica
mínima) es la concentración mínima de medicamento (\mug/ml) que
provoca cualquier citotoxicidad. TI es el índice terapéutico,
calculado dividiendo la concentración mínima de medicamento
citotóxico (MTC) entre la concentración inhibidora mínima, 50%
(MIC_{50}). Los resultados se compararon con dos agentes
antivirales comerciales, aciclovir y
9-\beta-D-arabinofuranosiladenina
(Ara-A). Las pruebas resumidas en la Tabla 1
muestran que dos de los compuestos de la invención,
1-(2-desoxi-4-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina
y
1-(2-desoxi-4-tio-\alpha-D-ribofuranosil)timinal
presentan actividad antiviral específica contra el herpes simplex
de Tipo 1.
| Compuesto | Virus | VR | MIC_{50} | MIC | TI |
| 1-(2-Desoxi-4-tio-\alpha-D-ribofuranosil)timina | VHS-1 | 1,4 | 110,1 | >257,2 | 2,3 |
| VHS-2 | 0,3 | - - - | >257,3 | - - - | |
| 1-(2-Desoxi-4-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina | VHS-1 | 1,3 | 0,8 | 2,6 | 3,2 |
| VHS-2 | 0,1 | - - - | 2,6 | - - - | |
| Controles | |||||
| Aciclovir | VHS-1 | 6,7 | 0,5 | >225,2 | >441 |
| VHS-2 | 4,8 | 3,6 | >225,2 | 63,2 | |
| Ara-A | VHS-1 | 1,8 | 15,2 | 84,8 | 5,5 |
| VHS-1 | 1,1 | 39,3 | 84,8 | 2,2 |
Se sometieron a prueba los
2'-desoxi-4'-tioribonucleósidos
para determinar la actividad antitumoral contra las células de
leucemia L1210 ("L1210") y las células de carcinoma epidermoide
humano No. 2 ("H.Ep.-2").
La Tabla 2 expone los resultados de las pruebas
de citotoxicidad. Para las células de L1210, la IC_{50} es la
concentración exigida para disminuir la proliferación celular en un
50% en comparación con los controles no-tratados.
Las células se cultivaron en cultivos en suspensión y el número de
células presentes se determinó a las 24 y 48 horas. Los valores
mostrados en la Tabla 2 son valores a las 48 horas.
Para las células de H.Ep.-2, la IC_{50} es la
concentración exigida para reducir la formación de colonias en un
50% en comparación con los controles. Se colocaron en botellas de
prescripción cien células en 10 ml de caldo, y a los 10 días de
incubación, se decantó el caldo y se tiñeron y contaron las
colonias.
En las pruebas de citotoxicidad, cuanto más bajo
es el valor de IC_{50}, más alta es la actividad antitumoral. Un
valor de IC_{50} inferior a 40 \mug/ml indica un compuesto de
interés, y un valor de IC_{50} inferior a 1 indica un compuesto
que es extremadamente eficaz. Como se muestra en la Tabla 2 a
continuación, los compuestos sometidos a prueba muestran un valor
de IC_{50} inferior a 40 \mug/ml con respecto a las células
H.Ep.-2 ó L1210, o ambas. Un compuesto,
1-(2-desoxi-4-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina,
muestra un valor IC_{50} muy inferior a 1 \mug/ml.
| IC_{50} (\mug/mL) | ||
| Compuesto | H.Ep.-2 | L1210 |
| 1-(2-desoxi-4-tio-\beta-D-ribofuranosil)timina | 0,075 | 0,025 |
| 1-(2-desoxi-4-tio-\alpha-D-ribofuranosil)timina | 2,7 | 20 |
Aunque la invención haya sido descrita con todo
detalle con relación particular a algunas realizaciones ventajosas
de la misma, se pueden realizar variaciones y modificaciones sin
apartarse del alcance de la invención tal como se define en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1.
\beta-2'-desoxitioribonucleósido
representado por la fórmula:
en la cual B es una base
pirimidina, 5-azapirimidina,
6-azapirimidina o
3-desazapirimidina, y R^{1} y R^{2} pueden ser
iguales o distintos y son hidrógeno o grupos protectores
acilo,
caracterizada porque el sustituyente en el
C-5 de B es hidrógeno o un grupo metilo,
siempre que cuando B sea una base pirimidina, no
sea un uracilo que tenga un grupo metilo unido al carbono
heterocíclico C-5.
2.
\beta-2'-desoxi-tioribonucleósido
representado por la fórmula:
donde B es de las siguientes bases
heterocíclicas
nitrogenadas:
donde X_{9}, X_{10}, X_{11},
X_{12}, X_{13}, X_{14} son hidrógeno o metilo, y R^{1} y
R^{2} pueden ser iguales o distintos y son hidrógeno o grupos
protectores acilo, siempre que no sea uracilo que tenga un grupo
metilo unido al carbono heterocíclico
C-5.
3.
\beta-2'-desoxitioribonucleósido
según la reivindicación 1, caracterizado porque B es una
base pirimidina.
4.
\beta-2'-desoxi-4'-tioribonucleósido
representado por la fórmula:
donde B es una de las siguientes
bases
pirimidina:
en la cual X_{17} y X_{18} son
un hidrocarburo o metilo, y R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
distintos y son hidrógeno o grupos protectores acilo siempre que no
sea uracilo que tenga un metilo unido al carbono heterocíclico
C-5.
5. Ribonucleósido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cada uno
de R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
6.
1-(2-Desoxi-4-tio-\beta-D-ribofuranosil)uracilo.
7.
1-(2-Desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)uracilo.
8.
1-(2-Desoxi-4-tio-3,5-di-O-toluoil-\beta-D-ribofuranosil)timina.
9. Preparación farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un animal huésped que padece una
infección viral.
11. Utilización según la reivindicación 10,
caracterizada porque la infección por virus es una infección
por el virus del herpes simplex.
12. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un animal aquejado de cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US40804089A | 1989-09-15 | 1989-09-15 | |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2013137427A1 (ja) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規ピリミジンヌクレオシド化合物 |
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