JPH07258283A - リボフラノース誘導体およびそれを含む放射線障害防護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 放射線障害防護活性を有する新規なリボフラ
ノース誘導体を提供する。 【構成】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は分岐していてもよい炭素数２〜６の低級
アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ²とＲ³はそれぞれ
独立して水素原子または分岐していてもよい低級アルキ
ル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。）で
表されるリボフラノース誘導体は新規な化合物であり、
式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁴は分岐していてもよい炭素数１〜６の低級
アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ
独立して水素原子または分岐していてもよい低級アルキ
ル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。）で
表されるリボフラノース誘導体は、放射線障害防護剤と
して利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、放射線障害防護作用を
示す新規なリボフラノース誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】日本人の死因の約１／４は癌であり、癌
患者は今後とも増加すると予測されている。癌の治療方
法の主なものは外科手術、放射線療法、化学療法であ
り、現在、これらを組み合わせた治療が行われている。

【０００３】放射線療法は、外科手術と並んで癌治療の
根本的治療法であるが、放射線被曝による患者への様々
な障害の出現が、放射線療法の有用性への評価、期待を
減弱せしめている。放射線照射により惹起される様々な
障害を防護できる予防・治療剤を開発できれは、放射線
療法において患部に照射できる放射線を飛躍的に増量す
ることが可能となり、放射線による癌の治療効果を更に
高めることに寄与することができる。

【０００４】放射線の障害を防護する薬剤として、従
来、含硫アミン化合物等が検討されてきたが臨床に適用
されるまでに到っていない。最近、放射線障害防護剤と
してアミフォスチン（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃ
ｏｌｏｇｙ，８，６５（１９８１））の臨床治験がなさ
れているが、副作用の点で問題が存在する。

【０００５】米国特許公報第４４２０４８９号は５−デ
オキシ−５−チオ−Ｄ−リボース等の環内に硫黄原子を
有する糖化合物の放射線障害防護作用を開示している
が、臨床に供与できるだけの強い効果に到っていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、新たな
放射線障害防護活性を有する化合物を見出すべく鋭意研
究を行った結果、新規なリボフラノース誘導体が優れた
放射線障害防護作用を有することを見出し、本発明を完
成するに到った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かくして本発明によれ
ば、一般式（１）

【化３】 （式中、Ｒ¹は分岐していてもよい炭素数２〜６個の低
級アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ²とＲ³はそれぞ
れ独立して水素原子、または分岐していてもよい低級ア
ルキル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示
す。）で表されるリボフラノース誘導体および一般式
（２）

【化４】 （式中、Ｒ⁴は分岐していてもよい炭素数１〜６個の低
級アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞ
れ独立して水素原子、または分岐していてもよい低級ア
ルキル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示
す。）で表されるリボフラノース誘導体を有効成分とす
る放射線障害防護剤が提供される。

【０００８】上記式（１）において、Ｒ¹は炭素数２〜
６個の分岐していてもよい低級アルキル基であり、具体
的にはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルペン
チル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチル
ペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチル
ブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基などが挙げられ、好適にはエチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基などである。また、アシル基としては、具体的にはア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、
ベンゾイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基、プ
ロピオニル基などである。

【０００９】Ｒ²，Ｒ³はそれぞれ独立して水素原子、ま
たは分岐していてもよい低級アルキル基、或いは一緒に
なってアルキリデン基を示す。分岐していてもよい低級
アルキル基としては、通常炭素数が１〜６個であり、具
体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、
２−メチルペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２
−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，
２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、
１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基などが挙げられ、好適に
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などである。また、ア
ルキリデン基としては一般的には炭素数が１〜８個のア
ルキリデン基であり、具体的にはメチリデン基、エチリ
デン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリ
デン基、イソブチリデン基、ペンチリデン基、イソペン
チリデン基、ヘキシリデン基、シクロヘキシリデン基、
ベンジリデン基などが挙げられ、好適にはイソプロピリ
デン基、ベンジリデン基、シクロヘキシリデン基などで
あり、更に好適にはイソプロピリデン基である。

【００１０】本発明の一般式（１）で表される新規なリ
ボフラノース誘導体の具体例としては、例えばエチル
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プ
ロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、イソプロピル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノシド、ｎ−ブチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−
プロピオニル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース、１−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−チオ
−Ｄ−リボフラノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−
Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、エチル ２−Ｏ−（４−メチルペンチル）−３−
Ｏ−イソブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エ
チル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２，
３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ
−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３
−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−
ヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース、エチル ２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル２，
３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シク
ロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロ
ヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデ
ン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、イ
ソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デ
オキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−ブチ
リル−２，３−Ｏ−メチリデン−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノース、２，３−ジメチルブチル
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、エチル ２，３−Ｏ−メチリ
デン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
エチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−プロピオニル−
２，３−Ｏ−イソペンチリデン−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−バレリル−２，３−
Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノース、１−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−シクロ
ヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノース、エチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−メチル−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、エチル２
−Ｏ−エチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル ２−Ｏ−イソ
プロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシド、ｎ−ブチル ２−Ｏ−エチル−３
−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボフラノシド、イソブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−
ｔ−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、ｎ−ペンチル ２−Ｏ−イソブチル−３−Ｏ−エ
チル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
ネオペンチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−３−Ｏ−メチル−
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３
−ジメチルブチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペン
チル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
イソプロピル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−
Ｏ−イソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノシド、エチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、プロピル ２−Ｏ−エ
チル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
ｎ−ブチル ２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｓ−ブチル ２−Ｏ−ｎ
−ブチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、２−メチルペンチル ２−Ｏ−（１，１−ジメチル
ブチル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、ｎ−ヘキシル ２−Ｏ−（１，３−ジメチルブチ
ル）−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
エチル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド、４−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−
プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、２−メチルペンチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１，１−ジ
メチルブチル３−Ｏ−（２，３−ジメチルブチル）−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、２，３−
ジメチルブチル ３−Ｏ−（４−メチルペンチル）−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどが例示
され、好適には、エチル ５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド、ｎ−プロピル ５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ５−デオキ
シ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１−Ｏ−ア
セチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノー
ス、エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｎ−プロピル
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、イソプロピル ２，３−Ｏ−
イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノシド、ｔ−ブチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、１
−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、１−Ｏ−プ
ロピオニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノース、エチル ２，３
−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボフラノシド、ｎ−プロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシ
ド、イソプロピル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、ｔ−ブチル ２，３−
Ｏ−ベンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノース、１−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
ース、１−Ｏ−プロピオニル−２，３−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノー
スなどであり、１位のα，β立体異性体は、各々単独あ
るいは混合物のいずれであっても本発明に包含される。

【００１１】また、上記式（２）で表されるリボフラノ
ース誘導体は、放射線防護剤として使用されるが、式
（２）中Ｒ⁴はメチル基のほか上述した式（１）のＲ¹と
同様の置換基が例示され、Ｒ⁵およびＲ⁶も上述した式
（１）のＲ²およびＲ³と同様の置換基が例示される。こ
のような化合物の具体例としては、例えばメチル ５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−メチリ
デン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
メチル ２，３−Ｏ−エチリデン−５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−イソ
ペンチリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラ
ノシド、メチル２，３−Ｏ−ベンジリデン−５−デオキ
シ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−
Ｏ−シクロヘキシリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジメチル−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
２，３−Ｏ−ジエチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−イソプロピル−３−
Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、メチル ２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−ｎ−プロピル
−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチ
ル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−ｔ−ブチル−５−デオキ
シ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−
イソブチル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ
−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｓ−ブチル−
３−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフ
ラノシド、メチル ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−イソペン
チル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、
メチル ２−Ｏ−（２−メチルペンチル）−３−Ｏ−イ
ソペンチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、メチル ２−Ｏ−メチル−５−デオキシ−５−チ
オ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチル−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
２−Ｏ−イソプロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−ｎ−ブチル−５−デ
オキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−
Ｏ−（１’，１’−ジメチルブチル）−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−
（１’，３’−ジメチルブチル）−５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−エチル−
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−ヘキシル−５
−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
３−Ｏ−（２’，３’−ジメチルブチル）−５−デオキ
シ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−
（４’−メチルペンチル）−５−デオキシ−５−チオ−
Ｄ−リボフラノシドなどが例示され、好適には、メチル
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチ
ル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５
−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ベ
ンジリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シド、メチル ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル
２，３−Ｏ−ジメチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノシド、メチル ２，３−Ｏ−ジエチル−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２
−Ｏ−イソプロピル−３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−
５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メチル ２−Ｏ−エチ
ル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド、メ
チル ３−Ｏ−エチル−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−
リボフラノシド、メチル ３−Ｏ−ｎ−プロピル−５−
デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドなどであり、
１位のα，β立体異性体は、各々単独あるいは混合物の
いずれであっても本発明に包含される。

【００１２】本発明の化合物は、市場から入手可能なＤ
−リボースや、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウ
リジンなどのリボヌクレオシドから、常法にしたがって
容易に合成できる。たとえば、Ｄ−リボースの１位のヒ
ドロキシル基を酸性レジンなどのような酸性触媒存在下
でアルコールと反応させてアルコキシル基とし、ついで
Ｄ−リボースの２および３位のヒドロキシル基を酸性レ
ジンなどのような酸性触媒存在下でアルデヒドやケトン
と反応させてアセタールとして、Ｄ−リボースの１，
２，３位のヒドロキシル基を保護したのち、Ｄ−リボー
スの５位のヒドロキシル基をトシルクロライドなどで活
性化してチオ酢酸カリウムなどを反応させると本発明の
化合物のうち２および３位がＯ−アルキリデン基である
化合物が得られる。また、２および３位のＯ−アルキリ
デン基を除去した後に、Ｄ−リボースの２，３位をトシ
ルクロライドやナトリウムハイドライドなどで活性化さ
せてアルコールや塩化物等と反応させれば、本発明の化
合物のうち２および３位の酸素原子にそれぞれ分岐して
もよい炭素数１〜６の低級アルキル基が結合した本発明
の化合物が得られる。

【００１３】１位のヒドロキシル基をアルコキシル基に
変換するため用いられるアルコールは、常法にて用いら
れるものであり、具体例としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソブタノ
ール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ネオペン
タノール、ｎ−ヘキサノール、４−メチルペンタノー
ル、３−メチルペンタノール、２−メチルペンタノー
ル、３，３−ジメチルブタノール、２，２−ジメチルブ
タノール、１，１−ジメチルブタノール、１，２−ジメ
チルブタノール、１，３−ジメチルブタノール、２，３
−ジメチルブタノールなどの炭素数１〜６の低級アルコ
ールが挙げられる。 ２，３位のヒドロキシル基をアセ
タールに変換するため用いられるアルデヒドやケトン
は、常法にて用いられるものであり、具体例としては、
ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアル
デヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ペ
ンチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、ヘプチルアル
デヒド、ベンジルアルデヒドなどのアルデヒド類やアセ
トン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピ
ルケトン、エチルプロピルケトン、ジ−ｔ−ブチルケト
ン、シクロペンチルケトン、シクロヘキシルケトンなど
のケトン類が例示される。これらのなかでも反応性の観
点からエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノールなどが好ましい。

【００１４】化合物の合成に際しての反応条件は常法に
従って設定すればよく、特に限定されないが、通常−５
℃〜１５０℃、５分〜２４時間程度の条件下で反応させ
る。また、用いられる溶媒についても常法に従って選択
することができるが、通常、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、無水ピリジン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミドなどの溶媒の中から、反応を阻害せず出発物質が
溶解可能なものを選択し、単独もしくは組み合わせて使
用すればよい。反応終了後、化合物は常法に従って反応
混和物から採取される。例えば、熱時に反応液中の不溶
物を濾別し濾液中に析出した結晶を濾取し再結晶した
り、クロマトグラフイー等によって更に精製することが
できる。

【００１５】これらの化合物を放射線障害防護剤として
用いるに際しては、上記医薬的に許容しうる担体もしく
は希釈剤などを含有した医薬品組成物として使用するこ
とができ、その剤型は適宜選択できる。例えば、液剤、
散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤などの経
口剤や、注射剤、坐剤などの非経口剤が挙げられる。

【００１６】製剤方法は常法に従えばよく、例えば、本
発明の化合物と医薬的に許容し得る担体もしくは希釈
剤、更には、安定剤その他所望の添加剤を配合し、所望
の剤型とすることができる。このような担体もしくは希
釈剤の例としては、例えば、澱粉類、乳糖、ショ糖、ブ
ドウ糖、デキストリン、マンニット、ソルビット、リン
酸カルシウム、硫酸カルシウム、トラガカントゴム、ゼ
ラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、寒天、アルギン酸ナトリ
ウム、カオリンなどの固体希釈剤や、例えば、水、生理
食塩水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコ−ル、グリセリン、ハルトマン液、リンゲル
液などの液体希釈剤をあげることができる。この際、普
通用いられる安定剤等を含有してもよい。

【００１７】本発明の放射線障害防護剤が経口剤として
所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾
患の程度により異なるが、通常成人で、本発明の化合物
を１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用すること
ができる。また、静注、皮下注、筋肉注射など、非経口
剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、
体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の
化合物を１日０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で使用す
ることができる。

【００１８】

【発明の効果】かくして本発明によれば、放射線障害防
護活性を有するリボフラノース誘導体が得られ、試薬、
医薬品およびその中間体として有用である。

【００１９】

【実施例】本発明のリボフラノース誘導体および放射線
障害防護剤について具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限られるものではない。 （合成例１） エチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合
成。 Ｄ−リボース（５０ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）お
よびアセトン（３５０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、アン
バーリスト１５（１０ｇ；米国ローム＆ハース社製）を
加えて８０℃で３時間加熱還流した。反応後、室温まで
冷却して、アンバーリストを濾別し、濾液をクロロホル
ムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
て得られた粗シロップ（６９ｇ）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）に付し中
間体４９ｇを得た。このうち３０ｇに無水ピリジン（６
０ｍｌ）を加え溶解し、室温撹拌下、トシルクロライド
（２７．６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌後、更に７０
℃として５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷
し、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を集めて希硫酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、活性炭（５ｇ）で処理後濃縮し、粗シロップ（６
９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ベンゼン／クロロホルム＝１／１）に付しトシル体
２７ｇを得た。この濃縮物にジメチルホルムアミド（１
５０ｍｌ）を加え溶解し、チオ酢酸カリ（８．４ｇ）を
加えて７０℃で５時間加熱還流した。その後、反応液を
減圧下濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（展開液；クロロホルム）で精製してエチル ２，
３−Ｏ−イソプロピデン−５−デオキシ−５−アセチル
チオ−Ｄ−リボフラノシド（１９ｇ）を得た。次いでこ
の化合物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０．５
Ｎナトリウムメトキシド／メタノール（３ｍｌ）溶液を
加え、室温で一晩静置した。反応液を濃縮して得られた
残査をカラムクロマトグラフイー（展開液；ベンゼン→
クロロホルム）で精製することにより、エチル ２，３
−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ
−リボフラノシド（以下、化合物１とする）を（９．４
ｇ）得た。この化合物は ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同
定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） １．１０〜１．２８（３Ｈ，ｔ）、１．３０（３Ｈ，
ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜３．００（２
Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．００
〜４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５０〜４．７０（２
Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｓ）

【００２０】（合成例２）イソプロピル ２，３−Ｏ−
イソプロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボ
フラノシドの合成 合成例１でＤ−リボースを溶解させる混合溶液のエタノ
ールをイソプロパノールに代えて同様の実験を行い、イ
ソプロピル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオ
キシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物２
という）を得た。この化合物は¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
から同定された。機器データを以下に示す。ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） １．１０〜１．２５（６Ｈ，ｄ）、１．３４（６Ｈ，
ｓ）、２．４０ 〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜
４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．７６（２Ｈ，
ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）

【００２１】（合成例３）エチル ５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成 合成例１で得た化合物１（７．８ｇ）のメタノール（７
８ｍｌ）溶液にアンバーリスト１５（２．４ｇ）を加え
て窒素置換下、３０℃で４時間撹拌した。その後反応液
を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
１００：０→９７：３）で精製することにより、エチル
５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以
下、化合物３という）を（５．１ｇ）得た。この化合物
は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルから同定された。機器デー
タを以下に記す。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） １．０８〜１．３２（３Ｈ，ｔ）、２．６３〜２．９０
（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜４．３８（５Ｈ，ｍ）、４．
８０〜５．００（１Ｈ，ｄ）

【００２２】（合成例４）イソプロピル ５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成 化合物２（１．０ｇ）から合成例３と同様にアンバーリ
スト１５で２，３位を脱保護し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製して、イソプロピル ５−デオキ
シ−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物４と
いう）を（７０ｍｇ）得た。この化合物は、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルから同定された。機器データを以下に記
す。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ値） １．２０〜１．２３（６Ｈ，ｄ）、２．９０〜３．２５
（２Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．３８（４Ｈ，ｍ）、５．
０５（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ_1、2＜１．０Ｈｚ，β−Ｈ−
１）、５．１６（０．５Ｈ、ｄ，Ｊ_1、2＝３．０Ｈｚ，
α−Ｈ−１）

【００２３】（合成例５）メチル ２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボフラノ
シドの合成 Ｄ−リボース９５ｇをメタノールとアセトンの等比混合
溶媒１３３０ｍｌに溶解させ、アンバーリスト１５（４
７．５ｇ）を加えて７０℃で１．５時間加熱還流した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却してアンバーリスト
を濾別し、濾液を溶媒を除去した。得られた残査にクロ
ロホルム４００ｍｌを加えて水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を除去した。次いで無水ピリジン
１２０ｍｌに溶解させ、塩化パラトルエンスルホニル５
９．６ｇを添加後、室温で２時間攪拌し、更に９５℃で
２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加
えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集めて
希硫酸、希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を除去後、約７４ｇの無色粘性の液体を得た。

【００２４】この液体３０ｇをジメチルホルムアミド２
５０ｍｌに溶解させ、チオ酢酸カリ９．８ｇを加えて６
０〜７０℃で５時間攪拌した。その後、反応液を減圧下
濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を除去した。これをメタ
ノール１１０ｍｌに溶解し、０．５Ｎナトリウムメトキ
シド／メタノール３．４ｍｌを加えて室温で一晩放置し
た。その後、反応液を濃縮し、得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ベンゼン→クロロホル
ム）で精製することにより、１位のα、β混合物である
メチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ
−５−チオ−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物５とい
う）１７．１ｇを得た。更に化合物５をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ベンゼン→クロロホルム）で精製し、
１位のα体であるメチル ２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−５−デオキシ−５−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド
（以下、化合物６という）を単離した。

【００２５】（合成例６）メチル ５−デオキシ−５−
チオ−Ｄ−リボフラノシドの合成。 化合物５（２ｇ）をメタノール２０ｍｌに溶解させ、ア
ンバーリスト１５（０．６ｇ）を加えて窒素置換下、３
０℃で４時間攪拌した。アンバーリストを濾別後、濾液
を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製
することにより、メチル ５−デオキシ−５−チオ−β
−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物７という）０．５
ｇを得た。

【００２６】（合成例７）メチル ５−デオキシ−５−
チオ−α−Ｄ−リボフラノシドの合成。 化合物６（２ｇ）を合成例２と同様にしてアンバーリス
ト１５を用いて脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することで、メチル ５−デオキシ−５
−チオ−α−Ｄ−リボフラノシド（以下、化合物８とす
る）を０．６ｇ得た。化合物８は化合物７との１位の立
体異性体である。

【００２７】 （試験例１）ｉｎ ｖｉｖｏ放射線障害防護試験 動物は３ケ月齡のＣ３Ｈ／Ｈｅ雄性マウスを１群１０匹
で使用した。化合物１および５は０．０５％のＴｗｅｅ
ｎ８０に懸濁させ、化合物３、７および８は生理食塩水
に溶解した。比較剤は５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リ
ボース（以下、比較剤１とする）を使用し、生理食塩水
に溶解した。対照群には生理食塩水を投与した。薬剤濃
度はマウス１０ｇ当たり投与液量が０．１ｍｌになるよ
うに調整し、それぞれ５００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与
した。薬剤投与１５分後に東芝製¹³⁷ Ｃｓ−γ線照射装
置を用いて１０Ｇｙをマウスに全身照射し、以後、３０
日間生死を判定した。この結果、化合物１および５は１
５日目まで生存率は６０％以上で生存率が０％となるの
は化合物１が１８日目、化合物５が１７日目であった。
化合物３は３０日目でも生存率６０％以上であり、化合
物７および８は３０日目でも生存率１００％であった。
これに対して比較剤１の生存率は１０日目にすでに５０
％であり、１３日目には生存率は０％となった。また、
対照群では９日目にすでに生存率は５０％となり、１２
日目には０％となった。この結果から、化合物１、３、
５、７および８は強い放射線障害防護作用を有している
ことが判った。また、その効果は１位の立体異性体の差
なく発揮されている事も判った。

【００２８】 （試験例２）ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護試験 ヒト唾液腺腫瘍細胞２．５×１０⁵個を５ｍｌ照射用ボ
トルに播種し、２日間、３７℃下で培養した。化合物
３、７および５−デオキシ−５−チオ−Ｄ−リボース
（以下、比較剤１という）を所定量添加した牛胎児血清
１０％入りＭＥＭ培地５ｍｌと交換後、３７℃で３０分
間培養し、島津製シールド型信愛号２５０Ｘ線装置を用
いて２００ＫＶ×１５Ａで７Ｇｙ照射した。照射後、無
血清ＭＥＭ培地で洗浄し、０．１％トリプシンで細胞を
剥離後、コールカウンターで細胞数を計測し、所定数を
６ｃｍφのデイッシュに播種した。播種細胞数は１０日
間培養後にコロニーが１００個前後できるように調整し
た。コロニーの染色はＳｏｌｕｔｉｏｎＶ（ＭｇＳＯ
₄ ，７Ｈ₂Ｏ）で洗浄後、１０％ホルマリンで１０分以
上固定した。次いで１％メチレンブルーで１分間染色
後、水洗し、１００倍の顕微鏡下でコロニー数を計測し
た。生存率（Ｓ．Ｆ．）を下式から求めた。結果を図１
に示した。 Ｓ．Ｆ．＝（照射コロニー数／播種細胞数）／（無照射
コロニー数／播種細胞数）

【００２９】

【図１】

【００３０】図１より、化合物３および７は比較剤１に
比べて非常に強いｉｎ ｖｉｔｒｏ放射線障害防護効果
を持つ事が判った。

【００３１】（試験例３） 毒性試験 実験動物は３ケ月齢の雄性Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを１群１
０匹で使用した。試験例１と同様に調整した化合物１、
３、５、７および化合物８を腹腔内に１０００ｍｇ／ｋ
ｇ投与して３０日間観察したが、異常な症状は認められ
ず、死亡した個体も認められなかった。このことから、
本発明の化合物１、３、５、７および８は極めて毒性の
低い化合物であることが判った。

【００３２】

【図面の簡単な説明】

【図１】薬剤濃度と生存率の関係を示した図面である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木内 孝司 長野県佐久市跡部437−４ (72)発明者 森重 奈妥 東京都品川区南大井１−６−10 (72)発明者 塩崎 正三 神奈川県横須賀市鴨居３−77−４

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は分岐していてもよい炭素数２〜６の低級
   アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ²とＲ³はそれぞれ
   独立して水素原子または分岐していてもよい低級アルキ
   ル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。）で
   表されるリボフラノース誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁴は分岐していてもよい炭素数１〜６の低級
   アルキル基またはアシル基を示し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ
   独立して水素原子または分岐していてもよい低級アルキ
   ル基、或いは一緒になってアルキリデン基を示す。）で
   表されるリボフラノース誘導体を有効成分とする放射線
   障害防護剤。